האבחון וההתנהלות עם כאבי ראש – חלק א

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

בערך 90% מהאמריקאים חווים כאבי ראש במהלך חיים (Rasmussen וחב' ב-Journal of Clinical Epidemiology משנת 1991).
מיגרנה ניצבת במקום השני בעולם ברשימת הסיבות לשנות חיים עם מוגבלות.
כאבי ראש מהווים למעלה מ-50% מביקורי רופא המשפחה בארה"ב, והם הסיבה הרביעית במעלה מההגעה ליחידות טיפול נמרץ שם (Burch וחב' ב-Headache משנת 2015).

מפגעי כאב ראש ראשוני מוגדרים ככאבי ראש שאינם קשורים לתרחיש רפואי מסוים, ומתחלקים לארבעה קטגוריות: מיגרנה, כאב ראש הנובע ממתיחות, צפללגיה טריגמינלית אוטונומית (שהיא תסמונת של כאבי פנים המתבטאת בהתקפי כאב עזים לרוב בצד אחד של הפנים המדמים "זרם חשמלי", כתוצאה מלחץ של עורק מוחי על עצב התחושה של הפנים, העצב הטריגמינלי, או העצב המשולש.

לחץ ווסקולרי זה פוגע בהולכה העצבית וגורם לכאב נוירופתי קשה שעלול להתבטא ספונטנית אך גם מגירוי תחושתי הנובע מלעיסה, דיבור או אפילו ממגע קל בפנים. שכיחות תסמונת זו כ-1:10,000 והיא כפולה בנשים בהשוואה לגברים כאשר הופעתה לרוב בגיל 40 שנה ומעלה), ומפגעי כאב ראש ראשוניים אחרים.
מחקרים שבחנו 100,000 איש ואישה, מצאו שכאב ראש על רקע מתיחות השפיע על 38% מתוכם, בעוד שמיגרנה השפיעה על 12% מהמדגם, והייתה הגורם העיקרי לפגיעה בתפקוד. כאבי ראש שניוניים מוגדרים ככאלה הנגרמים כתוצאה ממצב רפואי והם מחולקים על בסיס היותם נובעים מסיבה וסקולרית, סרטנית, הדבקה בפתוגן או כתוצאה מלחץ תוך-גֻּלְגָּלְתִּי.
מטופלים עם כאבי ראש צריכים להיבחן על מנת לקבוע האם כאבי הראש שלהם הם ראשוניים או שניוניים.
ההערכה שלהם צריכה לכלול תסמינים או סימנים המרמזים על בעיה רפואית דחופה כגון מקור נוירולוגי, גיל שמעל 50 שנה, גידול סרטני בראש או במוח, או כתוצאה מתגובה חיסונית, פעילות גופנית בעצימות גבוהה או כתוצאה משינויי תנוחה (postural changes).
הטיפול במיגרנה חריפה כולל acetaminophen, תכשירים אנטי דלקתיים לא-סטרואידליים דוגמת אספירין, ושילוב של תכשירים הכוללים קפאין.

מטופלים שאינם מגיבים לטיפולים אלה עשויים להידרש לטיפולים ספציפיים למיגרנה כגון הכוללים טריפּטנים שאינם מיועדים לשכך את הכאבים כי אם פועלים באופן ישיר על הקולטנים של סרוטונין הממוקמים על כלי הדם המוחיים ובכך מונעים את התרחבות כלי הדם, את הדלקת האופיינית למיגרנה, ואת מעבר הכאבים דרך העצבים למוח.
מחקרים מעלים ש-70-80% מאלה עם מיגרנה מגיבים.

השימוש בטריפּטנים מיועד להפחתת תדירות ההתקפים, את המשך שלהם ואת עוצמתם. בטיפול בטריפּטן מתאים למטופלים עם 3-4 התקפים בחודש.המינון ההתחלתי נמוך וניתן להעלותו באופן מדורג, ולבחון את יעילותו לאחר 6-8 שבועות, תוך שמתמידים איתו למשך 6 חודשים. תופעות הלוואי של טריפּטן כוללות הסמקה, עקצוץ, חולשה, תחושת לחץ ואי נוחות בחזה שאינן מסוכנות ולא משפיעות על הלב, והן חולפות בתוך זמן קצר.
נטילת טריפּטן מפוגגת את הכאב תוך שעתיים ברבע מהמטופלים. אין לטפל בטריפּטן בלוקים במיגרנה הנמצאים בסיכון גבוה למחלה קרדיו-וסקולרית, כיוון שתכשיר זה גורם לכיווץ כלי-דם.

תכשירים חדשים לטיפול במיגרנה:

Gepant הוא בעל יתרון בכך שהוא עשוי גם למנוע מיגרנה. בניגוד לתכשירים שיש להזריק אחת לחודש לנוגדנים חד-שבטיים, שהם נוגדנים המכוונים כנגד calcitonin gene‐related peptide (או CGRP), גפּנטים זמינים גם כטבליות פומיות או תרסיס אפי, שמטפלים איתם מיד בתחילת הכאבים וניתן לעשות בהם שימוש 15-30 ימים מדי חודש להפחתת התדירות תסמיני המיגרנה.
CGRP מקובל כעת כמולקולת מפתח במיגרנה.

ניסויים קליניים החל משנת 2005 הוכיחו שאנטגוניסטים לקולטן של CGRP יעילים לטיפול במיגרנה, ונוגדנים כנגד קולטן זה נחקרים כעת. למרות ההבנה ההולכת ומתעצמת, המנגנונים דרכם CGRP מעודד מיגרנה עדיין אינם ברורים.
הדור הראשון של גפּנטים נבחן בראשית שנות האלפיים אך נזנח בגלל הטוקסיות שלו לכבד, שלא נמצאה בגפנטים של הדור השני. נכון להיום כבר מצויים ארבעה גפנטים של הדור השני לטיפול במיגרנה.
ה-FDA אישר לטיפול במיגרנה את ubrogepant (שם מותג UBRELVY), ואת rimegepant הנלקח פומית (שם מותג NURTEC).
התכשיר rimegepant בטבליות נמצא יעיל במניעת מיגרנה במחקרים מחודש מארס שנת 2000, והוא הגפּנט היחיד המשמש לטיפול ולמניעה. התכשיר vazegepant (שם מותג BIOHAVEN) משמש אף הוא לטיפול אך לא זמין עדיין. התכשיר atogepant (שם מותג ALLERGAN) נחקר כעת באופן בררני למניעת מיגרנה בטיפול יומיומי.

לכל ארבעת ה-gepants, יעילות דומה בהפסקת התקפי מיגרנה, ותופעות לוואי מינימליות דומות. ה-gepants הם מולקולות קטנות, בניגוד לנוגדנים החד-שבטיים הגדולים המוזרקים, ויתרון נוסף שלהם שבניגוד לטריפּטנים, ה-gepants אינם מכווצים את כלי הדם, ולכן ניתנים לטיפול גם באנשים עם מחלה וסקולרית, מחלת לב או אירוע מוחי. יחד עם זאת לא קיים מידע בדוק לגבי בטיחות ה-gepants בנשים הרות, ולכן מומלץ שהן תימנענה מצריכת תכשיר זה.
כיוון ש-gepants הם אנטגוניסטים של הקולטן של CGRP ומונעים את קישור האחרון לקולטן שלו, ובכך מנטרלים את היכולת של GCRP שהוא נוירו-פפטיד המאתחל או מאריך את כאבי המיגרנה. נתון מבטיח נוסף הוא ששימוש ממושך ב-gepants אינו מחמיר את תסמיני המיגרנה.

כתכשירים קליניים, אמנם הסבירות של gepants להפיג כאבי מיגרנה קשים תוך פחות משעתיים פחותה מזו של חלק מהטריפטנים, אך יתרונם של gepants שהם נסבלים יותר על ידי המטופלים, עם תופעות לוואי מעטות יותר. רבים מהמטופלים לא ישתמשו בטריפּטנים או ב-dihydroergotamine בגלל תופעות לוואי כגון כאבי צוואר, בחילה, תחושת מהוּדקוּת בחזה, עייפות, התכווצות שרירים, ותחושת טשטוש.
לעומת זאת, gepants גורמים לבחילה רק ב-1% מהמטופלים, ואינם גורמים לתופעות הלוואי של טריפטנים ושל .dihydroergotamine רצוי להתחיל טיפול עם gepants בשלב מוקדם יותר של כאבי הראש, ואז יעילות תכשיר זה טובה יותר. שני התכשירים, ubrogepant ו-rimegepant נחקרו באופן נמרץ באשר להשפעה שלילית אפשרית על הכבד.
Ubrogepant במינון יומי של 100 מיליגרם (יומיים טיפול ויומיים ללא טיפול לסירוגין) לתקופה של חודשיים לא גרם לשום תופעות לא רצויות בכבד. גם בחינה של טוקסיות אפשרית לכבד של rimegepant התקבלה שלילית במדגם של 1,200 מטופלים עם מיגרנה.

יש לקחת בחשבון אינטראקציה של ubropegant ו-rimepegant עם תרופות שונות הניטלות בו-זמנית, באופן שיכול להחליש או להעצים את היעילות של שתי התרופות אמורות. יש להימנע מטיפול בתכשירים נגד פטריות, או גם ב-clarithromycin, כאשר מטופלים עם ubropegant או עם rimepegant.
באלה המטופלים עם verapamil, עם fluconazole, עם fluvoxamine או אלה השותים מיץ אשכוליות, המינון של ubropegant צריך להיות 50 מיליגרם. היעילות של pegants פוחתת אם יש שימוש מקביל בברביטורטים, ב-rifampin או ב-phenytoin. לא מומלץ להיות מטופלים עם איזה מה-gepants בהיריון או בתקופת הנקה.
Ubropegant נכנס לשוק בינואר 2020 לטיפול במיגרנה חריפה בטבליות של 50 ו-100 מיליגרם. המינון היומי המרבי של תכשיר זה הוא 200 מיליגרם.
הפגת הכאבים תוך שעתיים נמצא ב-20% המטופלים, לעומת 12% במטופלי פלצבו. תופעות הלוואי השכיחות ביותר מטיפול ב-ubropegant הן בחילה ותחושת טשטוש, אך רמת תופעות אלה אינה עולה על התופעות בקבוצת הפלצבו.

Rimepegant בטבלית של 75 מיליגרם הוא המינון היחיד לטיפול במיגרנה חריפה או במטרה למנוע אותה. הטיפול בתכשיר זה לתסמיני מיגרנה חריפה אושר על ידי ה-FDA בפברואר 2020, אך יעילותו למניעת התסמינים עדיין נחקרת.
המינון היומי המרבי של rimepegant הוא 75 מיליגרם. יש ליטול את התכשיר על קיבה ריקה כיוון שהשפעתו מתעכבת בשעה לאחר ארוחה עתירת שומנים.
הפגת כאבים עם תכשיר זה תוך שעתיים נמצאה ב-21% מהמטופלים, לעומת 10.9% של פלצבו. תופעות הלוואי היחידות של תכשיר זה הן בחילה וזיהומים בדרכי השתן שנרשמו רק ב-1% מהמטופלים.
מחקר על יכולת המניעה של rimegepant ממארס 2020 מצא שנטילת טבלית של 75 מיליגרם אחת ליומיים הייתה יעילה במניעת תסמיני מיגרנה.
מחקר זה שכלל 741 מטופלים היה מבוקר כנגד פלצבו. בניסוי זה נמצא שנטילת rimegepant באלה הסובלים מתסמיני מיגרנה למעלה מ-14 ימים בחודש, נמצאה הפחתה ממוצעת של 6.4 ימי תסמינים בחודש.

Atogepant נמצא כעת בניסויים קליניים למניעת מיגרנה, וממצאים ראשוניים מצביעים על הפחתת לפחות 4 ימי מיגרנה מדי חודש.
תופעות לוואי של תכשיר זה כמו בחילה, עייפות ועצירות, נמצאו מוגברים במינונים הגבוהים של התכשיר, אך לא נמצאה השפעה שלילית על הכבד מעבר למה שנמצא במטופלי פלצבו.
Vazegepant האמור להיות משווק כתרסיס אפי אינו זמין עדיין, אך ניסוי להשפעתו במיגרנה חריפה הושלם והראה השפעה חיובית.
שני מינוני הטיפול הם 10 ו-20 מיליגרם, ובגלל היותו תרסיס אפי השפעתו מהירה. בניסוי עם vazegepant שכלל 1,673 לוקים במיגרנה, נמצאה הפגת כאבים תוך 15 דקות, וחזרה לתפקוד מלא תוך 30 דקות.
שעתיים מתחילת הטיפול נמצא ש-20% מהמטופלים היו משוחררים מכאבים, ו-42% מהמטופלים נמצאו ללא תסמיני מיגרנה מציקים אחרים. באופן כללי,
ה-gepants הם בעלי יעילות של 20% בהפגת כאבים תוך שעתיים.

על התכשיר החדש בצינור לטיפול במיגרנה: Lasmiditan (שם מותג Reyvow), נועד לטיפול במיגרנה עם או בלי aura (שהיא תופעה תחושתית של הפרעה ראייתית) במבוגרים, אך לא יעיל לטיפול מניעתי.
התכשיר ניטל פומית בטבליות של 50 ו-100 מיליגרם. תופעות לוואי שכיחות כוללות עייפות, נטייה לרדימות, טשטוש וקהות. בחילה, סְחַרחוֹרֶת, חולשת שרירים ופרסטזיה הן קלות עד בינוניות. יש להקפיד לא לצרוך lasmitidan ביחד עם שתיית אלכוהול. Lasmiditan פותח על ידי Eli Lilly, אושר לשימוש בארה"ב באוקטובר 2019, ועלה על המדפים בפברואר 2020.

מנגנון הפעולה של lasmiditan:

תכשיר זה הוא אגוניסט של הקולטן של סרוטונין (-HT5), שנקשר באופן בררני לתת הסוג של הקולטן 5-HTF1. סמידיטן מפעיל קולטנים מסוימים של 5-HT (סרוטונין) במוח.
סרוטונין הוא נוירוטרנסמיטר המווסת כאב ומצב רוח, וגם גורם לכיווץ כלי דם (היצרות של כלי הדם). ידוע כי הרחבת כלי הדם יכולה לשחק תפקיד במיגרנות וכי תרופות מסוימות המשמשות למיגרנות, כמו טריפטנים ודיהידרואגוטמינים (DHE), מכווצות כלי דם.
לא ברור האם הרחבת כלי הדם היא הגורם למיגרנות או שהיא מתרחשת מתהליך מיגרנה קודם לכן, כגון הפרעה בפעילות החשמלית במוח. סמידיטן אינו גורם להתכווצות כלי דם.
במקום זאת הוצע כי לסמידיטן עשוי לפעול במסלולים חשמליים במוח כדי להקל על המיגרנות. על פי Eli Lilly סמידיטן הוא אגוניסט סרוטונין 5-HTF1 בררני, שאינו מפעיל את כל קולטני 5-HT ובמקום זאת רק בוחר לקולטנים 5-HTF1. תת קבוצה זו של קולטני 5-HT אינה גורמת להתכווצות כלי הדם.

רבים מתרופות המיגרנה החזקות והיעילות הגורמות להתכווצות כלי דם, כולל טריפטנים, ארגוטמינים ו- DHE, אינן בטוחות אם יש לך גורמי סיכון לב וכלי דם, כגון מחלות לב, מחלות כלי דם או היסטוריה או סיכון לשבץ.
כיוון שסמידיטן הוא אגוניסט סלקטיבי של 5-HT שאינו גורם להתכווצות כלי דם, הוא עשוי להיות בטוח לאנשים הסובלים ממחלות לב וכלי דם. למעשה, ל- 77.9% מהמשתתפים בניסוי SAMURAI היה לפחות גורם סיכון קרדיווסקולרי אחד.
תרופה זו אינה מיועדת לשמש כטיפול מניעתי במיגרנה, והיא נחקרה רק לגבי מיגרנות, ולא עבור מצבים אחרים או סוגי כאב ראש. נתונים ממחקרי המחקר הקליניים שהושלמו בשלב זה, המכונים SAMURAI ו-SPARTAN, הראו כי lasmiditan יעיל יותר מאשר פלצבו לטיפול בהתקפי מיגרנה חריפים. בפרסום ב-Neurology דווח כי ב-40.7% מהמשתתפים בניסוי SAMURAI נמצא שיפור משמעותי בתסמין המיגרנה המטריד ביותר שלהם שעתיים לאחר מינון לסמידיטן הראשון של 200 מ"ג (לעומת 29.5% במטופלי פלצבו).

בנוסף, 32.2% מהמשתתפים היו ללא מיגרנה שעתיים לאחר המינון הראשון של 200 מ"ג של לסמידיטן, ו -28.2% היו ללא מיגרנה שעתיים לאחר המינון הראשון של 100 מ"ג של התרופה (לעומת 15.3% עם פלצבו).
בניסוי SPARTAN, נמצא ש-48.7% מהמשתתפים חוו שיפור משמעותי בתסמין המיגרנה המטריד ביותר שלהם שעתיים לאחר מינון סמידיטן של 200 מיליגרם (לעומת 33.5% עם פלצבו), ו -38.8% היו ללא מיגרנה שעתיים לאחר 200 מיליגרם הראשונים שלהם. מינון התרופה (לעומת 21.3% עם פלצבו).
תסמיני המיגרנה המטרידים ביותר שדווחו על ידי המשתתפים כללו פוטופוביה, בחילות ופונופוביה (רגישות לקול).
ה-FDA אישר את השימוש ב-lasmiditan לאחר פרסומם של 2 מחקרים בהם שותפו 4,439 מטופלים עם כאבי ראש מיגרניים עם או בלי aura (על פי Mutschler וחב' ב-Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft משנת 2001).
מחקרים אלה התקיימו ב-224 אתרים בארה"ב, בריטניה וגרמניה (Vinluan ב-Xconomy משנת 2019).

נמשיך ונדון בכאבי ראש במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
30/05/2021
   לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן