האבחון וההתנהלות במקרי תסמונת נפרוטית (nephrotic syndrome) במבוגרים, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,   פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב. 

תסמונת נפרוטית (להלן NS), היא אחת ממחלות הכליות בילדים או במבוגרים
שתסמיניה הם המוכרים והנוחים לזיהוי ביותר. המפגע הכלייתי הזה מבטא שילוב של
פרוטאינוריה חריפה (כמות חלבון ניכרת בשתן שמעל 3-3.5 גרם ל-24 שעות, או מעל
300-350 מיליגרם/מילימול' קראטינין) מה שעלול להתבטא בשתן מוקצף, בצקת היקפית,
היפו-אלבומינמיה (רמת אלבומין הנמוכה בדם מ-2.5 גרם/דציליטר כתוצאה מהפרשתו המרובה
בשתן), והיפר-כולסטרולמיה (רמת כולסטרול הגבוהה בדם מ-390 מיליגרם/דציליטר).

לעתים פחות שכיחות המחלה מאובחנת עם עקבות
דם בשתן (המאטוריה) או עם עלייה בלחץ הדם. לא תמיד אנו מוצאים באותו נבדק המאובחן
בדיעבד עם NS, את כל התסמינים הללו.
החשיבות הרבה באבחון NS ובטיפול בתופעה זו נועדים
למניעת בסיבוכים של אי-ספיקת כליות.

למעשה, כבר בשנת 1821 התפרסם ממקור אנונימי
הממצא של "שתן בצקי" , אך רק ב-1837 פרסם Richard Bright סדרת תיאורים ראשוניים על "שתן
אלבומינורי". מעבר לתופעת הבצקת, הלוקים בתסמונת זו מתלוננים על עייפות, ללא
בעיית אי-ספיקת לב או מחלת כבד חמורה.
בשורות הבאות נתייחס לתסמונת נפרוטית במבוגרים השונה במאפייניה מזו של ילדים. 

האפידמיולוגיה של המחלה:
ההיארעות השנתית של NS במבוגרים היא של 3 מקרים חדשים ל-100,000,
כאשר 80-90% ממקרים אלה במבוגרים מקורם אינו ברור (idiopathic), אך נראה שהפגיעה העיקרית היא בפקעיות
הכליה (glomeruli).
בילדים השכיחות של NS היא כ-2 מקרים חדשים
ל-100,000, ואילו במבוגרים השכיחות יכולה להגיע ל-5 מקרים חדשים ל-100,000 מדי שנה
(Llach ב-Postgraduate Medicine משנת 1984). תסמונת
נפרוטית תופיע בשיעור גבוה משמעות בחולי סוכרת (בהם הגורמים למחלה הם לחץ דם
מוגבר, דיסליפידמיה ועישון), ובאלה ממוצא אפריקאי. ניתן לומר ש-NS
היא מחלת כליות נדירה יחסית בהשוואה למחלת כליות עם תפקוד ירוד או
עם מיקרואלבומינוריה, שמקורן במחלה סיסטמית עם עליה בלחץ הדם או בסוכרת

אחת הבעיות באבחון הראשוני של NS, היא ריבוי התסמינים שיכולים לשקף רבים
מהסיבוכים הסיסטמיים של המחלה (Jayawardene
וחב' ב-International
Journal of Clinical Practice
משנת 2002), און ריבוי תסמינים של מחלות אחרות המשותפים ל-NS. לדוגמה, בצקת חמורה ברגליים מופיעה גם
במקרי אי-ספיקת לב גדושה (CHF),
ואילו היפו-אלבומינמיה יכולה להיגרם על ידי מחלת כבד חריפה, או כתוצאה ממחלה
ממאירה מתקדמת, ואילו תופעות של בצקת מתחת לעיניים, יכולות לנבוע מתגובות אלרגיות
שונות.

סיבות ליצירת תסמונת נפרוטית:
ראשית נדון במחלות ראשוניות של פקעיות
הכליה, שעלולות לגרום ל-NS.
המחלה השכיחה ביותר הגורמת ל-
NS היא מחלה גלומרולארית
ממברנאלית האחראית ל-33% ממקרי NS
בקרב אוכלוסייה לבנה, ואילו המפגע הידוע כ-focal segmental glomerulosclerosis או SGS היא הגורם השכיח יותר ל-NS  בקרב
שחורים (50-57% מהקרים בקרבם), והיא מאופיינת בהצטלקויות (סקלרוזיס) אזוריות של
חלק מן הגלומרולים. SGS  גורמת ל-35% ממקרי NS. מחלה ראשונית נוספת הגורמת ל-15% מכלל מקרי NS ידועה כ-minimal change glomerular disease הרלוונטית בעיקר בבוגרים
צעירים ומחלה זו קשורה ליתר לחץ-דם, וגורמת באופן מהיר לאי ספיקה כלייתית.
מחלה ראשונית נוספת האחראית ל-14% ממקרי NS,
היא IgA nephropathy הבאה לביטוי בהופעת
מרבצים של
IgA  בכליות, ועוד 3% ממקריNS  נגרמים על ידי מחלות גלומרולאריות נדירות יחסית.

הערכה ואישוש של הסיבות ל-NS, חשובות בעיקר כדי להחליט על ההתנהלות
הטיפולית של NS לסיבותיו. חשוב לציין
שפרט למספר המצומצם של מחלות ראשוניות הגורמות ל-NS, קיים מספר גדול בהרבה של מפגעים וסיבות
שניוניות נוספות שעלולות לתרום להופעת NS.

שתי הסיבות השניוניות היותר שכיחות הן סוכרת וזאבת ארגמנית סיסטמית (lupus), ובמידה לא פחות משמעותית-עמילואידוזיס.
בין המפגעים של מערכת החיסון העלולים לגרום ל-NS, אפשר להזכיר את cryoglobulinemia,microscopic polyangitis , תסמונת sjögren, polyarteritis nodosa, erythema multiforme וכמובן lupus שכבר הוזכר.

בין מחלות הסרטן שעלולות לתרום להופעת NS, ניתן למנות את לימפומה, לויקמיה, מלנומה, multiple myeloma וכן קרצינומות של השד, המעי הגס, הקיבה,
הכליות והמערכת הנשימה.
תרופות שונות עלולות כתופעת לוואי לגרום ל- NS הן: הרואין, אינטרפרון α, ליתיום, זהב, captopril, pamidronate, bevacizumab, נוגדי-דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs), פניצילאמין, טמוקסיפן, אנטיביוטיקות
מסוימות.
זיהומים שעלולים לתרום להופעת NS:
מיקופלזמה, הפטיטיסB  ו-C,
הרפס זוסטר, נגיף אפסטיין-באר, HIV,
אנדוקרדיטיס זיהומי, שחפת, צרעת ועגבת, וזיהומים עם טפילים פרוטוזואיים דוגמת
מלריה, טוקסופלזמה, וכן filariasis,helminthiasis , סכיסטומוזיאזיס.

סיבות שניוניות נוספות להיווצרות NS יכולות להיות מולדות (congenital) כדלהלן:
תסמונת נפריטיס מוּרשת הידועה כתסמונת Alport,

תסמונת נפרוטית מוּרשת (הסוג הפיני), familial focal segmental glomerulonephritis,
תסמונת Pierson שכוללת  אנמיה סידֶרוֹבּלסטית בנוסף לאי-ספיקה בלבלב,
תסמונת ציפורן-צלחית או Nail-paetella
syndrome,

וכן תסמונת Denys-Drash שהיא תסמונת נפרופטית
נדירה.

תרחישים אלרגיים אף הם עלולים לגרום להופעת NS כגון אלרגיה לטוקסינים שונים, לעקיצת
חרקים, לארס נחשים ולרעל מצמחי Ivy,
Oak או Sumac
הגורם לצריבה עורית ולאדמומיות הידועות allergic contact
dermatitis.
   

מצבים שניוניים נוספים הכרוכים לעתים עם NS, הם pre-eclampsia, סרקואידוזיס, יתר לחץ-דם ממאיר, מחלת Castleman שהיא מחלה של מערכת הלימפה שהגורם לה לא
ברור לגמרי ויש לה צורות שונות ובעקר התבטאות של בלוטות מוגדלות , ו- Chronic allograft nephropathy, שהיא הסיבה העיקרית לכשל
של השתלת כליה.

רצף הבירורים בנבדק החשוד בתסמונת נפרוטית:
מציאות פרואינוריה בבדיקת מקלון (dipstick)
של שתן: תוצאה של ++, +++, ++++.

בחינה מיקרסקופית של המאטוריה בלתי נראית
בשתן (מיקר-המאטוריה), או הסתפקות בבדיקת dipstick עם תוצאה של +, ++, ++.

שלילת זיהום בדגימת השתן: נטילת דגימת שתן
לאחר הרחקת הנפח הראשון של השתן (midstream),
ובחינת הדגימה לשלול אפשרות של שתן מזוהם כתוצאה מזיהום פעיל במערכת השתן (urinary track infection), על ידי מיקרוסקופיה,
תרבית שתן, ומבחן רגישות לאנטיביוטיקה.

מדידה כמותית של פרואינוריה אפשרית בשתן,
על ידי מדידת היחס אלבומין/קראטינין בשתן מוקדם של הבוקר (מבוטא ביחידות
מיליגרם/מילימול') כאשר רמת הפרוטאינוריה האופיינית לתסמונת נפרוטית היא למעלה
מ-300-350 מיליגרם/מילימול'.

ברור ממצאים של הדם: ספירת דם כוללת (CBC), מבחני קרישה, מדידת תפקודי כליות במדידת
רמת קראטינין ו-urea בדם, מדידת תפקודי כבד
לשלילה של פתולוגיה כבדית, בדיקות פרופיל עצם-מתוקנות ביחס לרמת סידן בפלזמה. 

בּרור אפשרות של דלקת במדידת CRP  ושקיעת דם. רמת גלוקוזה, אפיון אימונוגלובולינים
על ידי אלקטרופורזה של נסיוב ושתן. בדיקת אפשרות של מחלה אוטו-אימונית במדידת ANA  או antinnuclear antibodies, מדידת רמת כנגד DNA  דו-גדילי (dsDNA), ורמות משלים (C3 ו-C4).

בדיקת הפטיטיס B ו-C,
כמו גם HIV.

בדיקת רנטגן של החזה והבטן, או סריקת
אולטרה-סאונד אם תפקוד הכליות לא תקין. בדיקה של אפשרות תפליט פלאוראלי (pleural effusion) או מיימת. בדיקת גודל וצורת הכליות,
ואפשרות של חסימה כלייתית.

ערנות והקפדה לאפשרות של סיבוכים כמו תסחיף
פקקתי, על ידי ביצוע דופלרUS  של ורידי הרגליים, כאשר יש חשש ל-DVT.
כן יש לבצע US  בטני וסריקת דופלר של ורידי הכליה, של הווריד
הנבוב התחתון, ו-CT ו-MRI  של
הבטן אם יש חשד של פקקת של ורידי הכליה.
כן תידרש התערבות של בדיקת רפואה גרעינית בסריקה של הריאות, ואנגיוגרפיה של הריאות
לשלילת תסחיף ריאתי.

בחינה של הגורם הכלייתי והסיסטמי לתסמונת
נפרוטית על ידי ביצוע ביופסיה של הכליה, והכנת פרפרטים היסטולוגיים למיקרוסקופית
אור, לאימונו-פלואורסצנציה, או לאימונו-פראוקסידאזה, וכן למיקרוסקופיה אלקטרונית.

נמשיך לדון בנושא התסמונת הנפרוטית במאמר
ההמשך. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.