האבחון והטיפול בדלקת מפרקים שגרונתית – Rheumatoid Arthritis פרק ב`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
הטיפול ב-RA: הרס המפרקים הנגועים ב-RA מתחיל תוך שבועות אחדים מתחילת התסמינים הקליניים, וטיפול מוקדם מעכב את התקדמות המחלה. לכן, חיוני כל כך לאבחן את המחלה ולהתחיל בטיפול מוקדם ככל האפשר.
המכללה האמריקנית לראומטולוגיה (ACR) ממליצה שאלה החשודים למחלה זו יתחילו מייד לאחד אבחונה בטיפול ב-DMARD או Disease modifying antirheumatic drugs כאשר מטרות הטיפול בשימור התפקוד ואיכות החיים, מזעור הכאב והדלקת, הגנה על המפרקים, ובקרה על סיבוכים רב-מערכתיים. להלן תכנית מוצעת של טיפולים ב-RA לאחר אבחון חיובי של המפגע:
1. לקדם אפשרות של טיפול ביולוגי עתידי יש לשלול אפשרות שמדובר בתסמיני שחפת או קנדידה.
2. ביצוע צילום חזה שיגלה סימני שחיקה (erosion) במקרה של RA בינוני או קשה או שלא יגלה אותם במצב של RA מתון. אם אמנם מדובר ב-RA בינוני עד קשה הטיפול יכלול מתן methotrexate במינון של 10 עד 15 מיליגרם אחת לשבוע עם אפשרות לתוספת טיפול במקביל ב-hydroxychloroquine (שם מותג Plaquenil) או אפשרות לתוספת טיפול ב-sulfasalazine (שם מותג (Azulfidine). חשוב לציין שלפני תחילת טיפול במתוטרקסאט יש לבצע את בדיקות המעבדה הבאות מדי שבועיים למשך 6 שבועות, ובמהלך תקין של הטיפול להתמיד בבדיקות מעבדה אלה מדי חודשיים: ספירת דם כללית, ספירת דם דיפרנציאלית של טסיות (platelets), רמת אלבומין, רמת קראטינין (לניטור תפקוד כליות) רמת האנזים AST או GOT (לניטור תפקוד כבד). כן ראוי לציין שעם תחילת טיפול במתוטרקסאט צריך ליטול מדי יום טבלית של 1 מיליגרם חומצה פולית למניעת תופעות לוואי של מתוטרקסאט (הידוע כפוגע בפעילות חומצה פולית), וכן להזהיר את המטופל להימנע משתיית אלכוהול בעת הטיפול.
3. אם הטיפול האמור מביא לתוצאות רצויות מבחינת כאבי המפרקים או נפיחותם, ניתן להמשיך בניטור המחלה אחת לשלושה עד ששה חודשים, ולבצע צילום חזה אחת לשנה. אם לעומת זאת טיפול זה אינו משפר את מצב המפרקים, יש להגדיל את מינון המתוטרקסאט ל-20 מיליגרם במתן פומי אחת לשבוע, או למינון של 25 מיליגרם בהזרקה תת-עורית או תוך שרירית. אם הגברת המינון של מתוטרקסאט מביאה לשיפור מצב המפרקים יש להתמיד במעקב התלת-חודשי או הדו-שנתי ובביצוע צילום חזה אחת לשנה. אם לעומת זאת, טיפול זה עדיין אינו משפר את המצב יש לעבור מטיפול במתוטרקסאט לטיפול ב-DMARDs כגוןleflunomide (שם מותג Arava ) או ב-Azatioprine (שם מותג Imuran) או לעתים להוסיף את שתי התרופות האחרונות בנוסף לטיפול במתוטרקסאט. אפשרות אחרת היא של תוספת סטרואידים כפרדניזון לטפול במתוטרקסאט. כאשר מוסיפים תרופות DMARDs לזה של methotrxate יש להוריד את מינון התרופה האחרונה ל-10 עד 15 מיליגרם אחת לשבוע.
פרמאקו-תרפיה של RA: הטיפול התרופתי ב-RA בדרך כלל כולל תרופה נוגדת-דלקת לא-סטרואידית (NSAID) לשליטה על הכאב, כגון אספירין או איבּוּפּרוֹפָן, בתוספת שימוש סלקטיבי בתרופה גלוקו-קורטיקו-סטרואידית דוגמת פרדניזון בנטילה פומית או בהזרקה למפרק הנגוע, וכן בהתחלת שימוש ב-DMARD. לפני עשרות שנים הטיפול התרופתי של RA התנהל בגישת ה"פירמידה": מייד עם אבחון המחלה ניתן טיפול להקל על התסמינים, ורק עם התקדמות התסמינים הגדילו את מינון התרופות או הוסיפו תרופות חדשות.
בעת החדשה, הגישה הטיפולית היא זו של "פירמידה הפוכה", דהינו הטיפול המהיר מתחיל עם-DMARDs לעכב את התקדמות המחלה מוקדם ככל האפשר. שינוי מגמה טיפולי זה הוא תוצאה של מספר ממצאים מחקריים: 1. הנזק למפרק מתחיל בשלבי המחלה המוקדמים. 2. לתרופותDMARD יש יתרון משמעותי כשמתחילים איתן מוקדם. 3. יתרונות DMARDs מוגברים כאשר משתמשים בכמה מהן במשולב. 4. מספר תרופות DMARD חדשות זמינות כיום בשוק, עם יתרונות מובהקים. מאובחנים עם מחלה מתונה וממצאי הדמיה תקינים יכולים להתחיל הטיפול עם hydroxychloroquine, או עם sulfasalazine או עם minocycline (שם מותגMinocin ) למרות שקיימת גם אופציה לטיפול ב-methotrexate. מאובחנים עם RA שתסמיניהם חמורים יותר כולל שינויים שניתן לגלות בצילומי הדמיה, אמורים להתחיל טיפול ב-methtrexate, ואם התסמינים אינם נשלטים, יש לשקול טיפול ב-leflunomide או ב-azatioprine , או בטיפול משולב של מתוטרקסאט עם אחת משתי התרופות האחרונות.
תרופות NSAID: תרופות נוגדות-דלקת לא-סטרואידיות וכן סליצילטים או תרופות מעכבות COX-2, נמצאות בשימוש בשלב הראשוני של RA בעיקר להפחית כאבים ונפיחות במפרקים. אך כיון שתרופות אלה אינן משנות או מעכבות את מהלך המחלה, אין להשתמש בהן כטיפול יחיד. מאובחנים עם RA הם בעלי סיכון כפול לסבול מסיבוכים כתוצאה מטיפול ב-NSAID בהשוואה למאובחנים עם אוסטאו-ארטריטיס, והם חייבים להיות מנוטרים בהקפדה לתופעות לוואי במערכת העיכול.
גלוקו-קורטיקו-סטרואידים: סטרואיד כפרדניזון במינון נמוך יחסית של 10 מיליגרם ליום יעיל מאוד בהקלת תסמינים של RA, ואף יכול להאט את הנזק למפרק. חשוב לשמור על מינון סטרואידים נמוך להימנע מתופעות לוואי כאוסטאופורוזיס, הופעת יְרוֹד (קטרקט), תופעות דמויות מחלתCushing וכן אי-סדירוּת ברמת הסוכר בדם. המכללה האמריקנית לראומטולוגיה (ACR) ממליצה שאלה עם RA המטופלים בפרדניזון יטופלו במקביל ב-
DMARDs: תרופות אנטי-ראומטיות צריכות להישקל כטיפול בכל המאובחנים עם RA. התרופות הנפוצות ביותר ממשפחת תרופות זו הן methotrexate,hydroxychloroquine , sulfasalazine, leflunomide, וכן infliximab (שם מותג Remicade) ו-etnaercept (שם מותג Enbrel).בדרך כלל מתחילים בטיפול עם sulfasalazine או ב-hydroxychloroquine, אך במקרים קשים יותר מתחילים עם מתוטרקסאט לבד או במשולב עם תרופות DMARD אחרות. מתרבות הראיות לכך שטיפול תרופתי משולב יעיל יותר מטיפול בתרופה יחידה.
נשים בגיל הפוריות אמורות לנהוג זהירות בנטילת אמצעי מניעה במקביל לנטילת DMARDs . בשנים האחרונות החלו משווקים תרופות DMARD מהדור החדש, כמו leflunomide, תרופות נוגדות TNF, וכן anakinra (שם מותג Kineret). התרופה leflunomide היא למעשה מעכב תחרותי של אנזים תוך-תאי הנחוץ לסינטזה של פּירימידין שהוא אחד מאבני הבניין של חומצות הגרעין, והמטרה בעיכובו למנוע בלימפוציטים העוברים גירוי בנוזל המפרקי ליצור את תוצרי הדלקת (הציטוקינים) המופרשים בדלקת מפרקים.
ניסויים רבים הוכיחו ש-leflunomide מעכב את התקדמות הנזק במפרק, וב-80% מהמטופלים מנעה תרופה זו במעקב של שנתיים שחיקה (erosion) מחודשת של המפרק. תרופות נוגדות TNF , מפחיתות את רמת הגורם TNF-α, המופיע ברמות גבוהות בנוזל הסינוֹביוּם המִפרקי בחולים עם RA. התרופה etanercept היא למעשה חלבון המתאחה עם הקולטן ל-TNF ובכל משבשת את פעילות האחרון. השפעותיה ארוכות הטווח של etanercept דומות לאלה של methoterxate, אך יתרונה של etanercept בהשפעתה המהירה הבאה לביטוי לעתים תוך שבועיים מתחילת הטיפול בה.
תרופה נוספת הפועלת כאנטגוניסט של TNF, ידועה כ-infliximab, והיא למעשה נוגדן כנגד TNF, שיש לה יתרון כאשר היא ניתנת לחולי RA ביחד עם methotrexate. החולים שאינם מגיבים למתוטרקסאט לבד, מגיבים לטיפול משולב של השניים. בדומה, גם התרופה Adalimumab (שם מותג Humira), שהיא נוגדן ממקור אדם שיוצר בשיטות הנדסה גנטית, והוא פועל כנגד TNF, משפיעה אף היא בהיותה ניתנת יחד עםmethotrexate במקרים בהם מתן התרופה האחרונה לבד, לא הביאה להקלה בחולי RA. צריך יחד עם לקחת בחשבון שתרופות נוגדות-TNF עלולות להגביר את הסיכוי להדבקות עם מחוללי מחלות, ובעיקר מדובר על סכנה של התעוררות שחפת סמויה. התרופה anakinra גם היא תרופה ריקומביננטית שנוצרה בגישה של הנדסה גנטית והיא מכוונת כנגד הקולטן של האינטרלויקין, IL-1. נמצא שתרופה אחרונה זו מגיבה היטב יחד עם methotrexate, אם כי אף היא עלולה להגביר את סיכוני הדבקות ודלקת.
טיפולים נלווים נוספים ב-RA: טיפולים לא תרופתיים שונים נוסו במרוצת השנים בחולי RA. טיפולים אלה כללו מידה נאותה של מנוחה, צום, מתן חומצות שומניות הכרחיות, טבילה במעיינות מינרלים כגופרית, וכן התעמלות, פיסיותרפיה ופעילות גופנית מבוקרת בעזרת מכשירים. תקופות מנוחה סדירות עשויות לסייע בהפחתת הכאב. אין כל מסקנה ברורה לגבי טפול בצמחי מרפא, דיקור סיני, או שימוש בכפיס מתכת (סד) לתמיכה במפרק הפגוע (splinting). לעתים, מתחדשת הדלקת בעוצמה רבה לאחר אכילת מאכלים מסוימים, ויש המצדדים בתפריט עשיר בדגים ובשמנים צמחיים, ולהמעיט באכילת בשר אדום. ניתוח יכול להישקל כאמצעי טיפולי כאשר הכאב בלתי נסבל, איבוד כושר התנועה משמעותי והכשל התפקודי חמור. לעתים החלפת מפרקים בירך או בברך היא הדרך היעילה להשבת יכולת ניידות.
RA היא מחלה כרונית העלולה ללוות את הלוקים בה כל חייהם. שילוב של מתוטרקסאט ותרופות אחרות שהוזכרו יכול להביא להפוגה (רֶמיסיה) ב-30 עד 40% מהמטופלים עם RA, אך לרוב הסובלים ממחלה זו תסמיני המחלה אינם נעלמים. הפוגה מוחלטת בתסמיני המחלה מתרחשת אך לעתים נדירות. בניסויים קליניים משתמש במדרג של ACR להערכת השיפור בתסמיני המחלה. בביטויים כגון ACR 20, או ACR 50 וכן ACR 70, מבטאים המספרים את אחוז השיפור של המדדים הבאים: מספר המפרקים הרגישים, מספר המפרקים הנפוחים, רמת המחלה, דרגת הכאב, מדד המוגבלות התנועתית והתפקודית, ודרגת הדלקת (הנמדדת על ידי מדידת רמת CRP בדם וכן על ידי מדידת קצב שקיעת הדם). גם מדדי צילומי הדמיה משמשים להערכת מהלך המחלה. בעוד ששינויים ברמת המוגלובין, CRP ושקיעת דם הם מדדים אמינים במעקב אחר התפתחות המחלה והתגובה לטיפולים, ספירת טסיות הדם או מדידת רמת RF או rheumatoid factor אינם טובים למטרה זו.
פרוגנוזה של מחלת RA: מנבאים מוקדמים של מהלך שאינו מבשר טובות של המחלה כוללים דרגה תפקודית נמוכה כבר בשלבי מחלה מוקדמים, מעמד חברתי-כלכלי נמוך, רמת השכלה נמוכה, סיפור משפחתי של מחלה במספר בני משפחה מדרגה ראשונה, מעורבות של פרקים נגועים רבים כבר בשלבים מוקדמים של המחלה. פרוגנוזה היא הגרועה ביותר האלה עם שקיעת דם מואצת, או רמת CRP גבוהה כבר בהתפרצות המחלה, RF חיובי ושינויים מורפולוגיים מוקדמים הניתנים להדגמה בשיטות הדמיה.
שלושים אחוזים מהחולים ב-RA, בדרך כלל אלה עם הצורה החמורה של המחלה, לא יגיעו אף לדרגת התגובה הקלה ביותר לכל טיפול (ACR 20). לעומת זאת, חולים עם מחלה מתונה נוטים להפיק תועלת מטיפול מוקדם ככל האפשר. מחקר קליני שעקב אחר חולי RA שמחלתם אובחנה כבר בשנות ה-80 , לא מצא עליה בתמותה בקרב חולים אלה ב-8 עד 13 השנים הראשונות שלאחר אבחון המחלה. היחס של תמותה מסיבות שונות בקרב חולי RA בהשוואה לאוכלוסיה הכללית הוא 1.6, אך יחס זה עשוי לרדת בעקבות השימוש ארוך הטווח בתרופות DMARD החדשות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
