האבחון וההתנהלות במקרים של סרטן השחלות, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז
רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן השחלות הוא סוג הסרטן הגינקולוגי
הקטלני ביותר. הוא פוגע בנשים בכל הגילים אך הוא נפוץ במיוחד בנשים בקבוצת הגיל של
55-64 שנים (Clarke-Pearson ב-New England Journal of Medicine משנת 2009).
ב-90% מהמקרים סרטן השחלות הם ממקור אפיתליאלי של השחלות, שמתרחשים בעיקר בנשים
בגיל חידלון הווסת (Jelovac ו-Armstrong ב-CA Cancer Journal for Clinicians משנת 2011).

סוג שני הן שאתות השחלה ממקור תאי הביצית (germ cells) הם מהווים כ-5% מכלל מקרי סרטן
השחלות, וכ-30% מכלל גידולי השחלה. מרבית גידולים אלו שפירים,
בעיקר מסוג טרטומה. סוג
זה מתרחש לרוב בילדות ובנשים צעירות בשנות ה-20 לחייהן, עם פרוגנוזה שהיא
לרוב טובה.

סוג שלישי הם גידולי השחלה המוגדרים
כגידולי sex
cord-stromal,
המפרישים מתאי גרנולוזה של השחלה הורמונים סטרואידיים כגון אסטרוגן, ומופיעים
בגילים שונים אך בעיקר בנשים בשנות ה-50 שלהן (ע"פ Shumer ו-Cannistra ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2003, ו-Prat ב-International Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 2014).

סוג רביעי הם גידולים מעורבים שכוללים מספר
מאפיינים מכמה סוגי סרטן השחלה שפורטו לעיל.

אבחון מוקדם כאשר השאתות של השחלה עדיין
קטנות, וממקומות בתוך גבולות השחלה, הוא הגורם הפרוגנוסטי החשוב ביותר.

להלן נתוני ההישרדות של נשים עם סרטן
השחלה לסוגיו ודרגותיו השונים (מבוטאים ב-% ההישרדות לאחר 5 שנים מאבחון
המחלה):  

שלב stage) I):
השאת מוגבלת לשחלה אחת או לשתי לשחלות, כאשר תת-קטגוריות של שלב I (דהיינו IB, IA ו-IC)
מבוססות על היות השאת מופיעה בשחלה אחת או בשתיהן, על היות הקפסולה של השחלה שלמה
ובלתי פגועה, ועל הנתון של תאי סרטן ממאירים מופיעים על פני שטח השחלה, או שמא
ניתן למצוא אותם כבר בנוזל פריטונאלי או במיימת של חלל הבטן. 
בשלב זה, אלו עם סרטן שחלה אפיתליאלי הם בעלי הישרדות ממוצעת של 92%, אלה עם סרטן
הסטרומה של השחלות יישרדו בממוצע ב-95% מהמקרים, ואילו אלה עם סרטן תאי
הביצית של השחלה יישרדו ב-96% מהמקרים.

שלב II:
השאת מוגבלת לשחלה אחת או לשתיהן, עם התפשטות לאגן-כאשר תת-קטגוריות של שלב II (דהיינו IIB, IIA ו-IIC)
מבוססות על היות ההתפשטויות של הסרטן הראשוני אך תוך הרחם, או אל תוך החצוצרות, או
אל תוך אזורי אגן אחרים, או שמא ניתן תאי סרטן ממאירים הנוזל הפריטונאלי או במיימת
של הבטן. 
בשלב זה של המחלה, סיכוי ההישרדות של אלו עם סרטן שחלה אפיתליאלי הוא של 73-78%,
אלו עם סרטן הסטרומה של השחלות הן בעלות סיכוי הישרדות של 78%, ואילו נשים עם סרטן
תאי הביצית של השחלות הם בעלות סיכוי הישרדות של 78%.  

שלב III:
השאת מוגבלת לאחת או לשתי השחלות, עם גרורות מחוץ לאגן, ו/או להלימפה האזוריות,
כאשר תת הקטגוריות של שלב III (דהיינו
IIIB, IIIA ו-IIIC) מבוססות
על היות בלוטות הלימפה הרטרו-פריטונאליות נגועות, על מידת התפשטות הגרורות
לפריטונאום, ועל מעורבות אפשרית של הטחול והכבד.
סיכוי ההישרדות של אלו עם סרטן שחלה אפיתליאלי הוא  של 39-59%, של אלו
עם סרטן הסטרומה 65%, ושל אלו עם סרטן תאי הביצית של השחלה סיכוי הישרדות הוא של
65%.   

שלב IV:
שלב בו הגרורות
מרוחקות יותר מאשר לפריטנאום, עם 2 תת-קטגוריות IIIA ו-IIIB,
המבוססות על נוכחות של תפליט פלאוראלי, ועל מעורבות של הטחול, הכבד, ובלוטות
הלימפה מחוץ לחלל הבטן. אלו עם סרטן השחלות בעלות סיכוי הישרדות של 17-28%,
אלו עם סרטן הסטרומה בעלת סיכוי של 35%, ואלו עם סרטן תאי הביצית של השלה
ישרדו ב-35% מהמקרים.
רק 45% בערך מהנשים עם סרטן השחלות שורדות בממוצע מעבר ל-5 שנים מהאבחון, ומתוך
כלל מקרי המוות של נשים מסרטן כלשהו, סרטן השחלות מדורג במקום החמישי כסיבת הפטירה.

האפידמיולוגיה של המחלה:
כללית, ההיארעות של סרטן השחלות עולה עם הגיל, הסיכון להיות מאובחנת עם סוג
סרטן זה במהלך החיים הוא כ-1.5%, אם כי לנשים עם קרובת משפחה מדרגה ראשונה
החולה בסרטן שחלות יש 5% סיכון ללקות בסרטן זה. ההערכה היא שבשנת 2016 יתגלו
בארה"ב יותר מ-22,000 מקרים חדשים של סרטן השחלות, ויתרחשו 14,200 פטירות
מהמחלה.
ב-4 העשורים האחרונים, שעורי התחלואה והתמותה מהחלה התמתנו במקצת, ייתכן שכתוצאה
משימוש מוגבר בגלולות למניעת הריון, ושימוש מופחת של טיפול הורמונאלי חלופי בנשים
בגיל חידלון הווסת (Mosher ו-Jones ב-Vital Health Statistics משנת 2010).
בשחלות תיתכן הופעת סרטן שניוני שמקורו בגידול מפושט מאיברי גוף אחרים.
גרורות לשחלות מהוות כ-6-8% מכלל סרטני השחלה. סוגי הסרטן העיקריים שגרורותיהם
מגיעים לשחלה הם סרטני שד ומערכת העיכול ( Krukenberg cancer).

גורמי סיכון גנטיים: תסמונות משפחתיות
גנטיות הם גורמי הסיכון המשמעותיים ביותר, התורמים 10-12% ממקרי סרטן השחלות (Pruthi וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2010). המוטציה בגן BRCA קשורה לכ-10% מכלל מקרי סרטן השחלות,
ותסמונת Lynch הידועה גם כ-hereditary nonpolyposis colotrectal
cancer
(או HNPCC) נמצאת ברקע של 2-3%
מהמקרים של סרטן השחלות (Hunn
ו-Rodriguez ב-Clinical Obstetrics & Gynecology משנת 2012, ו-Ferlay וחב' ב-International Journal of Cancer משנת 2010).

נביא כאן מספר תסמונות גנטיות בעלות סיכון
מוגבר להופעת סרטן השחלות:
1) תסמונת משפחתית של סרטן השד
והשחלות-נגרמת כתוצאה ממוטציות בגנים BRCA1
ו-BRCA2 וכנראה גם בגנים נוספים,
שכיחה פי 10 יותר ביהודים אשכנזים ותורמת אף לסרטני שד, שחלות, חצוצרות, פריטונאום
והלבלב.
הסיכון לחלות במהלך החיים בסרטן השחלות כתוצאה מהמוטציות ב-BRCA1 הוא של 25-65%, וסיכון במקרה של מוטציה ב-BRCA2 הוא של 10- 30% (ע"פ Ford וחב' ב-American Journal of Human Genetics משנת 1998).

2) תסמונת Lynch-נגרמת כתוצאה ממוטציות בגנים MLH1, MLH3, MHS2,MHS6, PMS1 ,TGFBR2 ו-PMS2. התסמונת קשורה לסיכון מוגבר לסרטן במעי
הגס, כמו סרטן רירית הרחם (אנדומטריום) וסרטן השחלות. סיכון של 10% לחלות
בסרטן השחלות לנשים עם תסמונת Lynch.

3) פוליפוסיס הקשורה למוטציה בגן MUTYH, מתבטאת בהופעת פוליפים במעי הגס ובמעי הדק,
עם סיכון מוגבר לסרטן במעי הגס ולסוגי סרטן אחרים כולל אלה של שלפוחית השתן
והשחלות. 

4) תסמונת Peutz-Jeghers, נגרמת ממוטציה בגן STK11, ומתבטאת בפוליפים בקיבה ובמעי בצעירים
בעשור ה-2 לחייהם, עם סיכון מוגבר לסרטני הושט, הקיבה, המעי הדק והגס, כמו גם
סרטן אפיתליאלי וסרטן הסטרומה של השחלות.

5) תסמונת PTEN hemartoma tumor, כתוצאה ממוטציה בגן PTEN, המתבטאת בסיכון מוגבר של מפגעי בלוטת
התריס, ולסרטני בלוט התריס, השד והשחלות.

המוטציות הפוגעות בגנים מדכאי הסרטן BRCA1/BRCA2, הן הגורם לתסמונת סרטני השד והשחלות, והן
פוגעות בעולם באחת מכל 300-800 נשים, אך שכיחותן בקרב נשים יהודיות-אשכנזיות היא
אחת ל-50 נשים. במשפחות עם היסטוריה של סרטן השד או השחלות, מוטציות BRCA אחראיות לבערך 90% ממקרי סרטן השחלות.
הסיכון המוערך לחלות במהלך החיים  בסרטן השחלות הוא של 40% בקרב נשים עם
מוטציה ב-BRCA1, ובערך 18% בקרב אלו עם
מוטציה ב-BRCA2 (ע"פ Chen ו-Parmigiani ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2007).
יחד עם זאת, בגלל החדירות (penetrance)
הלא מלאה, 35-85% מהנשים עם מוטציות BRCA
לא תפתחנה סרטן שחלות, ואילו 20-30% מתוכן לא תפתחנה סרטן שד. חדירות גנטית
היא השכיחות בה תכונה שנשלטת על-ידי גן מסוים באה לביטוי באנשים הנושאים
גן זה. חדירות מלאה מופיעה כאשר התכונה נראית אצל כל האנשים הנושאים את הגן;
חדירות לא-מלאה קיימת כאשר חלק מן האנשים הנושאים את הגן אינם מראים את השפעותיו.
בדרך-כלל זו תכונה שקיימת במשפחה והיא יכולה "לדלג" על דור.

גורמי סיכון אחרים:
כיוון שרק 10-12% ממקרי סרטן השחלות נגרמים
על בסיס גנטי, רוב הנשים עם מחלה זו אינן בעלות היסטוריה משפחתית.
גורמי סיכון לא-גנטיים ידועים לסרטן שחלות אפיתליאלי הם גיל מתקדם, נשים שאינן
פוריות, טיפול חלופי בהורמונים על ידי נשים בגיל חידלון הווסת למשך תקופה של לפחות
5 שנים, והשמנת-יתר. התפקיד שממלאים נושאים אחרים כגון דיאטה, תרופות ממשפחת NSAIDs, עישון, או חשיפה לטלק באברי המין הנקביים,
שנוי במחלוקת וגם התפקיד שמשחקים תכשירים למניעת הריון אינו בדרגת ודאות
גבוהה.

אגב, בעבר עלו טענות דומות על הקשר בין
אבקות טלק לבין סרטן השחלות, בעקבות עדויות שהחלו כבר בשנות ה-70 על מספר מקרי
סרטן שחלות בקרב נשים שהשתמשו בטלק לרחיצת איבריהן האינטימיים.
חלק מהסברות העלו כי האבקה מכילה רעלנים ממשפחת האסבסט והסיליקון המאיצים את
התפתחותם של תאים סרטניים בצוואר הרחם ובשחלות. 
אמנם במספר מקרים חויבה חברת Johnson
& Johnson בתשלומי עתק לנשים שלקו
בסרטן שחלות לאחר שצרכו שנים רבות טלק לתינוקות, למניעת גרד באברים האינטימיים, אך
פסקי דין אלה אינם מבוססים על הוכחה מדעית-רפואית. 
לעומת זאת, שימוש ארוך-טווח בגלולת למניעת הריון (לפחות לפרק זמן של 4 שנים),
נמצא מפחית את הסיכון לסרטן השחלות בערך ב-50% בנשים נשאות מוטציות (Moorman וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2005).  

הזרקה תת-עורית של התכשיר למניעת
הריון medroxyprogesterone (המוכרת כ-Depo-Provera), כריתת חצוצרות (Palconer וחב' ב- Journal of National Cancer Institute משנת 2015), קשירת
חצוצרות והנקה, כל אלה הוזכרו בהקשר של הפחתת הסיכון לסרטן השחלות.
לעומת זאת, יש ראיות מופחתות לאפשרות של סיכון מופחת לסרטן זה בנשים ולדניות,
בהופעה מאוחרת של המחזור החודשי, או בהתרחשות חידלון הווסת בגיל מוקדם יחסית (Friebel וחב' ב-Journal of National Cancer Institute משנת
2014).  

נמשיך ונדון בנושא של סרטן השחלות במאמר
ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.