האבחון וההתנהלות במקרים של יתר פעילות של בלוטת התריס (thyrotoxicosis), חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

Thyrotoxicosis, היא הביטוי הקליני של
קבוצת מפגעים המאופיינים על ידי פעילות מוגזמת של הורמוני הבלוטה, שהיא תוצאה של
ריכוזים גבוהים של הורמונים אלה (Ross וחב' ב-Thyroid
משנת 2016).
היפר-תירואידיזם מהווה תת-קבוצה של תירוטוקסיקוזיס, ומתייחס באופן ספציפי לעודף של
סינתזת הורמון התירואיד והפרשתו מהבלוטה. השכיחות של היפר-תירואידיזם בארה"ב
היא 1.3% (Hollowell
וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism משנת 2002).
מפגע זה שכיח יותר בנשים מאשר בגברים (2% לעומת 0.2%) (Tunbridge וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 1977), ושכיחותו
גדלה עם הגיל, עם חסר יוד במי השתייה, וכן היא שכיחה יותר בקרב לבנים מאשר בקרב
שחורים או היספאנים (Laurberg
וחב' ב-Thyroid
משנת 2001). 

האטיולוגיה של תירו-טוקסיקוזיס קשורה לשפעול לא-הולם של הציר
היפותלמוס-בלוטת יותרת המוח-בלוטת התריס, עם יצירה מוגברת של ההורמון בזקיקי
התירואיד או כתוצאה מהפרשה או  מבליעה של הורמון התירואיד.
באזורים עם רמת יוד נאותה במי השתייה, הסיבה העיקרית לתירו-טוקסיקוזיס שאינה
יאטרוגנית (כתוצאה של טיפול רפואי כושל), היא מחלת Graves האחראית ל-80% מהמקרים (Lauberg וחב' ב-Thyroid משנת 2001).
הסיבה השנייה בשכיחותה נובעת ממחלה של זקיקי התירואיד (nodular), ותירואידיטיס. הגורם
ל-50% ממקרי מחלה של זקיקי התירואיד, הם אזורים עם רמת יוד נמוכה במי השתייה, כאשר
גיל מתקדם אחראי למצבי זפק (goiter) (Abraham-Nordling וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2011).
ישנם גם הבדלים בהתרחשות של תירואידיטיס ללא כאב בהתאם לאזורים הגיאוגרפיים (0.5%
בדנמרק לעומת 22% בוויסקונסין) (Schwartz וחב' ב-Scandinavian Journal of Clinical
Laboratory Investigation משנת 2013, ו-Nikolai וחב' ב-Archives of Internal Medicine
משנת 1980). 

מחלת Graves:

הרופא האנגלי Caleb Perry
מהמחצית השנייה של המאה ה-18, תאר לראשונה שניים ממטופליו עם זפק ודפיקות-לב
מוחשות, ושני המקרים פורסמו רק לאחר מותו על ידי בנו.
Robert Graves, רופא ראשי בבית חולים
בדאבלין, תאר בשנים 1824-25, שלושה מקרים של נשים עם זפק ודפיקות לב מוחשות, ועשר
שנים אחר מכן התווספו עוד 4 מטופלים עם תסמינים דומים כאשר באחד ממקרים אלה הייתה
גם אבחנה של בלט-עיניים (exophthalmos) ובשנת 1843 נקראה המחלה על שמו של Graves.
הרופא הגרמני von-Basedow
גם הוא דיווח בשנת 1840 על התסמינים של זפק, דפיקות לב מוחשות ובלט-עיניים (מה
שנודע Merseburg Triad
על שם העיר בה פעל), ויש המכנים את המחלה עד היום כמחלת Graves-von Basedow.  

האפידמיולוגיה והפתוגנזה של המחלה: מחלת Graves היא הסיבה השכיחה ביותר
להיפר-תירואידיזם ויש לה התרחשות שנתית של 20-50 מקרים לכל 100,000 איש, כאשר ל-3%
מהנשים ול-0.5% מהגברים יש סיכון לחלות בה בשלב כלשהו של חייהם (Zimmermann וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology משנת 2015).
לפתוגנזה של מחלת Graves
יש אופי גנטי חזק, כאשר סיפור משפחתי של תפקוד לקוי של התירואיד מופיע בערך במחצית
המקרים של מחלת Graves
(Manji וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism משנת 2006), וניתוח של התרחשות מחלה זו בקרב תאומים הראה ש-80%
מהסיכון לחלות ב-Graves הוא
משיקול גנטי (Brix
וחב' באותו כתב עת משנת 2001).

רבים מהגנים הכרוכים בסיכון מוגבר למחלת  Gravesחופפים גנים הכרוכים במחלות אוטו-אימוניות אחרות כטרשת נפוצה, סוכרת Type 1 ודלקת
פרקים שגרונית (Brand
ו-Gough ב-Molecular & Cellular Endocrinology
משנת 2010).
הגנים המעניקים סיכון יתר למחלת Graves הם HLA-DRB1*03,
HLA-DRB1*08, הגנים המקודדים
לתירוגלובולין ולקולטן של TSH, הגן PTPN22 המקודד ל-protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22, CTLA4
(או cytotoxic T –lymphocyte antigen 4, CD25
ו-CD40 (Chen וחב' ב- Journal
of Clinical Endocrinology & Metabolism
משנת 1999, ו-Tomer
ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
גורמים סביבתיים כגון עישון סיגריות, כמות יוד במזון, הדבקה עם Yersinia enterolitica ועקה גם כן משחקים תפקיד
בהתרחשות מחלת Graves
(Smith ו-Hegedüs ב-
New England Journal of Medicine
משנת 2017, ו-Marinò
וחב' ב-Journal of Endocrinology
Investigation 2015).

אבחון:
תסמינים של מחלת Graves
נגרמים בדרך כלל על ידי היפר-תירואידיזם או על ידי תגובות חיסון תאיות. התופעות
השכיחות ביותר של מחלה זו הן איבוד משקל, עייפות, דפיקות לב מואצות, רעד וזפק.
פרפור פרוזדורים מוצאים ב-10% מהמקרים מעל גיל 60 שנה, בעוד שזפק נמוש שכיח יותר
בבני למטה מ-60 שנה. מפגעי עיניים (אורביטופתיה) מופיעים ברבע מחולי Graves, אך תסמינים תת-קליניים
הקשורים להגדלה של שריר העין יכולים להופיע ב-70% מהחולים (Enzmann וחב' ב-Journal of Comput Assisted Tomogrphy
משנת 1979).
תופעות עיניות הקשורות לתפקוד לקוי של התירואיד הם רפרקציה של העפעף (מצב בו מנח
העפעף העליון גבוה מדי ושפתו העליונה חוצה את העין כך שנחשף לובן העין), בלט העין
(exophthalmos)
כאבי עיניים ובעיות שריר העין (ocular myositis), שכיחות מאוד במחלה זו (Bartley וחב' ב-American Journal of Ophthalmology משנת 1996).

תופעות עוריות הקשורות לבלוטת התריס אינן שכיחות ומופיעות ב-1-4% של
המקרים, ומעט תמיד מופיעות אלה עם אורביופתיה ב-Graves. תופעה של ציפורני מקלות
תיפוף או acropachy נדיר עוד
יותר, ומופיעה רק ב-20% מאלה עם דרמטופתיה תירואידית (Fatourechi ב-Best Practice Reseach Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2012).
יש לחשוד במחלת Graves
במקרה של ממצאים קליניים של תירוטוקסיקוזיס המשולב קלינית עם היפר-תירואידיזם
ביוכימי (רמות נמוכות של TSH בנסיוב ורמות גבוהות של 2 הורמוני
התירואיד בנסיוב ורמות גבוהות של 2 הורמוני התירואיד T3 ו-T4). אם מאובחנים
סימנים-בל-יעברו כגון זפק דיפוזי ואורביטופתיה כמו גם sacropachy, לא נזקקים לבדיקות
נוספות לאישוש האבחון של מחלת Graves.
בהיעדר סימנים אלה המדידה של רמת הנוגדנים כנגד הקולטן ל-TSH, לה יש רגישות של 97%
וספציפיות של 98-99% (Tazzoli
וחב' ב-Autoimmune Review משנת 2012), יכולה להיות שימושית בעיקר כאשר מזהים זפק קשרירי (nodular) (על פי Pedersen וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2001).
קליטה נורמלית או מוגברת של יוד רדיואקטיבי, עם פיזור דיפוזי של הרדיואקטיביות
בבדיקת scan
של התירואיד, יכולה גם כן לאשש אבחון של Graves והבדלתו מסיבות אחרות לתירו-טוקסיקוזיס.                                                      

לאחרונה הוכנסה לשגרת הבדיקות, טכנולוגיה של CFDS או color flow Doppler sonography,
בה ניתן על ידי אולטרה-סאונד של התירואיד לאשש מחלת Graves, עם רגישות של 87%
וספציפיות של 100% (Hiraiwa
וחב' ב-European Thyroid Journal משנת 2001). 

הטיפול:
ההתנהלות במחלת Graves כפולה: בקרת התסמינים וטיפול בתופעת ההיפר-תירואידיזם. רוב
התסמינים נובעים מגירוי יתר של קולטנים β-אדרנרגיים. לכן חוסמי β הם
התומכים העיקריים בבקרת התסמינים.
גם טיפול בפרופנולול יכול להעניק יתרון על ידי שהוא מפחית את ההתמרה ההיקפית של T4 ל-T3 (Cooper וחב' ב-American Journal of Medicine
משנת 1982).
במצב של "סערה תירואידית", טיפול בגלוקו-קורטיקואידים יכול לשמש לאותה
מטרה (Williams
וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism Mשנת 1975). הטיפולים המקובלים
בהיפר-תירואידיזם הם אבלציה עם יוד רדיו-אקטיבי, תרופות אנטי-תירואידליות או כריתת
התירואיד. הטיפול ביוד רדיו-אקטיבי הוא המועדף כטיפול קו-ראשון בארה"ב,
בניגוד לגישה באירופה לפיה  תרופות אנטי-תירואידליות הן טיפול קו-ראשון (Bartalena וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2016).
יחד עם זאת יש לציין שהטיפול עם יוד רדיואקטיבי נמצא בקו-ירידה (Burch וחב' ב- Journal
of Clinical Endocrinology & Metabolism
משנת 2016, ו-Brito
וחב' ב-Thyroid
משנת 2016).
ראוי גם לציין שאין הבדל באיכות החיים בהתייחס לאחד משלושת הטיפולים הללו (Abraham-Nordling וחב' ב-Thyroid משנת 2005).

יוד רדיואקטיבי (I131) חודר לרקמות התירואיד על ידי סימפורטר נתרן-יוד. סימפורטר הוא
חלבון בסיועו מתבצעת העברת יחדיו של 2 נישאים, במקרה זה נתרן ויוד. הביטוי של הגן
המקודד לסימפורטר זה, תלוי בשפעול הקולטן של TSH. תהליך זה מתרחש באופן
דיפוזי במחלת Graves,
ולכן היוד הרדיואקטיבי מתפזר בכל רחבי הבלוטה, ונמק שלה מתרחש תוך 6-18 שבועות,
וגורם להיפותירואידיזם ב-80-90% מהמטופלים לאחר מנת יוד אחת (Dobyns וחב' ב- Journal
of Clinical Endocrinology & Metabolismמשנת 1953).
לא מומלץ כמובן הטיפול ביוד רדיואקטיבי בנשים הרות.

טיפול עם תרופות אנטי-תירואידליות מעכב את הסינתזה של הורמון התירואיד,
על ידי פגיעה בחמצון של שיירי טירוזין על פני תירוגלובולין המתבצע על ידי  האנזים התירואידי TPO או thyroid peroxidase, שהוא שלב קריטי ביצירה
של ביצירה של T3
ושל T4.
התרופות propylthiouracil ו-methimazole
זמינות בארה"ב לטיפול האמור, ויש לציין של- propylthiouracil יש יתרון מוסף בהפחיתו את
ההמרה של T4
ל-T3. יחד עם זאת, methimazole היא התרופה המועדפת
בארה"ב בגלל החשש לטוקסיות חמורה שהתרופה האחרת עלולה לגרום לכבד (Bahn וחב' ב-Thyroid משנת 2009). התרופה carbimazole, שהיא prodrug של methimazole, נהוגה גם בבריטניה עם
השפעה דומה לזו של methimazole.

ברוב המטופלים מינון התרופות שונה ומותאם אישית כדי להגיע למצב של איזון פעילות
התירואיד. בכמה חלקי עולם שמחוץ לארה"ב, נוהגים במטופלים בהם יש גלי מעברים
בין היפר- והיפותירואידיזם במתן מינון קבוע של תרופות אנטי-תירואידליות במשולב עםlevoyhyroxine  המוכר בציבור כאלטרוקסין. הגישה האחרונה מפחיתה
את הצורך בביקורים אצל רופא ובבדיקות מעבדה (Vaidya ו-Wright ב-Clinical Endocrinology שנת 2014).

מינון הטיפול ההתחלתי ב-methimazole נבחר על בסיס של החומרה הקלינית והביוכימית של תירוטוקסיקוזיס.
היפר-תירואידיזם קל (באופן אופייני עם רמת T4 חופשי הגבוהה רק ב-15% מעל סף הנורמה העליון, מטופל עם מינון נמוך
של methimazole
(5-10 מיליגרם ליום), כאשר היפר-תירואידיזם מתון (עם רמות T4 הגבוהות פי-1.5-2.0 מהסף
העליון של הנורמה) מטופל במינון התחלתי של 10 מיליגרם ליום העולה עד 20 מיליגרם
ליום, כאשר היפר-תירואידיזם חמור (עם רמות T4 חופשי הגבוהות פי-2-3 מסף הנורמה העליון) מטופלים במינון יומי של 20-40
מיליגרם של methimazole,
המחולק למספר מנות ( Nakamura וחב' ב– Journal
of Clinical Endocrinology & Metabolism
משנת 2007).

נמשיך ונדון במפגעי בלוטת התירואיד במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.