פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
היפונתרמיה המוגדרת כרמת נתרן בנסיוב הנמוכה מ-135mEq/L, משפיעה על בערך 5% מהמבוגרים. ובערך 20% מבני 65 שנה ומעלה לוקים בהיפונתרמיה, ומצב זה מופיע ב-35% מהמאושפזים, ב-30% מהמטופלים עם אי-ספיקת לב, וב-50% מהמטופלים עם מחלה סרטנית או עם שחמת הכבד (צירוזיס) (Burst ב-Frontiers of Hormone Research משנת 2019, Davila ו-Udelson באותו כתב עת מאותה שנה, ו-Solà ו-Ginès באותו כתב עת מאותה שנה).
הפתוגנזה של היפו-נתרמיה מאוד מורכבת והטרולוגית, ותסמיניה מגוונים ביותר. היפונתרמיה כרוכה בתוצאים שליליים, ואפילו היפונתרמיה מתונה מאריכה את משך האשפוזים, ואף עלולה להגביר תמותה.
פתוגנזה:
נתרן והאניונים שלו (בעיקר כלוריד וביקרבונאט) מהווים את רוב החלקיקים (אוסמוליטים) המומסים בנסיוב, כאשר החלקיקים האחרים הם גלוקוזה ושתנן ((urea.
לרוב היפונתרמיה נגרמת כתוצאה מאצירת מים המוהלת את הנסיוב ומפחיתה את רמת הנתרן ואת האוסמולליות לרמה הנמוכה מ- מ-275mOsm/kg ( Adroguéו-Madias ב-Journal of the American Society of Nephrology משנת 2012).
היפונתרמיה היפוטונית עלולה לגרום לבצקת מוחית (Sterns וחב' ב-Kidney Physiology & Pathophysiology משנת 2013).
במצב של היפר-גליקמיה יש יציאה של מים מתוך התאים לנוזל החוץ-תאי מה שגורם להיפונתרמיה סימולטנית עם היפרטוניות: כל עלייה של 100 מיליגרם/דציליטר ברמת גלוקוזה מורידה את רמת הנתרן בנסיוב בערך ב-2 mEq/L. יש מצב הידוע כפסבדו-היפונתרמיה הנגרם בנבדקים עם רמת חלבון גבוהה במיוחד בנסיוב או באלה עם היפר-ליפידמיה גבוהה במיוחד.
ההומאוסטאזיס של מים תלוי בקולטנים הממוקמים לאורך הדופן של חדר המוח השלישי, אשר מגיבים לטוניות של הנסיוב ול- angiotensin IIעל ידי וויסות צריכת מים (צמא) והפרשת מים על ידי הפרשת ההורמון vasopressin (Lowell ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).
ההורמון האחרון (הידוע גם כ- anti-diuretic hormone מופרש על ידי נוירונים בהיפו-תלמוס בתגובה להיפר-טוניות (שהוא גירוי אוסמוטי) וכן בתגובה לירידה בנפח האפקטיבי של הדם העורקי (שהיא גירוי לא אוסמוטי). Vasopressin מעודד אצירת מים על ידי שפעול של הקולטן vasopressin receptor 2 בצינור האיסוף הנפרוני, ובכך מגביר את חדירות המים.
על פי משוואת Edelman, רמת נתרן בנסיוב מושפעת גם מרמת האשלגן ומסך כמות המים בגוף כפי שהנתונים הללו מופיעים במשוואה:
[Na+]s = Nae+ + Ke+/total body water
משוואת Edelman מדגימה שהיפונתרמיה מייצגת עודף מים ביחס לרמות המשתנות של נתרן ואשלגן. לפיכך, היפונתרמיה עלולה להתפתח בתכולה נורמלית, פחותה או מוגברת של נתרן (Liamis וחב' ב- Frontiers of Hormone Researchמשנת 2019). אצירת מים במטופלים עם היפונתרמיה היפוטונית, משקפת הפרשת מים מופחתת או צריכת מים מוגברת.
הפרשה מופחתת של מים כרוכה באופן טיפוסי עם הפרשה מוגברת של ,vasopressin וכן עם שיעור מופחת של סינון גלומרולרי. במטופלים עם היפונתרמיה על-נפחית (hypervolemic) יש גם מעורבות של חסר בקורטיזול כתוצאה מחסר בהורמון ,ACTH המגביר הפרשת vasopressin על ידי גירוי ההיפופיזה המאופיין על ידי לחץ דם נמוך.
במטופלים עם פגיעה כלייתית חריפה או עם מחלת כליות כרונית, ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR), ואי-היכולת להשיג אוסמוליות בשתן הנמוכה מ-200-250 mOsm/kg, מגבילים את הפרשת המים.
מסך המקרים של היפונתרמיה במאושפזים, היא מתפתחת ב- 40-75% לאחר האשפוז ונגרמת מהפרשה מופחתת של מים כתוצאה מצריכה מוגברת של תרופות כגון אופייאטים, וזופרסין, או oxytocin וכן כתוצאה מכאב, בחילה או כשל של איבר, או ממצב שלאחר ניתוח עם נטילה מוגברת של נוזלים היפוטוניים.
נטילת משתן דוגמת תיאזיד משרה היפונתרמיה בערך ב-7% מבין המאושפזים. היפונתרמיה יכולה להיגרם על ידי ירידה של הטרנספורטר של פרוסטגלנדינים בנפרון הרחיקני (דיסטלי), מה שמגביר ספיגה מחדש של מים (Ware וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 2017).
חסר באשלגן תורם להתפתחות של היפונתרמיה בכל המטופלים עם היפונתרמיה מושרית על ידי תיאזיד.
בערך ב-4% מהאנשים המאובחנים עם היפונתרמיה, אצירת המים נגרמת משתיית מים מוגברת.
כליות נורמליות יכולות להפריש עד ליטר אחד של מים ביום (Rangan וחב' ב-British Medical Journal Open משנת 2021). יחד עם זאת, במטופלים עם צימאון-יתר ראשוני, ההורמון vasopressin יכול לא להיות מדוכא באופן מרבי, כגון באלה עם בעיות פסיכיאטריות או נוטלי תרופות מסוימות, התורמים לאצירת מים.
איבוד נתרן דרך הזעה מהווה תורם שולי להיפונתרמיה (Hew Butler ב-Frontiers of Hormone Research משנת 2019).
תסמינים של היפונתרמיה:
ההתבטאות של תסמינים תלויה במהירות ההתפתחות של היפונתרמיה, במשך התרחיש ובחומרה שלו. התרחישים שכיחים יותר במטופלים עם היפונתרמיה חריפה המתפתחת תוך פחות מ-48 שעות, מאשר באלה עם היפונתרמיה כרונית המתפתחת לאורך פרק זמן ממושך יותר, בגין ההסתגלות וההתאמה של נפח המוח המתקנת את התנפחות המוח הנגרמת על ידי היפוטוניות.
במחקר שכלל 3,784 מטופלים ביחידת טיפול נמרץ, אותרו 166 מטופלים עם היפונתרמיה (4.4%), כאשר שלושת דרגות החומרה של היפונתרמיה, קלה (ריכוז נתרן בנסיוב של 130-134 mEq/L), מתונה (ריכוז נתרן בנסיוב של 125-129 mEq/L) או חמורה (ריכוז נתרן בנסיוב של פחות מ-125 mEq/L) מופיעים בשיעורים שווים כאשר כל אחד ממצבים אלה מופיע בערך בשליש מאלה עם היפונתרמיה.
תסמיני היפונתרמיה יכולים להיות קלים ולא ספציפיים כגון חולשה, בחילה וכאבי ראש, אך גם חמורים ומסכני חיים כהקאות ממושכות, רדימות, פרכוסים או מצוקה קרדיו-נשימתית (Spasovski וחב' ב-Nephrology, Dialysis & Transplantation משנת 2014).
היפונתרמיה חריפה עלולה לגרום לבקע מוחי, לדום נשימה, לנזק מוחי קבוע ולמוות.
נשים בימי ווסת מצויות בסיכון גבוה יותר לתסמינים חמורים כאשר הן מפתחות היפונתרמיה.
בצקת ריאתית לא-קרדיוגנית עלולה להופיע במטופלים עם היפונתרמיה כתוצאה מ"הרעלת מים" או שתיית מים מרובה במיוחד במהלך מאמצי ספורט מייגעים או מאינטוקסיקציה בצריכת האמפטמין אקסטזי, כאשר היפונתרמיה מחמירה את הבצקת המוחית. התסמינים יכלים להתפתח באופן פתאומי ובמהירות (Verbalis וחב' ב-erican Journal of Medicine משנת 2013).
בגלל המוצקות של הגולגולת, התנפחות המוח כתוצאה מהיפונתרמיה משרה כניסת מים לתוך תאי המוח ליצירת יתר לחץ תוך מוחי, העלול לגרום להפחתת זרימת הדם במוח (Ropper ב-New England Journal of Medicine משנת 2012).
איבוד של מים ואלקטרוליטים מתאי המתרחש כתוצאה מהתאמה לחדירת מים היפוטונית למוח מה שעשוי לשפר את התנפחות המוח. הנורמליזציה של נפח המוח מסתיימת תוך יומיים דרך איבוד של אוסמוליטים אורגניים כגון גלוטמאט ו-myoinositol, וכן של מים מתאי המוח. התיקון של התנפחות המוח אחראי להתבטאויות פחות חמורות של היפונתרמיה כרונית הנגרמות על ידי היפוטוניות עיקשת ואיבוד אלקטרוליטים או אוסמוליטים אורגניים מתאי המוח (Decaux ו-Gankam-Kengne ב-Expert Review of Endocrinology & Metabolism משנת 2020).
במחקר פרוספקטיבי שכלל 298 מטופלים עם רמות נתרן בנסיוב הנמוכות מ-125 mEq/L, אשר 96% מתוכם אובחנו עם היפונתרמיה כרונית, נמצא ש-44% מתוכם סבלו מבחילות, 30% סבלו מהקאות, 30% סבלו מבלבול, 27% סבלו מכאבי ראש ו-5% סבלו מפרכוסים (Nigro וחב' ב-American Journal of Geriatric Society משנת 2015). פרכוסים נמצאו בנבדקים שסבלו מהיפוטוניה קיצונית כרונית עם רמת נתרן בנסיוב נמוכה מ- 110mEq/L ( על פי Sterns וחב' ב-Seminars in Nephrology משנת 2009).
היפונתרמיה כרונית קלה בקשישים כרוכה בחסכים קוגניטיביים, בהליכה לא יציבה, ובשיעור מוגבר של נפילות ושברים (Barsoni וחב' ב-Frontiers in Hormone Research משנת 2019).
מחקר Rotterdam הפרוספקטיבי שכלל 5,208 נבדקים בגיל 55 שנה ומעלה, מצא 399 מתוכם עם היפונתרמיה קלה (רמת נתרן ממוצעת של133 mEq/L.
היפונתרמיה זוהתה כסיבה שניונית לאוסטאופורוזיס ולשברי עצם כאשר הסיכון גדל במתאם לחומרת ההיפונתרמיה (Corona וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2018).
מחקרים אחדים הראו שרמות נתרן נמוכות מגבירות את ספיגת העצם ומעכבות אוסטאוגנזה.
ההִסְתַּגְּלוּת של נפח המוח להיפונתרמיה, מגבירה את הסיכון של דה-מייאלינציה אוסמוטית, שהוא מצב נדיר אך מסוכן (Sterns ב-Frontiers in Hormone Research משנת 2019).
מחקר לאומי בשוודיה שנמשך 14 שנה זיהה רק 111מטופלים עם התרחיש האחרון (Aegisdottir וחב' ב-Acta Neurologica Scandinavica משנת 2019). התופעה של דה-מייאלינציה אוסמוטית נובעת מתיקון מהיר מדי של היפונתרמיה כרונית בעיקר לאחר תיקון יומי של רמת נתרן בנסיוב של יותר מ-12 mEq/L, אך לעתים נדירות לאחר תיקון יומי של פחות מ-.10mEq/L
דה-מייאלינציה אוסמוטית פוגעת ב-pons המרכזי, אך עלולה להתפשט לאזורי חומר לבן או אפור מעבר ל-pons (שהוא הגשר המחבר בין קליפת המוח לבין המוח המאורך (medulla oblongata).
חסר של אוסמוליטים אורגניים עלול לגרום פגיעה בתאים האסטרוציטים, הרס מחסום דם-מוח, ולהמסה של שכבת המייאלין, כתוצאה מעקה אוסמוטית הנובעת מתיקון מהיר מדי של היפונתרמיה כרונית.
נמשיך ונדון בהיפונתרמיה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
