האבחון וההתנהלות במקרים של יתר פעילות של בלוטת התריס (thyrotoxicosis), חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב'
לחץ כאן      לקריאת חלק א' לחץ כאן

המעקב אחר המטופל, תלוי במוֹדָלִיּוּת הטיפול שהוחלט עליו. 
אלה המטופלים עם יוד רדיו-אקטיבי, 6-10 שבועות לאחר הטיפול צריכים להיבדק לרמות T4 חופשי וסך T3, ומכאן ואילך רמת 2 ההורמונים
צריכה להיות מנוטרת אחת ל-2-4 שבועות עד שנראה שיש התקדמות לקראת היפו-תירואידיזם,
ואז ניתן להתחיל בטיפול באלטרוקסין.
אם לעומת זאת, טיפול בתרופות אנטי-תירואידליות נבחר, מדידת רמות T4 חופשי וסך T3 אמורה להתבצע אחת ל-2-6
שבועות, עד לאיזון רמות ההורמונים הללו. כאשר נקבע מהו המינון התרופתי הנמוך
ביותר, שניתן בעזרתו להגיע לפעילות מאוזנת של הבלוטה, יש להמשיך במינון זה עם
הערכה מעבדתית אחת ל-2-3 חודשים, או אחת ל-6 חודשים אם נבחר טיפול ארוך-טווח
בתרופות אנטי-תירואידליות.
אם הטיפול הנבחר היה בכריתת הבלוטה, יש להתחיל בטיפול עם אלטרוקסין במינון יומי של
1.6 מיקרוגרם/ק"ג משקל גוף, עם מדידות חוזרות של רמת TSH למשך 6-8 שבועות.                           

ההתנהלות עם מחלת Graves במהלך הריון, מהווה מוקד לוויכוחים הממשיכים בלהט רב (Alexander וחב' ב-Thyroid משנת 2017).
באופן אידיאלי, נשים ממש לפני הריונן, אמורות להגיע למצב של פעילות תירואיד יציבה.
יחד עם זאת, אם היפר-תירואידיזם מתפתח או מתמיד במהלך ההיריון, יש להעדיף טיפול ב-propylthiouracil במהלך הטרימסטר הראשון,
שכן טיפולים ב-methimazole
או ב-carbimazole
מגביר את הסיכון למומים מולדים שהוא ב-90% גבוה יותר מהסיכון הנשקף לתינוקות כאשר
הטיפול בהיריון ניתן עם propylthiouracil.
הסיכון לטרטוגניות דועך אם הטיפול מתחיל לאחר שבוע ההיריון העשירי, ובנקודת זמן זו
יש לעבור לטיפול ב-methimazole,
שכן הטיפול ב-propylthiouracil מגביר את הסיכון לטוקסיות בכבד. הטרטוגניות של propylthiouracil (על פי Andersen וחב' ב-Thyroid משנת 2014), היא לבטח
הסיכון המשמעותי ביתר בהינתנו לנשים הרות, ודורשת תשומת-לב משמעותית בנושא. 

אדנומה טוקסית וזפק רב-קשרירי (multinodular) טוקסי:
בשני תרחישים אלה, יש היפרפלזיה מקומית או באזורי תירואיד מרובים, ובהתאם יש יצירה
בלתי מבוקרת של הורמוני הבלוטה. שפעול של מוטציות בגן המקודד לקולטן של TSH, נראה המנגנון העיקרי
המביא ליצירה מוגברת של הגן adenylyl
cyclase שלא בתלות ב-TSH (על פי Fuhrer וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism
משנת 1997, ו-Holzapfel
וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
באדנומה טוקסית, מוטציות משפעלות בחלבון Gsα גם כן זוהו (Parma וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
משנת 1997). זפק רב-קשרירי טוקסי שכיח יותר באזורי מחייה דלים ביוד (Laurberg וחב' ב-Journal of Internal Medicine
משנת 1991), אך לא נמצאו גורמי סיכון קליניים שנמצאים במתאם עם אדנומה טוקסית. זפק
רב-קשרירי טוקסי גם שכיח יותר בקשישים, בהם תרחיש זה נוטה להתבטא כתירו-טוקסיקוזיס
אפתטי, דהיינו עם אדישות מוחלטת לעולם החיצון.
המצב האחרון מוגדר כהיעדר של תסמינים אופייניים של היפר-תירואידיזם, בנוכחות הופעת
תסמינים לבביים חדשים, כגון אי-ספיקה והפרעות קצב, שינויים קוגניטיביים,
היפרקלצמיה, חולשה, ורדמת (לתרגיה) (Bogazzi וחב' ב-Endocrinology
משנת 2007). תסמינים אחרונים אלה, ניתן למצוא ב-15% מהקשישים, בהם מתפתח מצב של
היפר-תירואידיזם ללא קשר לסביבה. 

במסגרת של קשריר תירואידי נמוש, זפק רב-קשרירי, או במקרה של
היפר-תירואידיזם ביוכימי שלילי לנוגדנים כנגד הבלוטה, סריקת הבלוטה (scan) חייבת להתבצע.
באדנומה טוקסית, מוצאים קליטה ממוקדת של יוד רדיואקטיבי בקשריר הטוקסי (או מה
שמוגדר כקשריר "חם"), עם קליטה מופחתת של היוד ברקמת התירואיד המקיפה את
הקשריר "החם".
לעומת זאת, בזפק רב-קשרירי טוקסי הסריקה מראה אזורים דיפוזיים עם קליטת יוד
מוגברת. אדומה טוקסית וזפק רב-קשרירי טוקסי יכולים להיות מטופלים עם יוד
רדיואקטיבי או על ידי כריתת הבלוטה.
תרופות אנטי-תירואידליות לא מתאימות לטיפול בשני התרחישים האלה.

באנשים צעירים עם אדנומה טוקסית או עם זפק רב-קשרירי טוקסי, טיפול עם
תרופות  אנטי-תירואידליות למשך שנים רבות אינו פתרון אידיאלי בגלל העלות של
תרופות אלה (Vidal-Trecan
וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2002), אך תרופות אלה עשויות להתאים לאלה שאינם מתאימים
לניתוח או לקשישים בעלי תוחלת חיים מוגבלת.
לגבי אדנומה טוקסית,  הסיכון להיפר-תירואידיזם עיקש הוא בין 6-18% לאחר טיפול
ביוד רדיואקטיבי, פחות מ-1% לאחר כריתת הבלוטה (Vidal-Trecan ב-Thyroid משנת 2004).
קיים סיכון של 20-55% של היפו-תירואידיזם כאשר יש כריתה של מחצית בלוטת התירואיד (Verloop וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism
משנת 2012, ו-Ahn
וחב' באותו כתב-עת משנת 2016). כאשר הטיפול במקרים של אדנומה טוקסית או של זפק
רב-קשרירי טוקסי מתבצע עם יוד רדיואקטיבי, יש סיכון פרוגרסיבי של עד 60% להופעת
היפו-תירואידיזם, כאשר היפו-תירואידיזם מופיע רק 20 שנה לאחר תחילת טיפול אחרון זה
(Ceccarelli
וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2005).
סיכון זה אופייני במטופלים קשישים או באלה עם נוגדנים לתירואיד וטיפול קודם עם
תרופות אנטי-תירואידליות (Nygaard וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת  1999).  

הטיפול ביוד רדיואקטיבי בעל סיכוי גדול יותר להשרות פעילות תירואיד
תקינה במקרים אדנומה טוקסית בניגוד למחלת Graves, כיוון שקליטת היוד הרדיואקטיבי מוגבלת לאדנומה, כאשר שאר
הפרנכימה של התירואיד מדוכאת ואינה נחשפת לנזק שעלול להיגרם מהיוד.
לעומת זאת, במחלת Graves,
יש ספיגה דיפוזית של היוד הרדיואקטיבי בכל רחבי הבלוטה מה שעלול להרוס את כל התירואיד. באשר
לזפק רב-קשרירי טוקסי, הסיכון להיפר-תירואידיזם עיקש הוא 2-11% לאחר טיפול ביוד
רדיואקטיבי, ופחות מ-1% לאחר כריתה מלאה או כמעט מלאה של הבלוטה (Erickson וחב' ב-Thyroid משנת 1998, ו-Kang וחב' ב-Surgery משנת 2002).
הסיכון להיפו-תירואידיזם הוא 16% חמש שנים מהטיפול ביוד רדיואקטיבי, לעומת סיכון
של 100% בכריתה מלאה או כמעט מלאה של הבלוטה (Yano וחב' ב-Annals of Nuclear Medicine
משנת 2011).
טיפול לטווח ארוך בתרופות אנטי-תירואידליות אינו מומלץ בדרך כלל, אלא אם כן מדובר
במסגרת של תוחלת חיים קצרה, או כאשר יש הוריות-נגד לניתוח כריתת הבלוטה (כמו
בהיריון, או במקרים של תחלואות עיקריות נלוות).

בנוסף, במרכז רפואי עם מומחיות בתחום ניתן לטפל באדנומה טוקסית על ידי
שימוש בגלי-רדיו הדומה לניקור מחט תחת הנחיית אולטרה-סאונד. השוני העיקרי הוא
שבמקרה דנן, המחט המוחדרת שולחת אל הקשריר את גלי הרדיו, שגורמים לחימום הקשריר
וכיווצו. בסיום הפעולה ישנה תחושה של חום מקומי ולעתים סימני אודם מקומיים
ונפיחות, שחולפים לאחר מספר ימים. יתרונות של השיטה הם העדר צלקת בצוואר, הפחתה
בסיבוכי הניתוח ואשפוז קצר. כמו כן הוכח כי השפעת גלי הרדיו נמשכת גם חודשים לאחר
סיום הפעולה, כך שכחצי שנה לאחר הטיפול הקשריר עשוי להיעלם כמעט לחלוטין. טיפול
בגלי רדיו הוא בעל שיעור ריפוי של 82% בהקשר של תירו-טוקסיקוזיס, והוא גם עשוי להקטין
משמעותית את גודל הקשריר (Ha וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
משנת 2015). טיפול זה יכול למנוע היפו-תירואידיזם כיוון שהוא משמר את רקמת
התירואיד שאינה נגועה. 

פגיעה בתפקוד הבלוטה כתוצאה מטיפול ב-amiodarone (המוכר כ-Procor): 
פרוקור היא כידוע התרופה הפופולרית ביותר בארה"ב ובמדינות המערב, לטיפול
בהפרעות קצב הלב.
פעילותו בהשהיה של שלב 3 של פוטנציאל הפעולה הלבבי על ידי חסימת תעלות
אשלגן. בנוסף הוא מעכב פעילות סימפתטית וחוסם תעלות סידן ותעלות נתרן, הוא מפחית את הפעילות של נודית ה SA ואת ההולכה של נודית ה AV, כמו כן הוא מרפה שריר
חלק ובעל פעילות כווזודילטטור. 
אמיודארון מכיל יוד (29% מכלל
המולקולה) , ובתור שכזה מבנהו דומה למבנה של הורמוני בלוטת התריס. כיוון שיש לו פעילות יונוטרופית שלילית, הוא ניתן לאלה עם אי-ספיקת לב (Goldschlager וחב' ב-Heart Rhythm משנת 2017). אך כאמור
התרופה עשירה ביוד, כאשר כל גלולה של 100 מיליגרם של פרוקור, מספקת פי-10 מכמות
היוד הנצרכת מדי יום במזון בדיאטה אמריקנית ממוצעת (Kennedy וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 1989).
מוסיפה לבעיה זו העובדה שפרוקור הוא בעל תקופת מחצית חיים ארוכה של כ-100 יום,
בגלל האופי הליפופילי של התרופה, ולכן גם הפינוי פרוקוך מהגוף אטי ביותר (Latini וחב' ב-Clinical Pharmacokinetics משנת 1984). 

ההשפעה של טיפול בפרוקור על בלוטת התריס כפולה:
ההשפעה האינטרינזית של התרופה, וההשפעה בגלל תכולת היוד של התרופה. התוצאות המשולבות
של השפעות התרופה, הם בכך שפרוקור מפחית של המרת T4 ל-T3 (על פי Rao וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 1986), עיכוב הקישור של T3 לקולטניו בגרעין התאים (Franklyn וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 1985), והיותו טוקסי
באופן ישיר לתאים הפוליקולריים של התירואיד, מה שעלול לגרום לתירואידיטיס הרסנית (Roti וחב' ב-Archives of Internal Medicine
משנת 1993).
בהקשר של מחלת תירואיד, ההעמסה הניכרת של יוד במטופלי פרוקור, עלולה לגרום
להיפו-תירואידיזם (בכישלון להימלט מתסמונת Wolff-Chaikoff), על פי Braverman וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism משנת 1971, או שהיא עלולה
לגרום להיפר-תירואידיזם (מה שידוע כתסמונת Jod-Basedow) (על פי Stanbury וחב' ב-Thyroid
משנת 1998).
קיימת השפעה במתאם הופכי בין צריכת יוד במזון לבין תפקוד הבלוטה, במקרים של תפקוד
לקוי של התירואיד בקרב מטופלי פרוקור. לכן, היפו-תירואידיזם שכיח יותר באזורים
גאוגרפיים עתירים ביוד (22% היפו-תירואידיזם לעומת 2% היפר-תירואידיזם במסצ'וסטס,  ואילו באזורים דלים ביוד כמו פיזה באיטליה, שכיח
יותר היפר-תירואידיזם (9.6%) לעומת היפו-תירואידיזם (5.0%) (על פי Martino וחב' ב-Annals of Internal Medicine
משנת 1984). 

למרות שהיפו-תירואידיזם המושרה על ידי צריכת פרוקור, הוא מצב הניתן
לתיקון בקלות על ידי נטילת אלטרוקסין, תירו-טוקסיקוזיס המושרית על ידי פרוקור,
מעלה אתגרים אבחוניים וטיפוליים.
תרחיש זה מסווג כ-type 1
(הגברת סינתזה של הורמוני תירואיד כתוצאה ממחלת Graves או מזפק רב-קשרירי
טוקסי), ו-type 2
(תירואידיטיס הרסני כאשר רמות הורמוני התירואיד מוגברות כתוצאה משחרור של הורמוני
הבלוטה שהיו אגורים עוד קודם) (Bogazzi וחב' ב- Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism  משנת 2010).  
תירו-טוקסיקוזיס מושרה על ידי פרוקור type 2, שכיח כיום יותר מאשר  type 1. התסמינים האדרנרגיים
הקלאסיים של תירו-טוקסיקוזיס, לעתים ממוסכים, בגלל הפעילות החוסמת-β של פרוקור.
לפיכך, מטופלים מפגינים תירו-טוקסיקוזיס אפתטי, עם איבוד משקל בלתי מוסבר, הישנות
של הפרעות קצב-לב, והחמרת מחלת לב איסכמית או אי-ספיקת לב.
ההבדלה בין type 1
ו-type 2
חשובה, כיוון שהטיפולים בשני הסוגים הללו שונה, אך חשוב לציין ששני סוגים אלה
יכולים להתקיים ביחד. הגישה האבחונית מבוססת על ההיסטוריה הקלינית ועל הערכת
אופיו של הזפק. 

על ידי בחינה של נוגדנים עצמיים כנגד התירואיד, ניתן לזהות את type 2 של תירו-טוקסיקוזיס מושרה
על ידי פרוקור ב-80% מהמקרים. קליטה על ידי התירואיד של technetium Tc 99m וסינטיגרפיה, נמצאו
במחקרים קטנים כמאבחנים ב-100% את מקרי type
2 (על פי Piga וחב' ב-European Journal of Endocrinology
משנת 2008, ו-Tomisti
וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism משנת 2012). 
תירו-טוקסיקוזיס מושרה על ידי amiodarone מסוג type 1,
מטופל על ידי תרופות אנטי-תירואידליות במינונים גבוהים יותר ולמשך תקופות ארוכות
יותר, למנוע חזרה להיפר-תירואידיזם. התכשיר אשלגן פרכלוראט שימש עם יעילות מסוימת
אך אינו זמין בארה"ב, וטיפול ביוד רדיואקטיבי אינו יעיל במטופלים אלה. לעומת
זאת, באלה עם תירו-טוקסיקוזיס מושרה על ידי amiodarone מסוג type 2, פרדניזון במינון יומי גבוה
של 40-60 מיליגרם, ניתן למשך 1-3 חודשים ואז מופחת בהדרגה. 

כאשר אין ביטחון באיזה מ-2 הסוגים של תירו-טוקסיקוזיס מושרה על
ידי amiodarone
מדובר, או כאשר התגובה לטיפול ההתחלתי מינימלית, יש לטפל במשולב בפרדניזון וב-methimazole. כיוון שב-7% מהמקרים הטיפול
תרופתי אינו יעיל או אינו נסבל, כריתת התירואיד הוא המוצא המומלץ (Houghton וחב' ב-World Journal of Surgery משנת 2004).  

נמשיך ונדון בבעיות בלוטת התריס במאמר ההמשך.   

בברכה, פרופ' בן- עמי סלע.