האבחון וההתנהלות במקרים של סרטן השחלות, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז
רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן              לקריאת חלק א' לחץ כאן

בדיקות מעבדה:
כאשר קיים חשד לסרטן השחלות יש לבצע סדרת
בדיקות מעבדה כדלקמן: ספירת דם מלאה ובדיקות כימיות של הדם הכוללות אלקטרוליטים,
רמת β-HCG, תפקודי כבד וסידן
(לאבחון תסמונות פארא-נאופלסטיות).
יש למדוד גם את רמת α- fetoprotein
ורמות LDH בעיקר אצל נשים צעירות
וילדות בהן קיים חשד בגידול מסוג germ cell tumor. כן
צריכים להימדד סמנים סרטניים כמו CA 125
שהוא הסמן המקובל ביותר, אך היתרון האבחוני של סמן זה תלוי בשלב המחלה בעת מדידת
סמן זה. CA 125 מקודד על ידי הגן MUC16.

הסמן CA 125 מוגבר בערך ב-80% של מקרי סרטן שחלות
אפילתליאלי, אך הוא נמצא מוגבר רק ב-50% מסרטני השחלה האפיתליאליים בשלב מוקדם
שלהם. יתרה מכך, CA 125 יכול להתקבל מוגבר גם
במצבים ממאירים כמו דלקת רירית הרחם (אנדומטריוזיס), פיברואידים (שהם גידולים
שפירים של רירית הרחם), וכן בציסטות של השחלה.
הספציפיות וערך הניבוי החיובי של CA 125
גבוהים יותר בנשים בגיל חידלון הווסת מאשר בנשים צעירות. זאת כיוון שהסיכון של
נשים מבוגרות יותר ללקות בסרטן השחלות גדול יותר, כמו גם העובדה שההסתברות של
נגעים שפירים נמוכה יותר בנשים המבוגרות יותר. 

כיוון ש-CA 125 הוא חלבון המופיע גם בעין, במערכת הנשימה,
ובחלקים נרחבים של מערכת הרבייה הנשית, רמותיו עלולות להימצא מוגברות במגוון מצבים
שאינם קשורים בהכרח לשחלות, כמו בסרטני הרחם, החצוצרות, הריאות, השד ואף מערכת
העיכול. 

 זהו סמן אשר יכול לעזור באבחון
המחלה, אולם הספציפיות והרגישות שלו הם נמוכים יחסית. השימוש בו נעשה בעיקר
לצורך אבחון של סרטן השחלות, אולם רמותיו עולות במצבים נוספים. למשל, רמות של
חלבון זה עולות בעת סרטן הרחם, החצוצרות, הריאות, השד ומערכת העיכול.
רמות CA 125 מוגברות אף במצבים
שפירים  הגורמים למתיחה פיזית, לגירוי או להגדלה של  האגן כהיריון,
אנדומטריוזיס או מחלות דלקתיות. תחום הריכוזים התקין של חלבון זה הוא 0-35 microgram/ml.

קיימים סמנים ביולוגיים נוספים הנמצאים
בשלבי מחקר והערכה, הכוללים את החלבון HE4
או human epididymis
protein 4,
שהוא גליקופרוטאין הבא לביטוי בערך בשליש ממקרי סרטן השחלות בהם CA 125 לא בא לידי ביטוי.
נעזרים בסמן HE4 בעיקר לאשש את התקדמות
המחלה או את ההישנוּת שלה. תוצאות חיוביות של HE4 ושל CA 125 במהלך התהליך האבחוני, עשויות לשפר את
הרגישות ואת הספציפיות של מה שהוזכר למעלה כ-Six item symptom index עד כדי 83.8% ו-98.5%,
בהתאמה (Andersen וחב' ב-Gynecological Oncology משנת 2010). סמנים לסרטן
השחלות מסוג הלא-אפיתליאלי, כוללים את Inhibin A ו-Inhibin B לאבחון גידולי sex-cord stromal, ואת רמת α-fetoprotein בנסיוב וכן רמת β-HCG באבחון גידולי germ cells.

הוריות להיוועצות בגינקולוג-אונקולוג: 
נשים עם היסטוריה משפחתית של סיכון גבוה,
חייבות להיות מופנות לבדיקה הגנטית. נשים שההערכה שלהם מרמזת על אפשרות של סרטן
השחלות, בהתבסס על ממצאי בדיקות המעבדה ובדיקות ההדמיה, חייבות להיבדק על ידי
גינקולוג-אונקולוג.
גם רמות CA 125 מעל U/ml20 בנשים צעירות, או כל עלייה ברמת סמן זה
בנשים בגיל חידלון הווסת, מסות באגן וראיות למצבים גרורתיים ומיימת בלתי מוסברת,
הן סיבה להיוועצות עם גינקולוג-אונקולוג.
סיבות נוספות להיוועצות כזו הן מסות חשודות הנצפות בבדיקת US טרנס-ואגינאלית,  השורדות גם בבדיקת
הדמיה חוזרת לאחר 3 חודשים, או נשים צעירות שאינן הרות עם נפח שחלות
הגדול מ-20 מיליליטר, או נשים בגיל חידלון הווסת עם נפח שחלות שמעל 10
מיליליטר. 

טיפול: 
ניתוח הוא הטיפול העיקרי במקרי סרטן
השחלות. ניתוח משמש גם לדירוג המחלה (staging),
אך משמש בעיקר להקטנת נפח השאת על ידי כריתה והרחקה גדולה ככל האפשר של רקמה
סרטנית (debulking), ובאופן פוטנציאלי יש אף
אפשרות שניתוח עשוי להסיר את השאת בשלמותה, אם היא מוגבלת לשחלות בלבד.
בנשים צעירות עם סרטן שחלות אפיתליאלי בשלב מחלה מוקדם, או כאלו עם נגעים
בעלי פוטנציאל ממאירות נמוך, עם גידולי germ cells או עם גידולים מסוג sex-cord stromal, הניתוח מתוכנן לשמר את פוריותן והוא כרוך
בהרחקה חד-צדדית של שחלה אחת והחצוצרה, תוך שימור הרחם והשחלה בצד הנגדי.
טיפול כימותרפי אדג'ובנטי שלאחר הניתוח מומלץ במחלה בשלבים מתקדמים, אך בדרך כלל
אינו מומלץ  למחלה המוגבלת לשחלות (Winter-Roach וחב' ב-Cochrane Data Base Systemic Review משנת 2012). 

במקרה שהגידול התפשט כבר לחלל הבטן, יש
להסיר את הפריטונאום והאומנטום, וכאשר יש מעורבות פריטונאלית, ניתן
להשתמש בכימותרפיה תוך-פריטונאלית. יתר המטופלות מטופלות בכימותרפיה סיסטמית, כאשר
בסרטן שחלות אפיתליאלי התרופות שהראו עליה בהישרדות הן ציספלטין, קרבופלטין,
ציקלופוספמיד ופקליטקסל. כיום שילוב יעיל ביותר הוא טיפול של 6 מחזורים
בקרבופלטין ובפקליטקסל הטיפול המקובל בשילוב זה הוא מתן 6 מחזורים של טיפול כימותרפי.
תופעות הלוואי של טיפול זה כוללות כמקובל בחילה והקאות, שלשולים, נשירת שיער,
פגיעה בכליות ודיכוי מח העצם.

טיפול כימותרפי אדג'ובנטי שלאחר הניתוח,
המשלב טיפול פריטונאלי ותוך-ורידי, מגדיל את משך ההישרדות הממוצע ב-12 חודשים
בהשוואה לטיפול כימותרפי תוך-ורידי בלבד, והוא מהווה כרגע טיפול סטנדרטי לגבי סרטן
שחלות בשלבים מאוחרים. Vergote וחב' דווחו בשנת 2010 ב- New England Journal of Medicine שאין יתרון לטיפול
כימותרפי שלפני הניתוח לזה שניתן לאחר הניתוח.

טיפול בקרינה בסרטנים אפיתליאליים מקובל
פחות כיוון שטיפול זה גורם נזק לאיברים נוספים בחלל הבטן. בגידולים מסוג germ-cell, קיים שימוש מוצלח בהקרנה, בעיקר בחולות עם
גידול מסוג דיסגרמינומה.

שיטות סריקה לגילוי סרטן השחלות:
בדיקת אולטרה-סאונד טרנס ואגינאלית ומדידת
רמת CA 125, הן שתי השיטות הנפוצות
ביותר לגילוי סרטן זה (Buys וחב' ב-JAMA משנת 2011, ו-Jacobs וחב' ב-Lancet משנת 2015).
אמנם הניסוי בארה"ב של Buys
וחב' מצא ששימוש בשתי בדיקות אלו לסריקה של מדגם נשים בסיכון ממוצע לחלות בסרטן
השחלות, לא הפחית את סכנת התמותה והיה אף כרוך הגברת הנזק לנשים הנבדקות במיוחד
בתחום המצוקה הנפשית, הרי שניסוי של Jacobs וחב' שנערך בבריטניה דווח על יתרון לבדיקות
אלה בגילוי המחלה ללא גרימת נזקים לנבדקות.

ניסוי PLCO הפרגמטי, סרק את סרטני הערמונית, הריאות,
המעי הגס והשחלות ב-39,105 נשים בנות 55-74 שנים, שנבחרו באופן אקראי בין השנים
1993-2001, לבצע אחת לשנה בדיקת CA 125
למשך 6 שנים, בתוספת בדיקת אולטרה-סאונד טרנס-וגינאלית אחת לשנה משך 4 שנים, לעומת
קבוצת ביקורת של 39,111 נשים תואמות גיל בהן לא התבצעו 2 בדיקות אלה. לאחר מעקב
שנמשך בממוצע 12.4 שנים, נמצא למרבה ההפתעה שדווקא בקבוצת הנשים שעברו את הבדיקות
האמורות, שיעור מקרי סרטן השחלה היה גדול ב-21%, ושיעור התמותה מהמחלה היה גדול
ב-18% לעומת הנשים בקבוצת הביקורת.
שיעור התמותה המוגבר, בקבוצת הנבדקות נבע כנראה מתוצאות חיוביות-כזובות (false positive), ב-3,285 נשים שעברו את הבדיקות, כאשר
1,080 מתוך נשים אלו עברו ניתוחים "מיותרים", כאשר ב-15% מהמנותחות
התרחשו דלקות חמורות בעקבות הניתוח, כמו גם אירועים קרדיו-וסקולאריים, אירועי
סיבוכים נשימתיים, וסיבוכים אחרים, להם גרם הניתוח. 
מסתבר גם שתוצאות חיוביות באולטרה-סאונד מגלות נגעים בשחלות עם פוטנציאל נמוך
להפוך לסרטן קטלני. מחקר בבריטניה מצא שרק אחת מתוך 22 נשים עם ממצאים כאלה בדיקת US, פתחה סרטן בתקופה של 3 שנים לאחר
הבדיקה (Sharma וחב' ב-Ultrasound Obstetrics & Gynecology משנת 2012).

לעומת זאת, המחקר הבריטי של Jacobs שהיה גדול במיוחד מבחינת מספר
המשתתפות, הניב תוצאות הפוכות, ומצא שדווקא יש יתרון בבדיקות האמורות: מחקר
זה גייס בשנים 2001-2005 סך 202,638 נשים בגיל חידלון הווסת בגילים 50-74
שנים. מדגם גדול זה חולק באקראי ל-2 קבוצות: אלו שעברו אולטרה סאונד טרנס וגינאלי
ובדיקת CA 125 ואלו שלא עברו כל בדיקה.
משתתפות הניסוי היו במעקב למשך 13.6 שנים בממוצע. נמצא שבקבוצת הנשים שעברו בדיקות
סקר, שיעור התמותה מסרטן השחלות היה נמוך ב-15% באלה שבצעו את 2 הבדיקות, ו-11%
נמוך יותר באלה שבצעו את בדיקת האולטרה-סאונד בלבד, כל זאת בהשוואה לנשים שלא עברו
כלל בדיקות. יש לציין יחד עם זאת ששתי הפחתות אלה בשיעורי התמותה, לא היו
משמעותיות סטטיסטית. 

בהתבסס על תוצאות ניסוי PLCO ועל תוצאות מחקרים אחרים, כוח המשימה
האמריקני למניעת מחלות (USPSTS), והאקדמיה האמריקנית של
רופאי המשפחה, החליטו בשנת 2016 להמליץ נגד ביצוע בדיקות סקר שגרתיות לגילוי סרטן
שחלות בנשים א-תסמיניות, אך יחד עם זאת המליצו שנשים בסיכון גבוה מבחינת הסיפור
המשפחתי, תבצעה את הבדיקה הגנטית למוטציה ב-BRCA (ע"פ Moyer וחב' ב-Annals Internal Medicine משנת 2014). הקולג'
האמריקני של הרופאים (ACP) בהנחיותיו גם כן ממליץ
נגד בדיקות סקר לאוכלוסיית הנשים בכללותה (Quaseem וחב' באותו כתב עת משנת 2014). 

מניעה:
לנשים נשאיות המוטציה ב-BRCA, הטיפול הפרופילקטי היעיל ביותר להפחתת
הסיכון לסרטן השחלות הוא ביצוע כריתה דו-צדדית של השחלות והחצוצרות (salpingo-oophorectomy). פרוצדורה זו מפחיתה את
הסיכון לסרטן השחלות ב-69-100% (ע"פ Nelson וחב' ב-Annals Internal Medicine משנת 2014), אם כי
יש סיכון קטן של התפתחות קרצינומטוזיס צפקית (פריטונאלית), שהיא מחלה
שאתית מפושטת של הפריטונאום, שיכולה להיות ראשונית או משנית. המחלה המשנית
נגרמת על-ידי התפשטות של תאי שאת ממאירה משאת שמקורה באיברי הבטן לפריטונאום כמו
מהתוספתן, השחלה, הכרכשת, הקיבה והלבלב, או מאיברים מחוץ לבטן, כמו השד.

אמצעים מניעתיים אחרים הם הימנעות מנטילה
ממושכת (של מעל 5 שנים) של הורמונים חלופיים לנשים בגיל חידלון הווסת, ושמירה על
אורח חיים בריא וספורטיבי, כגון הימנעות מעישון, מצריכת-יתר של אלכוהול
ומהשמנת-יתר.
נטילת גלולות למניעת הריון הוא צעד מניעתי מבטיח, גם בנשאיות של מוטציה BRCA1, ובעיקר בנשים עם הופעת מחזור מוקדמת, בנשים
הדוחות את הריונן הראשון, ונשים לא פוריות.
יחד עם זאת, תועלת בהפחתת הסיכון לסרטן השחלות בנקיטת האמצעים ההורמונאליים
האחרונים, יש לה גם היבט שלילי בהגברה קלה של הסיכון לסרטן השד.

טיפול תומך והשגחה של שורדות סרטן השחלות:
ההתנהלות לאחר הטיפול הניתוחי או האחר
בנשים עם סרטן השחלות כולל מתן תמיכה נפשית ורגשית, ניטור והקפדה על הישנות
סיבוכים בעקבות הטיפולים (Salani
וחב' ב-American
Journal of Obstetrics
& Gynecology משנת 2011).
בערך 25% מהנשים המאובחנות עם סרטן השחלות בשלביו המוקדמים, ו-75-80% של הנשים בהן
המחלה התגלתה בשלביה המאוחרים, יחוו הישנות המחלה תוך פרק זמן של 5 שנים.
יחד עם זאת, יש רק ראיות מוגבלות לכך שיש יעילות ממשית במעקב צמוד שלאחר הניתוח או
הטיפול הראשוני, למניעה או למזעור תופעות הקשורות למחלה הראשונית.  

המעקב המומלץ בנשים עם סרטן השחלות לאחר
הטיפול הראשוני:
ביקור אצל גינקולוג-אונקולוג אחת ל-3-4
חודשים בשנתיים הראשונות, וביקור דומה אחת ל-3-6 חודשים ב-3 השנים שלאחר מכן. לאחר
5 שנים ניתן להסתפק בביקור אחת לשנה. יש לבצע בדיקה גופנית כולל בחינת האגן. יש
למדוד רמת CA 125 או סמנים אחרים לקראת כל
ביקור אצל הרופא, אם הערכים היו גבוהים. התייעצות גנטית ובדיקות BRCA אם לא בוצעו קודם לכן. ביצוע ספירת דם
ופרופיל ביוכימי באופן תקופתי. ביצוע בדיקת רנטגן של החזה אחת לשנה. ביצוע
בדיקת חזה/בטן/אגן על ידי CT, MRI,
או PET-CT באופן תקופתי. 

טיפול פאליאטיבי/תומך צריך להתמקד על תגבור
איכות החיים על ידי התנהלות אגרסיבית במניעת תסמיני כאב, בחילה, הקאות, תסמינים
נשימתיים, דלקות בדרכי השתן (UTI),
כשל כלייתי, בצקות, עייפות ונוירופתיה, היפרקלצמיה, דאגנות ודיכאון (Radwany ו-von 
Gruenigen ב-Clinical Obstetrics & Gynecology משנת 2012).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.