פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בדומה לממצאים בחיות, תצפיות קליניות הראו ש-azotemia (הצטברות של חומרי פירוק חנקניים בדם הנגרמת בדרך כלל עקב אי-ספיקה בכליות), מגינה מפני דה-מיאלינציה אוסמוטית (Soupart וחב' ב-Nephrology Dialysis & Transplantation משנת 2007, ו-Gankam וחב' ב-Kidney International משנת 2015).
טיפול באנשים עם היפו-נתרמיה משפר בתחילה התבטאויות נוירולוגיות, אך לאחר מכן על ידי תסמינים של מיאלו-ליזיס שעלולים להופיע 1-7 ימים לאחר טיפול מהיר מדי של היפו-נתרמיה כרונית, והם יכולים להיות ארעיים, קבועים או מתקדמים בהדרגה, והם מורכבים מהיפר-רפלקסיה, מ-pseudobulbar palsy המאופיין על ידי פגם בדיבור dysarthria)), קשיי בליעה dysphagia)), חולשה בפנים ובלשון, ואי-יציבות אמוציונלית, מפרקינסוניזם, מתסמונתlocked-in (יכולת מוגבלת של שימוש בארבעת הגפיים וקשיי דיבור), משיתוק בארבעת הגפיים עד כדי מוות.
גורמי סיכון לדה-מיאלינציה אוסמוטית כוללים היפו-נתרמיה כרונית קיצונית (רמת נתרן בנסיוב נמוכה מ-mEQ/L110, מפגע צריכת אלכוהול, מחלת כבד או כבד מושתל, חסר של אשלגן, ותזונה לקויה.
נתונים משוודיה הראו ש-83 מטופלים עם דה-מיאלינציה אוסמוטית סבלו כולם מהיפו-נתרמיה כרונית (רמת נתרן ממוצעת בנסיוב שלmEQ/L 104, כאשר הסיבות להיפו-נתרמיה כללו תרופות כגון תיאזידים, נוגדי-דיכאון, נוגדי פרכוסים, או אופיואידים (56.9%), הקאות ממושכות או שלשולים (41.7%), ושתיית מים מרובה (31.9%) (על פי Aegisdottir וחב' ב-Acta Neurologica Scandinavica משנת 2019).
היפו-נתרמיה טופלה בעיקר על ידי תמיסת saline איזוטונית (93.1%), כאשר רק 1.4% מהמטופלים קיבלו תמיסת saline היפרטונית.
בניסוי השוודי, בכל המשתתפים פרט לשישה, רמות הנתרן בנסיוב עלו בקבלת הטיפול ב-mEQ/L8 או יותר כבר לאחר 24 שעות. לאחר שלושה חודשים, 7.2% ממשתתפי הניסוי נפטרו, 9.6% סבלו מקשיחות אקסטרה-פירמידאלית, 39.8% היו תלויים בבני משפחה לביצוע פעילויות יומיומיות, ו-60.2% מהמטופלים לא היו נזקקים לסיוע כזה.
רוב אלה המפתחים היפו-נתרמיה חווים את הצורה הכרונית של התרחיש, וחלק גדול מאלה המפתחים היפו-נתרמיה חריפה, לקו בעבר בהיפו-נתרמיה כרונית.
האבחון של היפו-נתרמיה:
על פי ההנחיות בארה"ב, היפו-נתרמיה היפוטונית יכולה להיות מאובחנת לאחר ששוללים היפר-גליקמיה או סיבות tחרות להיפו-נתרמיה לא-היפוטונית, יש לבחון בהיסטוריה של המטופל האם הוא סבל ממחלה כרונית או חריפה, יש לברר את צריכת התרופות שלו, צריכת אלכוהול או סמים אסורים, או האם עבר לאחרונה ניתוח. יש לברר עם הנבדקים הרגלי שתיית נוזלים או סיבות לאיבוד נוזלים, שינויים במשקל הגוף, או אפיזודות קודמות של היפו-נתרמיה.
מדידה של רמת הנתרן בשתן, וקביעת האוסמולליות או המשקל הסגולי של השתן חיוניים אף הם. לדוגמה, אם רמת הנתרן בשתן גבוהה מ-30mEQ/L במטופל עםhypovolemia (נפח דם נמוך מהמקובל), הדבר מרמז על איבוד של נתרן בשתן, ואילו כאשר רמת הנתרן בשתן נמוכה מ-mEQ/L30 מצביעה על איבוד נתרן לא דרך הכליות.
תכשירים משתנים מגבירים הפרשת נתרן בשתן, ומפריעים לאינטרפרטציה של רמות הנתרן בשתן, ולכן דיגום השתן צריך להתבצע רק לאחר שהתפוגגה השפעת המשתן. אוסמולליות שתן של mOsm/Kg100 תואמת משקל סגולי של 1.003 של השתן; אוסמולליות שתן של 300mOsm/Kg תואמת משקל סגולי של 1.010 של השתן; אוסמולליות שתן של 500mOsm/Kg תואמת משקל סגולי של 1.020 של השתן. מדדי שתן אלה מנוצלים לאבחון דיפרנציאלי במקרים של היפונתרמיה בנפח דם סדיר euvolemia)).
חשוב להפנים שבדיקה גופנית היא בעלת רגישות נמוכה של 50-70%, וספציפיות נמוכה (30-50%) באבחון של היפו-נתרמיה היפוולמית (Chung וחב' ב-American Journal of Medicine משנת1987).
לפיכך, ההנחיות האירופיות ממליצות על מדידת אוסמולליות וריכוז נתרן בשתן, אם כי רמת האוסמולליות אינה תמיד זמינה (Adogué ו-Medias ב-Hypontremia משנת 2014).
בנוסף, רמת נתרן בשתן יכולה להיות מושפעת מצריכת נתרן, ממחלת כליות או מאי-ספיקת לב, ומהשימוש בתכשירים משתנים. אוסמולליות של הנסיוב יכולה להימדד כאשר האבחון של היפו-נתרמיה היפוטונית אינו ודאי.
רמות מוגברות של urea ושל uric acid בנסיוב, נמצאות במתאם עם היפו-נתרמיה היפוולמית. חסר של גלוקו-קורטיקואידים או היפו-תירואידיזם חמור גורמים להיפו-נתרמיה אאווולמית, ונוכחות מצבים אלה צריכה להישלל, ולצורך ה יש לבחון את תפקודי התירואיד, האדרנל ובלוטת יותרת המוח. מחלת אדיסון בה מוצאים חסר של גלוקו-קורטיקואידים, גורמת להיפו-נתרמיה היפוולמית הכרוכה בהיפרקלמיה.
מדידה של רמות vasopressin אינה חיונית בהערכת האטיולוגיה של היפו-נתרמיה. לעומת זאת, דימות רדיוגרפי של החזה או CT ו-MRI של החזה או CT של הראש להערכת בצקת מוחית, יכולים לסייע.
נתוני מרשם של היפו-נתרמיה הכוללים 3,087 מטופלים עם היפו-נתרמיה ללא היפוולמיה מ-225 אתרים בארה"ב ובאירופה, מראים שהאטיולגיה התחלקה באופן שווה בין מטופלים עם היפו-נתרמיה היפר-וולמית לבין מטופלים עם היפו-נתרמיה euvolemic (Greenberg וחב' ב-Kidney International משנת 2015).
נוגדי דיכאון הם התכשירים השכיחים ביותר הגורמים להיפו-נתרמיה בקרב מטופלים עם syndrome of inappropriate antidiuresis (להלן SIAD). תכשירים המעכבים קליטה מחדש של סרוטונין ((SSRI, משרים SIAD בפחות מ-32% מטופלים (בעיקר מעל גיל 65 שנה), או בנשים עם חוסר משקל. תיאזידים משרים היפו-נתרמיה ב-30% מהמטופלים עם היפו-נתרמיה: גורמי הסיכון הם גיל מתקדם, מגדר נשי, BMI נמוך, צריכת נתרן נמוכה, ושימוש בתכשירים נוגדי-דיכאון או אנטי-פסיכוטיים. צריכה כרונית של desmopressin (שהוא אנלוג של vasopressin) יכולה לגרום להיפו-נתרמיה שעלולה אף להיות חמורה. אך יש להקפיד לא להפסיק צריכת desmopressin באופן מידי, מה שעלול לגרום לדה-מיאלינציה אוסמוטית (Achinger וחב' ב-Nephrology Dialysis & Transplantation משנת 2014).
היפו-נתרמיה קלה, חולפת, ובעיקר א-תסמינית הכרוכה בפעילות גופנית, שכיחה בקרב כ-67% מרצים למרחקים ארוכים, אם כי תסמינים בהם נדירים (פחות מ-1%).
טיפול:
א) טיפולים דחופים:
ללא תלות במשך התרחיש של היפו-נתרמיה, אלה עם תסמינים חמורים כגון רדימות, פרכוסים, או עקה קרדיו-נשימתית, וגם אלה עם תסמינים חמורים באופן מתון כגון הקאות ובלבול, הנמצאים בסכנה לסיבוכים מסכני-חיים, דורשים טיפול דחוף.
אטיולוגיות שכיחות הכרוכות בצורך לטיפול דחוף כוללות לעתים שלבי התאוששות מניתוחים, שתיית מים מרובה במיוחד ופתולוגיה נוירולוגית או נוירוכירורגית קודמת.
טיפול דחוף יכול לכלול אינטובציה של דרכי האוויר, מתן חמצן, תמיכה ונטילטורית, ותרפיה למניעת פרכוסים.
יש כמובן צורך להפסיק טיפול עם נוזלים היפוטוניים, או עם תכשירים המשרים היפו-נתרמיה.
ההנחיות העכשוויות ממליצות על תיקון של רמת הנתרן בנסיוב על ידי עירוי של 4-6mEq/L נתרן תוך 1-2 שעות שיכול למנוע אנצפלופתיה היפו-נתרמית (Bennett וחב' ב-Wilderness Environmental Medicine משנת 2020).
העירוי התוך-ורידי הוא במתן 100-150 מ"ל של 3% סודיום כלוריד ב-10 עד 20 דקות, ובחזרה על עירוי דומה 2-3 פעמים עד שמושגת רמת נתרן תקינה בנסיוב (Dillon וחב' ב-Journal of Intensive Care medicine משנת 2018, Alenazi וחב' ב-Critical Care Medicine משנת 2021, ו-Ayus וחב' ב-American Journal of kidney Disease משנת 2015).
יש להקפיד על כך שרמת נתרן בנסיוב לא תעלה בלמעלה מ-10mEq/L בתוך 24 השעות הראשונות, או בלמעלה מ-18meq/Lתוך 48 השעות הראשונות. במטופלים בסיכון גבוה לדה-מיאלינציה אוסמוטית, יש להקפיד שרמת הנתרן בנסיוב, לא תעלה בלמעלה מ-6-8mEq/L תוך 24 שעות (Tandukar וחב' ב-Kidney/360 משנת 2021).
נסכם ברשימה מפורטת של הגורמים והסיבות להיפו-נתרמיה היפוטונית:
א) Hypovolemic hyponatremia : במקרה של איבוד נתרן דרך הכליות הגורמים העיקריים הם נטילת דיורטיקה, דיורזיס אוסמוטי (גלוקוזה, שתנן, מניטוֹל), מחלת כליות הגורמת לאיבוד-יתר של נתרן בשתן, אי-ספיקה של בלוטת האדרנל, קטונוריה (גופי קטון בשתן כגון חומצה אצטית, אצטון ו-β הידרוקסי חומצה בוטירית, שהם מוצרים של מטבוליזם בכבד כגון פירוק שומנים), ביקרבונטוריה (מצב של חמצת של אבוביות הכליה שיכול להיות תוצאה של הקאות ממושכות).
מצבים של איבוד נתרן שלא דרך הכליות: הקאות, שלשולים, איבוד דם, הזעת יתר, פריטוניטיס, פנקראטיטיס, חסימת מעיים, כוויות, טראומה מסיבית.
ב) Hypervolemic hyponatremia: אי-ספיקת לב, צירוזיס, תסמונת נפרוטית, כשל כלייתי חריף או כרוני, הריון.
ג) Euvolemic hyponatremia: סוגי תיאזידים בטיפול משתן, היפו-תירואידיזם חמור, חסר בגלוקו-קורטיקואידים, צריכת מלח נמוכה, beer potomania או אפיזודה של שתייה פרועה של בירה (binge (drinking במקביל לצריכה תזונתית נמוכה, פורמולת תינוקות מהולה.
תסמין של inappropriate anti-diuresis: ניתן לחשוד בתסמונת זו בחולים עם היפונתרמיה. תת-נתרן בדם יכול לנבוע כתוצאה מעודף של ההורמון ואזופרסין. האוסמולליות בפלסמה גדלה ורמות הנתרן באופן יחסי קטנות. באופן דומה, חולים בעלי אוסמולליות פלסמה נמוכה, הם חולים אשר ניתן לחשוד כי הם סובלים מ-SIADH.
ממאירויות בריאות ובמדיאסטנום, בחללי האף והלוע, במערכת העיכול, במערכת הרבייה והשתן.
תרופות:
גריינים של סינתזה או הפרשה של vasopressin, ניקוטין, פנוֹ-תיאזידים, נוגדי-דיכאון תלת-ציקליים, תכשירים אנטי-נאופלסטיים כגון ציספלטין, קרבופלטין, ,ifosfamideמתוטרקסאט, וינקריסטין, וינבלסטין, אינטרפרון.
תכשירים נרקוטיים, תכשירים דמויי arginine vasopressin או תכשירים המגבירים פעילות הורמון זה, oxytocin, דסמופרסין, מעכבי סינתזה של פרוסטגלנדינים. השפעות של ציקלופוספמיד, chlorpropamide, מעכבי angiotensin converting enzyme, תכשירים נוגדי-דלקת לא-סטרואידליים, clofibrate, מעכבים בררניים של קליטה מחדש של סרוטונין, clozapine וצריכת אקסטזי.
מפגעים של מערכת העצבים המרכזית:
טראומה לראש, פסיכוזה חריפה, אירוע צרברו-וסקולרי, דה-מיאלינציה, תסמונת Guillaine Barré , מצבים דלקתיים כגון אנצפליטיס, מנינגיטיס ולופוס. נגעים מסיביים כגון גידול מוחי, מורסה או המאטומה. דליריום טרמנס או דליריום רגעי, הנגרם לרוב בעקבות גמילה מאלכוהול, אצל שתיינים לאחר צריכת אלכוהול גבוהה למשך יותר מחודש.
דליריום טרמנס מתחיל כשלושה ימים לאחר תחילת תהליך הגמילה ונמשך יומיים עד שלושה ימים.
מצבים פולמונריים: אסתמה, ציסטיק פיברוזיס, כשל נשימתי חריף, ,COPD שחפת, אספרגילוזיס, כיב מורסתי בריאות, דלקת ריאות חיידקית או נגיפית.
סיבות אחרות:
בחילה חמורה, הרדמה כללית, פעילות גופנית בעצימות גבוהה, כאבים, שלב שלאחר ניתוח, HIV/איידס, העצמת הפעילות של הגן המקודד ל-arginine vasopressin receptor 2.
צריכת מים מוגברת: תחושת צמא ראשונית, שתיית מים בעקבות טביעה, שתיית מים מרובה לאחר פעילות ספורטיבית מאומצת.
ולאנשי המעבדה הקלינית ביניכם, אם תתבוננו ב-flow chart המופיע למטה. תתרשמו מהמורכבות הרבה, בדרך לאבחון סוגי היפו-נתרמיה שונים. אכן, תרחיש זה משמעותי מבחינה קלינית, אם כי "יוקרתו" במובן של המוּדעוּת לו אינה רבה.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
21/08/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
