האבחון וההתנהלות במקרים של יתר פעילות של בלוטת התריס (thyrotoxicosis), חלק ב`

פרופ'
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,  תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

התרופות
האנטי-תירואידליות ניתנות באופן אופייני לתקופה של 18 חודש, ואז מופסק הטיפול כדי
לבחון אם חלה רמיסיה במפגע, המוגדרת כהיעלמות תסמיני מחלת Graves לאחר 12
חודשים ללא טיפול.
שיעור הרמיסיה לאחר טיפול בתרופות אנטי-תירואידליות
הוא כ-30- 50% בארה"ב (Klein וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 1994, ו-Sundaresh וחב' ב-Thyroid משנת
2017), כאשר באירופה מושג שיעור רמיסיה ב-50-60% מהמטופלים (Mazza וחב' ב-Journal of
Endocrinology Investigation משנת 2008).
הגורמים המפחיתים את הסיכוי לרמיסיה הם המגדר הזכרי,
גיל מתחת ל-40 שנה, התרחשות קודמת של מחלת Graves, עישון סיגריות, זפק גדול,
אורביטופתיה, יחס גבוה של T3 ל-T4 חופשי,
טיטר גבוה של נוגדנים אנטי-תירואידליים בעת אבחון המחלה, וסיום הטיפול בתרופות
אנטי-תירואידליות (Abraham וחב' ב-Cochrane Database Systemic
Review, Kimball וחב' ב-Journal of Endocrinology
Investigation משנת 2002, ו-Carelia וחב' ב-Thyroid משנת 2006).

תופעות
לוואי לא רצויות מופיעות ב-13% מהמטופלים עם תרופות אנטי-תירואידליות.
תופעות עוריות שכיחות יותר בטיפול עם methimazole, אם כי טוקסיות לכבד שכיחות יותר בטיפול עם propylthiouracil (Sundaresh וחב' ב-Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, ו-Otsuka וחב' ב-Clinical
Endocrinology משנת 2012).
הסיכון של הפטיטיס נמצא ביחס ישר למינון שתי התרופות
האנטי-תירואידליות האמורות (Wang וחב' ב-British Journal of Clinical
Pharmacology משנת 2014).

טיפול
לטווח ארוך עם תרופות אנטי-תירואידליות בדרך כלל שיפר את מצבם של חולי Graves (Azizi ו-Malsboosbaf ב-Thyroid משנת 2017).
הנטייה של טיפול תרופתי ממושך התגברה בשנים האחרונות,
והיתרונות הם יציבות במשקל הגוף, מצבים פחות שכיחים של דיס-תירואידיזם, ותוצאי
אורביטופתיה טובים יותר, ואלה על בסיס יצירה אנדוגנית של הורמוני התירואיד עם
התרופות האמורות, בניגוד להשגת יצירה מאוזנת של הורמונים אלה עם LT4 (אלטרוקסין) לאחר RAI.(יוד רדיואקטיבי). (Villagelin וחב' ב-Thyroid משנת 2015).
תופעות לוואי מטיפול בתרופות אנטי-תירואידליות הן
בסבירות נמוכה להופיע במהלך 3-6 חודשי טיפול ראשונים. וכך, השכיחות של נזק טוקסי
לכבד פחתה מ-30 מקרים ל-1,000 שנות מטופל לאחר 30 יום של טיפול ב-methimazole, לפחות ממקרה אחד של נזק כבדי לכל, 1,000 שנות הטופל לאחר 180 יום
של טיפול ב-methimazole (Laurberg וחב' ב-Thyroid משנת 2011, ו-Elbers וחב' באותו כתב עת מאותה שנה).
נרשם רק מקרה אחד של תופעות לוואי חמורות שהופיע לאחר
12 חודשי טיפול בתרופות נוגדות תירואיד למשך 12 חודשים, ומקרה אחד של vasculitis שהתפתח לאחר טיפול ב-propylthiouracil למשך 6
שנים.

אם
בוחרים בחלופה של כריתת התירואיד, יש לטפל באופן המקדים את הניתוח בתרופות
אנטי-תירואידליות ובחוסמי-β (Langley ו-Burch ב-Endocrinology & Metabolisn Clinical North America משנת 2003).
פתרונות של טיפול ביוד (תמיסה רווייה של יודיד
האשלגן, או תמיסת lugol) מתבצעים לאורך 10 ימים לפני
הסרת הבלוטה,  על לסייע בנרמול של רמות
הורמון הבלוטה, להפחית את הווסקולריות של הבלוטה כדי להמעיט באיבוד דם במהלך
הניתוח.
בנוסף, יש לקבוע את רמות סידן וויטמין D, ואם יש צורך לטפל בהשלמתן לפני הניתוח, על מנת להימנע מהתפתחות
תסמינית של היפו-קלצמיה לאחר הניתוח (Oltmann וחב' ב-Annals of Surgical Oncology משנת 2015). לבי נשים צעירות המתכננות הריונות בעתיד, מועדפים
הטיפולים ביוד רדיואקטיבי או הסרת התירואיד, שכן הניסיון מצביע על שכיחות מוגברת
של פגמים מולדים ביילודים כאשר ניתן טיפול בתרופות אנטי-תירואידליות במהלך ההיריון
(Song וחב' ב-PLos One משנת 2017, ו-Seo וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת
2018).

יחד
עם זאת, תרופות אנטי-תירואידליות מועדפות במטופלים עם סבירות גבוהה של רמיסיה, או
באלה עם אורביטופתיה חמורה.
הסרת התירואיד מועדפת כאשר יש תסמינים של לחץ או
דחיסה הנובעים מזפק גדול-ממדים, קשרירים חשודים בבלוטה, או במקרים של אורביטופתיה
פעילה מתונה-עד-חמורה, במטופלים שאינם סובלניים לתרופות אנטי-תירואידליות. המעקב
אחר המטופל, תלוי במוֹדָלִיּוּת הטיפול שהוחלט עליו.
באלה המטופלים עם יוד רדיו-אקטיבי, 6-10 שבועות לאחר
הטיפול צריכים להיבדק לרמות T4 חופשי וסך T3, ומכאן ואילך רמת 2 ההורמונים צריכה להיות מנוטרת אחת ל-2-4
שבועות עד שנראה שיש התקדמות לקראת היפו-תירואידיזם, ואז ניתן להתחיל בטיפול
באלטרוקסין.
אם לעומת זאת, טיפול בתרופות אנטי-תירואידליות נבחר,
מדידת רמות T4 חופשי וסך T3 אמורה
להתבצע אחת ל-2-6 שבועות, עד לאיזון רמות ההורמונים הללו. כאשר נקבע מהו המינון
התרופתי הנמוך ביותר, שניתן בעזרתו להגיע לפעילות מאוזנת של הבלוטה, יש להמשיך
במינון זה עם הערכה מעבדתית אחת ל-2-3 חודשים, או אחת ל-6 חודשים אם נבחר טיפול
ארוך-טווח בתרופות אנטי-תירואידליות.
אם הטיפול הנבחר היה בכריתת הבלוטה, יש להתחיל בטיפול
עם אלטרוקסין במינון יומי של 1.6 מיקרוגרם/ק"ג משקל גוף, עם מדידות חוזרות של
רמת TSH למשך 6-8 שבועות.

ההתנהלות
עם מחלת Graves במהלך הריון, מהווה מוקד לוויכוחים הממשיכים בלהט רב (Alexander וחב' ב-Thyroid משנת 2017). באופן אידיאלי,
נשים ממש לפני הריונן, אמורות להגיע למצב של פעילות תירואיד יציבה. יחד עם זאת, אם
היפר-תירואידיזם מתפתח או מתמיד במהלך ההיריון, יש להעדיף טיפול ב-propylthiouracil במהלך הטרימסטר הראשון, שכן טיפולים ב-methimazole או ב-carbimazole מגביר את הסיכון למומים מולדים
שהוא ב-90% גבוה יותר מהסיכון הנשלף לתינוקות כאשר הטיפול בהיריון ניתן עם propylthiouracil.
הסיכון לטרטוגניות דועך עם הטיפול מתחיל לאחר שבוע
ההיריון העשירי, ובנקודת זמן זו יש לעבור לטיפול ב-methimazole, שכן הטיפול ב-propylthiouracil מגביר את
הסיכון לטוקסיות בכבד. הטרטוגניות של propylthiouracil (Andersen וחב' ב-Thyroid משנת 2014), היא לבטח הסיכון
המשמעותי ביתר בהינתנו לנשים הרות, ודורשת תשומת-לב משמעותית בנושא.

אדנומה
טוקסית וזפק רב-קשרירי (multinodular) טוקסי:
בשני תרחישים אלה, יש היפרפלזיה מקומית או באזורי
תירואיד מרובים, ובהתאם יש יצירה בלתי מבוקרת של הורמוני הבלוטה. שפעול של מוטציות
בגן המקודד לקולטן של TSH, נראה המנגנון העיקרי המביא
ליצירה מוגברת של הגן adenylyl cyclase שלא בתלות ב-TSH (Fuhrer וחב' ב-Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism משנת 1997, ו-Holzapfel וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
באדנומה טוקסית, מוטציות משפעלות בחלבון Gsα, גם כן זוהו (Parma וחב' ב-Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism משנת 1997). זפק רב-קשרירי
טוקסי שכיח יותר באזורים מחייה דלים ביוד (Laurberg וחב' ב-Journal of Internal Medicine משנת 1991), אך לא נמצאו גורמי סיכון קליניים שנמצאים במתאם עם
אדנומה טוקסית.
זפק רב-קשרירי טוקסי גם שכיח יותר בקשישים, בהם תרחיש
זה נוטה להתבטא כתירו-טוקסיקוזיס אפתטי, דהיינו עם אדישות מוחלטת לעולם החיצון.
המצב האחרון מוגדר כהיעדר של תסמינים אופייניים של היפר-תירואידיזם, בנוכחות הופעת
תסמינים לבביים חדשים, כגון אי-ספיקה והפרעות קצב, שינויים  קוגניטיביים, היפרקלצמיה,
חולשה, ורדמת (לתרגיה) (Bogazzi וחב' ב-Endocrinology משנת 2007).
תסמינים אחרונים אלה, ניתן למצוא ב-15% מהקשישים, בהם
מתפתח מצב של היפר-תירואידיזם ללא קשר לסיבה.

במסגרת
של קשריר תירואידי נמוש, זפק רב-קשרירי, או במקרה של היפר-תירואידיזם ביוכימי
שלילי לנוגדנים כנגד הבלוטה, סריקת הבלוטה (scan) חייבת
להתבצע.
באדנומה טוקסית, מוצאים קליטה ממוקדת של יוד
רדיואקטיבי בקשריר הטוקסי (או מה שמוגדר כקשריר "חם"), עם קליטה מופחתת
של היוד ברקמת התירואיד המקיפה את הקשריר "החם".

קליטה ממוקדת של יוד רדיואקטיבי (I123) באדנומה טוקסית.

תמונה המראה קליטה הטרוגנית בעלת אופי טלוא (patchy) של יוד רדיואקטיבי בתירואיד, בזפק רב-קשרירי טוקסי.

טיפול
לטווח ארוך עם תרופות אנטי-תירואידליות בדרך כלל שיפר את מצבם של חולי Graves (Azizi ו-Malsboosbaf ב-Thyroid משנת 2017).
הנטייה של טיפול תרופתי ממושך התגברה בשנים האחרונות,
והיתרונות הם יציבות במשקל הגוף, מצבים פחות שכיחים של דיס-תירואידיזם, ותוצאי
אורביטופתיה טובים יותר, ואלה על בסיס יצירה אנדוגנית של הורמוני התירואיד עם
התרופות האמורות, בניגוד להשגת יצירה מאוזנת של הורמונים אלה עם LT4 (אלטרוקסין) לאחר RAI.(יוד רדיואקטיבי). (Villagelin וחב' ב-Thyroid משנת 2015).
תופעות לוואי מטיפול בתרופות אנטי-תירואידליות הן
בסבירות נמוכה להופיע במהלך 3-6 חודשי טיפול ראשונים. וכך, השכיחות של נזק טוקסי
לכבד פחתה מ-30 מקרים ל-1,000 שנות מטופל לאחר 30 יום של טיפול ב-methimazole, לפחות ממקרה אחד של נזק כבדי לכל, 1,000 שנות הטופל לאחר 180 יום
של טיפול ב-methimazole (Laurberg וחב' ב-Thyroid משנת 2011, ו-Elbers וחב' באותו כתב עת מאותה שנה).
נרשם רק מקרה אחד של תופעות לוואי חמורות שהופיע לאחר
12 חודשי טיפול בתרופות נוגדות תירואיד למשך 12 חודשים, ומקרה אחד של vasculitis שהתפתח לאחר טיפול ב-propylthiouracil למשך 6
שנים.

אם
בוחרים בחלופה של כריתת התירואיד, יש לטפל באופן המקדים את הניתוח בתרופות
אנטי-תירואידליות ובחוסמי-β (Langley ו-Burch ב-Endocrinology & Metabolisn Clinical North America משנת 2003). פתרונות של טיפול ביוד (תמיסה רווייה של יודיד
האשלגן, או תמיסת lugol) מתבצעים לאורך 10 ימים לפני
הסרת הבלוטה,  על לסייע בנרמול של רמות
הורמון הבלוטה, להפחית את הווסקולריות של הבלוטה כדי להמעיט באיבוד דם במהלך
הניתוח.
בנוסף, יש לקבוע את רמות סידן וויטמין D, ואם יש צורך לטפל בהשלמתן לפני הניתוח, על מנת להימנע מהתפתחות
תסמינית של היפו-קלצמיה לאחר הניתוח (Oltmann וחב' ב-Annals of Surgical Oncology משנת 2015).
לגבי נשים צעירות המתכננות הריונות בעתיד, מועדפים
הטיפולים ביוד רדיואטיבי או הסרת התירואיד, שכן הניסיון מצביע על שכיחות מוגברת של
פגמים מולדים ביילודים כאשר ניתן טיפול בתרופות אנטי-תירואידליות במהלך ההיריון (Song וחב' ב-PLos One משנת 2017, ו-Seo וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת
2018).
יחד עם זאת, תרופות אנטי-תירואידליות מועדפות
במטופלים עם סבירות גבוהה של רמיסיה, או באלה עם אורביטופתיה חמורה.
הסרת התירואיד מועדפת כאשר יש תסמינים של לחץ או
דחיסה הנובעים מזפק גדול-ממדים, קשרירים חשודים בבלוטה, או במקרים של אורביטופתיה
פעילה מתונה-עד-חמורה, במטופלים שאינם סובלניים לתרופות אנטי-תירואידליות. 

נמשיך
ונדון באבחון ובהתנהלות של יתר-תירואידיזם במאמר ההמשך.

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.