האבחון וההתנהלות במקרי תסמונת נפרוטית (nephrotic syndrome) במבוגרים, חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע,   המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,
תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,
פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן        לקריאת חלק א' לחץ כאן

התנהלות במקרים של NS:
ההתנהלות
במפגע כלייתי זה מוגבלת בשל חסר הנחיות המבוססות 
על עדות מחקרית, למרות שהנחיות מומחים מספקות המלצות שימושיות  Radhakrishnan) ו-Cattran ב-Kidney International משנת 2012).
בנוסף לתיקון של גורמים ל-NS  המגיבים לטיפול כגון בצקת,
במקרים מסוימים מטפלים בעזרת דיכוי מערכת החיסון בפתולוגיה הכלייתית. בגלל התפקיד
הפתו-פיזיולוגי של אצירת נתרן, מספר מומחים ממליצים על טיפול שגרתי של חולים עם NS בדיאטה דלת נתרן
מוגבלת לפחות מ-3 גרם ליום, ומוגבלת לצריכת נוזלים שמעל 1.5 ליטר ליום.

טיפול בבצקת:
מטופלים עם נפרוזיס עמידים לתכשירי-דיורטיקה, גם אם קצב הסינון הגלומרולארי (GFR) תקין. תכשירים משתני
לולאה פועלים ברמת אבובית הכליה והם חייבים להיות קשורים לחלבונים כדי להיות
יעילים. משתני לולאה גורמים להפרשה משמעותית ביותר של מים ומלחים.
בנוסף לפעילות המשתנת, הן גורמים לסינתזה של פרוסטגלנדינים אשר מגבירים את
זרימת הדם בכליות. בלולאת Henle שבכליה קיימת משאבת נתרן-אשלגן, אשר אליה מצומדת
פעילות הובלה הדדית  של נתרן, אשלגן וכלוריד, במקביל לספיגת מים בחזרה לגוף.

משתני לולאה גורמות לעיכוב הקו-טרנספורטר, ובכך
מונעים ספיגה בחזרה של נתרן, אשלגן ומים, יחד עם אובדן מלחים נוספים, כגון כלור.
תרופות אלו משמשות למצבים של בצקת אקוטית בריאות, והן משמעותיות מאד
במצבים של אוטם
שריר לב אקוטי או אי ספיקת לב. כיוון שבחולי NS רמת החלבונים בדם פחותה,
הדבר מפחית את יעילותם של משתני הלולאה והמטופלים צריכים לקבל תכשירים אלה במינון
גבוה יותר המינון הנורמאלי.
יתכנו מנגנונים נוספים לעמידות לדיורטיקה, ולמרות שמשתני-לולאה ניתנים בדרך כלל
פעמיים ביום כדי להאריך את משך פעולתם, בחולים עםNS  חמורה ייתכן שיש צורך לתת את הטיפול הדיורטי
בעירוי לווריד, כיוון שכתוצאה מבצקת של מערכת העיכול, תיתכן ספיגה לקויה של התרופה
בלקיחה פומית.

התכשיר furosemide המוכר בשם המותג Lasix, בנטילה פומית פעמיים ביום במינון של 40 מיליגרם למנה, או התכשיר bumetanide המוכר בשמות המותג Bumex או Burinex במינון של 1 מיליגרם
פעמיים ביום, הם צורות טיפול התחלתיות נאותות, תוך הכפלת מינונים אלה אחת ל-1-3
ימים אם אין שיפור רצוי של הבצקת, או ראיות אחרות של עודף נוזלים. מגבלת המינון
העליון של פורוסמיד היא של 240 מיליגרם למנה, או 600 מיליגרם כמינון מרבי ליום, אם
כי אין ראיות ברורות או רציונאליות למגבלה זו.
אם גם במינונים הגבוהים אין תגובה קלינית רצויה, אלה עםNS  יכולים להיות מטופלים על ידי מעבר לעירוי ורידי
של משתני לולאה, תוך הוספה של טיפול פומי של משתן כ-thiazide, או על ידי מתן עירוי
ורידי של תמיסת 20% אלבומין לפני מתן התכשיר המשתן בעירוי ורידי.

טיפול נוגד קרישה למניעת פקקת ורידית:
למרות הסיכון הידוע של פקקת ורידית במאובחנים עם NS, אין מחקרים
אקראיים-מבוקרים מהם ניתן להסיק האם יש לטפל על ידי נוגדי קרישה בגישה מניעתית.
אלה עםNS  בדרגת חומרה גדולה מבחינת רמת אלבומין נמוכה
בדם, יכולים להיות מתאימים במיוחד לטיפול נוגד-קרישה פרופילקטי זאת כמובן אם הם לא
חוו בעבר אירועי של דימום, בטיפול אנטי-קואגולנטי פומי. לכן אין "משנה
סדורה" לגבי סוג טיפולים זה, והוא צריך להיות מבוסס על כל מקרה לגופו (Glassock ב-Journal of American
Society of Nephrology משנת 2007).

טיפול ומניעת זיהומים:
כאמור
זיהומים דווחו ב- 20% מהמטופלים עם NS, אם כל לא ברור האם מצב זה הוא הגורם לזיהומים, או שמא הזיהומים
נובעים מאשפוז ממושך, טיפולים בקורטיקו-סטרואידים, או מגורמים אחרים.
נתוני מחקרים במאגר Cochrane, לא מצאו ראיות חזקות לכך שניתן יהיה להמליץ על טיפול ספציפי
למניעת זיהומים בחולים אלה.

טיפול בדיסליפידמיה או פרוטאינוריה:
לא נמצאו
כל ראיות חזקות לטיפול בהפחתת רמת ליפידים במבוגרים עם NS. טיפול המעכב את ההיפוך
האנזימטי של אנגיוטנסין, או על ידי חסימת הקולטנים לאנגיוטנסין מפחית את הסיכון
לפקקת ורידים, אם כי נתון זה לא אושר באופן מוחלט (Mahmoodi וחב' ב-Journal of  Thrombosis & Haemostasis משנת 2011). הטיפול עם
מעכבי ACE או מעכבי קישור
אנגיוטנסין לקולטניו, מומלץ לעתים לחולים עם NS, כיוון ההשפעות
האנטי-חלבוניות שלהם.
יחד עם זאת, דרגת התועלת כמו שיפור הבצקת, או הפחתת הסיכון לכשל כלייתי והזדקקות
לדיאליזה, אינה מוכחת, והראיות לטיפול שגרתי בתכשירים אלה סותרות זו את זו.

תרפיה מדכאת-חיסון:
קורטיקו-סטרואידים
משמשים לעתים תכופות לטיפול באלה עם NS, למרות שאין ראיות מוצקות ליעילות טיפול זה. בשנים האחרונות
טיפולים עם קורטיקו-סטרואידים וטיפולים מדכאי-חיסון אחרים, נחקרו לגבי יעילותם
בהקשר זה (Chen וחב' ב-Cochrane Database
Systemic Reviews  משנת 2014).
להלן רשימה של תכשירים שהם immunosuppressiveלטיפול ב-NS כתוצאה מ-Idiopathic Membranous Nephropathy:
ACTH או adrenocorticotropic hormone, אימורן או azathioprine, מינון גבוה של immune globulin, תכשירים הגורמים
לאלקילציה כמו ציקלופוספמיד או chlorambucil (שם מותג Leukeran), תכשירים ביולוגיים שהם נוגדנים חד-שבטיים כגון rituximab (שם מותג Rituxan), או eculizumab (שם מותג Soliris), מעכבי calcineurin כגון ציקלוספורין (שם
מותג Sandimmune) או taxrolimus (שם מותג Prograf), תרפיה על ידי תכשיר
סיני מסורתי לדיכוי התגובה ההחיסונית הידוע כ-tripterygium
wilfordii, ו-mycophenolate mofetil (שם מותג Cellcept) התכשיר למניעת דחיית השתל.

סקר Cochrane הראה ששילוב של תכשיר
אלקילציה וקורטיקו-סטרואיד הוא בעל יעילות קצרת-טווח וארוכת טווח במקרי נפרופתיה
ממברנאלית של חולי NS.
באופן כללי, טיפול אימוני-מדכא, אינו בעל תועלת לרוב המבוגרים עם NS  אידיופתי, והסיכונים הפוטנציאליים עלולים אף
להיות מוחשיים יותר מאשר היתרונות.
אם מפגע NS  בחולה מסוים הוא עמיד לסטרואידים, או אינו משתפר
בעקבות טיפול בסטרואידים, יש לשקול טיפולים אימונו-סופרסיביים אחרים. לדוגמה, במצב
שלNS  שניוני ל-lupus הטיפול האימונו-סופרסיבי
יעל באופן בולט, ועשוי להביא להפוגה בתסמינים במטופלים עם minimal change
disease או באלה עם primary focal segmental glomerulosclerosis.

פרוגנוזה:
הפרוגנוזה
של NS  תלויה מאוד בסוג המחלה, בהסטולוגיה שלה ובגורמים
קליניים שונים. למרות שמטופלים רבים משתפרים עם טיפול תומך מתאים ואינם נזקקים
לתרפיה, יש מטופלים אחרים שמצבם מחמיר למרות טיפול אגרסיבי ועלולים להגיע לשלב של
דיאליזה.
במחקר אחד נמצא שטיפול שגרתי עם מעכב של ACE, או מעכב התקשרות לקולטן של אניוטנסין,
בתוספת קוטיקו-סטרואידים הביא לרמיסיה בשיעור של 76%, עם 12% מהמטופלים שנזקקו
להמודיאליזה (McQuarrie וחב'  ב-Nephrology Dialysis  & Transplantation משנת 2012).

אחת הצורות השכיחות ביותר של NS  ראשונית היא Idiopathic
Membranous Nephropathy, בעל פרוגנוזה טובה יחסית: בערך שליש מהלוקים בה הם בעלי מהלך
שפיר עם שיעור גבוה של רמיסיה, שליש מהלוקים בה ממשיכים אמנם להראות פרוטאינוריה
או בצקת אך עם תפקוד כליות תקין, ושליש נוסף מתדרדרים תוך 10 שנים למצב של תפקוד
כליות סופני.
מבוגרים עם מחלה ראשונית מסוג  focal segmental
glomerulosclerosis, הם בעלי הפרוגנוזה הגרועה ביותר, ודרגת הפרוטאינוריה בהם היא
גורם פרוגנוסטי מכריע. למרות שכמחצית של המטופלים מהסוג האחרון מגיעים לשלב של
תפקוד כליות סופני תוך 5-10 שנים, מטופלים עם פרוטאינוריה מאוד כבדה (10-14 גרם
חלבון ליום מופרש בשתן), ייפתחו שלב סופני של תפקוד כליות תוך 2-3 שנים (Korbet ב-Journal of American
Society of Nephrology משנת 2012).  

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.