פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
PV היא נאופלזמה מיאלו-פרוליפרטיבית המאופיינת על ידי מספר מוגזם של אריתרוציטים וסיכון מוגבר של פקקת, ופוגעת ב-65,000 אמריקנים עם שכיחות שנתית של 0.5 עד 4.0 מקרים לכל 100,000.
אריתרוציטוזיס (המוגלובין מעל 16.5 מיליגרם/דציליטר בגברים, ומעל 16.0 מיליגרם/דציליטר בנשים) הוא קריטריון נדרש ב-PV, זאת למרות שתרומבוציטוזיס של 53% ולויקוציטוזיס של 49% שכיחים בה. הלוקים ב-PV עלולים לחוות גרד (33%), טחול מוגדל (36%), שינויים ברי-חלוף בראייה (14%), אריתרומללגיה (5.3%), ואי-נוחות בטנית.
אריתרומללגיה שהייתה ידועה בעבר כמחלת מיטשל היא הפרעת כאב של כלי דם היקפיים נדירה בה כלי הדם, בדרך כלל בגפיים התחתונות או בידיים, נחסמים ונפתחים באופן תדיר ועקב כך הופכים להיפרמיים ומודלקים. למעלה מ-95% מהמטופלים עם PV הם בעלי וריאנט של הגן JAK2, מה שמסייע להבדיל בינה לבין סיבות שניוניות של אריתרוציטוזיס, כגון עישון טבק, או קוצר נשימה בשינה.
בקרב 7 מדגמים שכללו 1,545 מטופלים, ההישרדות הממוצעת היא של 14.1 עד 27.6 שנים מרגע האבחון. לפני האבחון או בעת האבחון של PV, פקקת עורקית מופיעה ב-16% מבין מטופלים, ו-7% לקו באירועים של פקקת ורידית של הבטן.
PV כרוכה בסיכון של דימום יתר, בעיקר במטופלים עם מחלת von Willebrand, היכולה להתרחש במקרים של תרומבוציטוזיס חריפה עם מספר טסיות העולה על 1,000,000/ממ"ק.
כל המאובחנים עם PV צריכים לעבור ניקוז דם (כאשר מטרת הניקוז להגיע להמטוקריט של פחות מ-45%), וטיפול עם אספירין במינון נמוך אם אין מגבלות של טיפול זה כגון דימומים. מטופלים עם PV עיקשת עשויים ליהנות מתרפיה ציטו-רדוקטיבית כגון hydroxyurea או אינטרפרון כדי להפחית את הסיכון של פקקת. תכשיר נוסף, ruxolitinib, שהוא מעכב של Janus kinase, עשוי להקל על הגרד ולהפחית את גודל הטחול במטופלים שאינם מגיבים או עמידים ל-.hydroxyurea בערך 12.7% מהמטופלים עם PV מפתחים מיאלו-פיברוזיס, ו-6.8% מתוכם מפתחים לויקמיה מיאלואידית חריפה.
הגיל הממוצע בעת אבחון PV הוא 65 שנה עם שיעור מעט גבוה יותר בקרב גברים לעומת נשים (1.3-1.6) (Shallis וחב' ב-Hematology & Oncology Clinics in North America משנת 2021).
גורמי הסיכון של PV כוללים עישון טבק, חשיפה לקרינה מייננת ומספר סיכונים סביבתיים כגון בנזן, זאת למרות שרוב הלוקים ב-PV אינם חשופים לחומרים טוקסיים ידועים (Leal וח' ב-International Journal of Cancer משנת 2014).
למרות שווריאנטים של הגן JAK2 נדרשים, יש גם רקע גנטי התורם להופעת PV, כפי שמוכח בסיכון גדול פי-5 של הופעת התסמין בבני משפחה מדרגה ראשונה (Landgren וחב' ב-Blood משנת 2008).
הסיבוכים העיקריים של PV הם פקקות עורקים וורידים המופיעות ב-16% וב-7% מהמאובחנים עם PV, בהתאמה, לפני או בעת האבחון. לאחר האבחון פקקת עורקית מופיעה ב-12% ופקקת ורידית מופיעה ב-9% נוספים של מטופלים עם PV (Gerds וחב' ב-Blood משנת 2023, ו-Hultcrantz וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2018).
יתרה מזאת, אלה הלוקים ב-PV נמצאים בסיכון מוגבר לדימום,צ בעיקר אלה עם תרומבוציטוזיס חריפה ועם תסמונת נרכשת של von Willebrand בערך 12.7% מאלה עם PV מפתחים מיאלופיברוזיס, ו-6.7% מפתחים לויקמיה מיאלואידית חריפה (Tefferi וחב' ב-Blood משנת 2014).
פתופיזיולוגיה:
PV גורם לאריתרופויאזיס למרות ריכוז נמוך בנסיוב של אריתרופויטין. הווריאנט העיקרי של הגן JAK2, בו מופיע שחלוף של גואנין על ידי טימין, מה שגורם להמרה של valine על ידי phenylalanine בקודון 617 (Levine וחב' ב-Cancer Cell משנת 2005, James וחב' ב-Nature משנת 2005, ו-Baxter וחב' ב-Lancet משנת 2005).
וריאנט זה בגן JAK2 משפעל קסקדות של איתותים כולל JAK-STAT ומגביר את הרגישות של תאים אריתרואידיים קודמנים לאריתרופואטין. וריאנט זה עלול לגרום ללויקוציטוזיס ולתרומבוציטוזיס (Jamieson וחב' ב-Proceedings of the National Academy of Sciences USA משנת 2006). הוריאנט של JAK2 יכול להיראות בשלב מוקדם בחיים, למרות שמחקרים מצביעים על גיל 30 שנה. וריאנט זה התגלה ב-3.1% מהאוכלוסייה הכללית בדנמרק, ללא אנומליות בספירת הדם.
הסיכון המוגבר לפתח אירועים פקקתיים ב-PV הוא רב-גורמי, כולל הגברת צמיגות הדם בגלל המספר המוגזם של אריתרוציטים (Pearson ו-Wetherley-Mein ב-Lancet משנת 1978). דימום מופיע ב-% מהמאובחנים עם PV, ואף עלול להחמיר על ידי נטילת אספירין או נוגדי קרישה (Zwicker וחב' ב-Haematologica משנת 2022).
התבטאות קלינית:
תסמיני PV כוללים גרד חריף בתגובה לשתיית מים שמופיע בערך בשליש מחולי PV בעת אבחונם, מלווה באי-נוחות בטנית (Yang וחב' ב-British Journal of Haematology משנת 2013). פקקת עורקית כוללת תסמונת כלילית חריפה (8.3%), ואירועים צרברו-וסקולריים (7.7%), כאשר פקקת ורידית כוללת DVT (4.2%) ותסחיפים ריאתיים (2.0%) (Cerquozzi וחב' ב-Blood Cancer Journal משנת 2017).
פקקת ורידית באלה עם PV עלולה להופיע באזורים א-טיפיים כגון הקרביים (14.5% של כל מקרי הפקקת), בווריד של הכבד (תסמונת Budd-Chiari), או בווריד השער של הכבד וכן בווריד הסינוס המוחי (2.7%) (Smalberg וחב' ב-Blood משנת 2012, ו-De Stefano וחב' ב-Blood Cancer Journal משנת 2018).
ה-WHO יצר קריטריונים אבחוניים ל-PV שעודכנו בשנת 2022 Arber) וחב' ב-Nature משנת 2022). אריתרוציטוזיס הוא קריטריון חיוני לאבחון, כאשר בקרב 1,545 נבדקים עם PV מאיטליה, אוסטריה וארה"ב, ההמטוקריט החציוני היה 55%, תרומבוציטוזיס עם טסיות מעל 450,000/ממ"ק נמצאו ב-53% מהנבדקים, ולויקוציטוזיס (מעל 105,000/ממ"ק נרשמו ב-49% מהנבדקים. PV צריכה להיבדל מצורות שניוניות של אריתרוציטוזיס, הנגרמות על ידי מצבים הגורמים לרמות מוגברות של אריתרופויאטין כגון מחלת לב ציאנוטית, עישון טבק, הפסקות שינה חסימתיות, מגורים באזורים גבוהים, או הפרשה במצבים שפירים כגון uterine leiomyomata או בסרטנים ממאירים כגון קרצינומה של תאי כלייה או hemangioblastoma.
המצב הקרוי uterine leiomyomata הוא מצב שפיר עם נוזלים המופרשים מהרחם. מצב מְלָאכוּתִי או שניוני של אריתרוציטוזיס אינו כרוך בגרד, בלויקוציטוזיס או בתרומבוציטוזיס.
מטופלים רבים עם אריתרוציטוזיס אינם נכללים בקטגוריה של PV.
במדגם שכלל 147,168 נבדקים באוכלוסייה הכללית בני 18 שנה ומעלה בהולנד, נמצאה אריתרוציטוזיס ב-3.4% מהנבדקים (Wouters וחב' ב-Blood Advances משנת 2020), אך רק מיעוטם הוגדרו כלוקים ב-PV.
מטופלים עם אריתרוציטוזיס ורמת אריתרופויאטין נמוכה, וכן מטופלים עם פקקות כלי הדם הבטניים (Northup וחב' ב-Hepatology משנת 2021), או אלה עם פקקות בסינוס המוחי, צריכים לעבור בדיקה גנטית לאיתור וריאנט של הגן JAK2.
בביופסיה של מח העצם, שהוא קריטריון של ה-WHO למצב של PV, מומלצת אך לא בדיקת חובה במטופלים עם אריתרוציטוזיס למשך 3 חודשים ומעלה, עם המוגלובין מעל 18.5 גרם/דציליטר בגברים או למעלה מ-16.5 גרם/דציליטר בנשים, ווריאנט של JAK2.
PV בסיכון גבוה מוגדר על ידי ה-LeukemiaNet האירופי, במטופלים בני 60 שנה ומעלה, עם פקקת עורקית או ורידית קודמת (Gerds וחב' ב-Leukemia משנת 2018). דרגת התרומבוציטוזיס אינה גורם סיכון לפקקת במטופלים עם PV. יחד עם זאת, מחקר פרוספקטיבי של 2,510 מטופלים עם ,PV מצא שאירועי פקקת היו כרוכים עם ספירת לויקוציטים שמעל 11,000 תאים/ממ"ק, והמטוקריט הגדול מ-45% בתקופה ממוצעת של 44.7 חודשים.
מחקר של 533 מטופלים עם PV, המטופלים עם,hydroxyurea אלה מתוכם שנזקקו למעלה משלושה ניקוזי דם בשנה, היו בעלי שיעור גבוה יותר של פקקות, בהשוואה לאלה שנזקקו ל-0-2 ניקוזי דם בשנה (20.5% לעומת 5.3% בשלוש שנים) (Alvarez-Larrán וחב' ב-Haematologica משנת 2014).
הטיפול ב-PV:
ניקוז דם:
כל אלה עם PV חייבים לעבור ניקוז דם על מנת לשמור על המטוקריט של פחות מ-45%, תוך התבססות על מחקר CYTO-PV (Marchioli וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2013).
במחקר זה 365 מטופלים עם PV ומטרת המטוקריט של פחות מ-45% או עם 45-50%, המושגת על ידי ניקוז-דם בו 68% מהמטופלים התחילו עם 250-500 מ"ל דם מנוקז אחת ליומיים או פעמיים בשבוע עד להשגת רמת ההמטוקריט הרצויה, או על ידי תרפיה ציטו-רדוּקטיבית על ידי hydroxyurea במינון יומי ראשוני של 500-1,000 מיליגרם.
נקודת הקצה הראשונית של מוות מסיבה קרדיו-וסקולרית הייתה 2.7% בהמטוקריט הנמוך מ-45% לעומת 9.8% בקבוצת ההמטוקריט של 45-50%.
נמשיך ונדון ב-polycytemia vera במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
16/02/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
