האבחון, ההתנהלות והמניעה של דלקת קרום המוח Meningitis חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג

לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

                                                                            .

לחץ כאן לקריאת חלק א'

מניעה:

מאז שנות ה-80 החלו במדינות רבות לחסן ילדים במסגרת החיסונים השגרתיים כנגד החיידק Haemophilus influenzae type B, מה שהסיר למעשה את הסיכון לדלקת קרום המוח בילדים הנגרמת מפתוגן זה.

גם החיסון נגד נגיף mumps גורם החזרת, הנכלל בקוקטייל החיסונים הביא לדעיכה חדה במקרים של מנינגיטיס שגורם נגיף זה, שגרם לפני החיסון האמור לדלקת קרום המוח ב-15% מהילדים עם חזרת.

כיום קיימים גם חיסונים כנגד תת קבוצות A, C, W135 ו-Y של החיידק נייסריה מנינגיטידיס, וכעת כבר קיים חיסון מרובע כנגד כל ארבעת תת הסוגים של חיידק זה. חיסון מרובע זה מומלץ לכל הילדים מגיל 11 עד 18 שנה, אך גם למטיילים לאזורים גיאוגרפיים בהם מחלה מנינגוקוקאלית רלוונטית כגון אפריקה התת-משוונית, מכה וערב הסעודית ככלל במסגרת העלייה לרגל.

חיסונים משולבים כנגד המופילוס Type B וכנגד סטפטוקוקוס פנאומוניה הניתנים בגיל מאוד צעיר יעילים מאוד בהפחתת מקרים של מנינגיטיס בקטריאלי לא רק בילדים אלא אף במבוגרים. יחד עם זאת, למרות שההתרחשות של מנינגיטיס על רקע פנאומוניה דעכה בעקבות החיסון המשולב, עלה במקביל מספר המקרים של דלקת קרום המוח מזני חיידק שלא חוסנו כנגדם.

קיים גם חיסון כנד האנטיגן הפוליסכרידי של חיידק הפנאומוקוקוס שפעיל כנגד 23 תת-זנים של חיידק זה,  וניתן בעיקר לאלה ללא טחול או עם תפקוד לקוי שלו (asplenia), שחשיפתם להידבקויות גבוהה ביותר, אך חיסון אחרון זה אינו יעיל בילדים בגיל הרך.   

צורת מניעה נוספת היא בטיפול אנטיביוטי-פרופילקטי שעשוי להפחית את הסיכון להידבק בפתוגנים גורמי המחלה, אך כמובן אינו מעניק הגנה בפני הדבקות עתידיות.

להלן הטיפולים האנטיביוטיים המומלצים בגישה מניעתית זו: 

מי ששהה במגע קרוב למשך יותר מ-8 שעות עם מישהו עם הדבקה פעילה של נייסריה מנינגיטידיס, או בא במגע עם הפרשות פה של אדם מודבק, יטופל ב-rifampin (מבוגרים יטופלו פעמיים ביום למשך יומיים במינון של 600 מיליגרם, ילדים מגיל חודש ומעלה יטופלו פעמיים ביום משך יומיים במינון של 10 מיליגרם לק"ג משקל גוף, ותינוקות מתחת לגיל חודש פעמיים ביום משך יומיים במינון 5 מיליגרם לק"ג משקל גוף.

מבוגרים יכולים להיות מטופלים כחלופה ב-ciprofloxacin (שם מותג Cipro) בטיפול חד פעמי של 500 מיליגרם, או בזריקה חד-פעמית תוך-שרירית של 250 מיליגרם ceftriaxone (שם מותג Rocephin).

מי שגר עם ילדים בלתי מחוסנים בני פחות מ-4 שנים, ונחשף לחיידק Haemophilus influenzae רצוי שיטופל ב-rifampin , במינון של 20 מיליגרם לק"ג משקל גוף, עד למקסימום של 600 מיליגרם ליום, למשך 4 ימים.

אישה בשלב הצירים והלידה, שילדה בלידה קודמת תינוק עם הידבקות ב-Streptococcus agalactiae (שהוא למעשה חיידק סטרפטוקוקוס מקבוצה B), או שנחשפה לחיידק בין השבועות ה-35-37 להריון, שהוא שנתגלו אצלה חיידקים בתרבית שתן במהלך ההיריון, או שהיא בסיכון גבוה בגלל חום, דליפה של מי שפיר למשך יותר מ-18 שעות, או לידה לפני השבוע ה-37 להיריון, כדאי שתקבל עירוי ורידי של פניצילין G במינון התחלתי של 5 מיליון יחידות ובהמשך ירידה למינון של 2.5-3.0 מיליון יחידות בתקופת הצירים ועד לאחר הלידה.

אם היולדת רגישה לפניצילין, ניתן לטפל ב-cefazolin (2 גרם ולאחר מכן 1 גרם כל 8 שעות) או ב-clindamycin (שם מותג Cleocin) במינון 900 מיליגרם כל 8 שעות, או ב-vancomycin (15 עד 20 מיליגרם לק"ג משקל גוף כל 12 שעות.  

אבחון המחלה:

כאשר מישהו נחשד כמי שלקה בדלקת קרום המוח, מתבצעים בו מייד בדיקות דם, בעיקר לזיהוי סמני דלקת כגון CRP וכן ספירת-דם מלאה, וכמובן גם תרבית דם לזיהוי אפשרי של הפתוגן.

במקרים חמורים של מנינגיטיס רמת הנתרן בבדיקת הדם נמצאת נמוכה במיוחד.

אך בדיקות המעבדה החיוניות ביותר הן אלה המחפשות ממצאים בנוזל השדרה (CSF) ועיקרם כדלקמן: במחלה חריפה על רקע בקטריאלי רמת הסוכר ב-CSF נמוכה, רמת החלבון גבוהה, ונמצא בממ"ק מעל 300 תאי דם לבנים (PMN או פולימורפונוקלארים, בדרך כלל נויטרופילים).

במחלה חריפה על רקע נגיפי נמצא ב-CSF רמה נורמאלית של סוכר, רמה נורמאלית או גבוהה של חלבון, ומספר התאים הלבנים החד גרעיניים (מונונוקלארים-ליממפוציטים) יהיה נמוך מ-300 לממ"ק.

במחלה על רקע חיידק השחפת, רמת הסוכר ב-CSF נמוכה, רמת החלבון גבוהה, ומספרם הכולל של תאים לבנים (מונונוקלארים ו-PMN) קטן מ-300 תאים לממ"ק. במחלה על רקע פטריות רמת הסוכר ב-CSF נמוכה, רמת החלבון גבוהה ומספר התאים (בדרך כלל אאוזינופילים) קטן מ-300 לממ"ק. במחלת דלקת קרום המוח על רקע מחלה ממארת, רמת הסוכר נמוכה, רמת החלבון גבוהה ובנוזל השדרה יופיעו בדרך כלל רק תאים מונונוקלארים. 

אמנם דיקור מותני (LP או lumbar puncture) להוצאת נוזל שדרה לאישוש או שלילה של מנינגיטיס הוא המבחן החשוב ביותר, אך יש להימנע מדיקור זה אם התגלו מסה או גוש במוח (גידול או מורסה-abscess), או אם יש לחץ תוך מוחי מוגבר.

במגבלות האחרונות, מומלץ לבצע CT או סריקת MRI, לפני ביצוע דיקור מותני. אם יש קשיים לוגיסטיים בביצוע CT, MRI או אם יש קושי בנטילת LP בעצם הביצוע של דיקור מותני, יש להתחיל בטיפול אנטיביוטי כדי למנוע דיחוי בטיפול המתבקש בדרך כלל.

כאשר מבצעים דיקור מותני, נמדד "לחץ הפתיחה" של נוזל השדרה על ידי מנומטר, והוא בדרך כלל נמדד בתחום שבין 6-18 ס"מ מים, אך במנינגיטיס בקטריאלי הוא מוגבר באופן אופייני.

המראה הראשוני של הנוזל המתקבל בעת הדיקור, יכול לתת רמז לגבי אופי ההידבקות: נוזל עכור המצביע על רמה גבוהה של חלבון, או על מספר גבוה של תאי דם לבנים ואדומים או על בּקטֶרֶמיָה, ובדרך כלל מרמז למחלה בקטריאלית.

צביעת Gram של ה-CSF עשויה לגלות חיידקים במחלה על רקע בקטריאלי, אך צביעה שלילית עדיין לא שוללת רקע כזה של המחלה, שכן חיידקים נצפים ב-CFF  ב-60% מהמקרים, בייחוד אם טיפול אנטיביוטי הוחל עוד לפני ביצוע הדיקור המותני. מגבלה נוספת היא שביצוע תרבית מיקרוביולוגית של ה-CSF נמשך בדרך כלל 48 שעות.

הריכוז של גלוקוזה בנוזל השדרה הוא במצב תקין מעל 40% מריכוז סוכר זה בדם, ובמנינגיטיס בקטריאלי הוא באופן אופייני נמוך יותר: כלומר אם יחס החלוקה של ריכוז הסוכר ב-CSF בתוצאת ריכוז הסוכר בדם נותנת מנה הנמוכה מ-0.4 הדבר מצביע על מחלה בקטריאלית.

ביילודים ותינוקות בגיל מאוד רך רמת גלוקוזה ב-CSF גבוהה יותר וכן רק כאשר היחס בין רמות הסוכר ב-CSF לעומת הדם נמוך מ-0.6, הדבר רומז לרקע בקטריאלי של מנינגיטיס. כאשר רמת חומצת חלב (לקטאט) ב-CSF גבוהה הדבר מתאים יותר למנינגיטיס בקטריאלי.

בנוזל שדרה ניתן לבצע עוד מספר טסטים אבחוניים כגון מבחן האגלוטינציה של חלקיקי לטקס לגילוי החיידק הגורם למנינגיטיס, וכן מבחן PCR בו מעצימים את הסיגנל של פיסת DNA, באופן שניתן באופן יעיל לזהות את סוג חומצת הגרעין הנגיפית או החיידקית.  

הטיפול בדלקת קרום המוח:

כיוון שמפגע זה הוא בפירוש מסכן חיים, ובעל שיעור תמותה גבוה אם אינו מטופל כראוי, כל עיכוב במתן טיפול עלול להיות בלתי נסלח. לכן טיפול אנטיביוטי בעל טווח פעילות רחב צריך להתחיל ככר בזמן ביצוע הברורים האבחוניים.

אם הגורם למחלה נחשד כמנינגוקוקוס ההמלצות הן להתחיל בטיפול מיידי בבנזיל-פניצילין (פניצילין G) עוד לפני ההעברה לבית החולים.

הנשמה מכנית עשויה להיות חיונית אם המטופל נמצא בהכרה מעורפלת, או אם יש עדות לכשל נשימתי.

אם יש עדות ללחץ תוך-מוחי מוגבר טיפול במָניטול עשוי לסייע, ואם יש פרכוסים כמובן שטיפול בנוגדי פרכוסים חיוני. מצב של הידרוצפאלןס עשוי לחייב החדרה זמנית של נקז ( shunt) מוחי.  

כפי שכבר הודגש לעיל אם קיים חשד סביר למנינגיטיס בקטריאלי יש להתחיל בטיפול אנטיביוטי עוד לפני קבלת התוצאות של הדיקור המותני, ואנליזת ה-CSF.

טיפול אחר אפשרי עם חיידק זה הוא ceftriaxonet (שם מותג Rocephin) במינון 2 גרם אחת ל-12 שעות, או בעירוי של vancomycin (15 עד 22 מיליגרם לק"ג משקל גוף) בשילוב עם ceftriaxonet (2 גרם) אחת ל-12 שעות. אם החיידק המעורב הוא Neisseria meningitides, מומלץ על עירוי של ceftriaxonet ( 2 גרם אחת ל-12 שעות) למשך 5-7 ימים. חלופה במקרה זה היא של meropenem, כלורמפניקול או moxifloxacin.

אם החיידק הרלוונטי הוא Hemophilus influenzae, מומלץ על ceftriaxonet בעירוי של 2 גרם אחת ל-12 שעות למשך 7 עד 10 ימים כאשר הטיפול החלופי הוא בכלורמפניקול, או moxifloxacin. אם מדובר ב-Streptococcus agalactiae (למעשה סטרפטוקוקוס B), מומלץ על עירוי משך 14 עד 21 יום של ampicillin בלי או עם תוספת של gentamycin במינון של 2 גרם אחת ל-12 שעות (בדרך כלל בילדים), כאשר טיפול חלופי הוא ב-vancomycin או ב-cefotaxime (שם מותג Claforan).

אם החיידק המעורב הוא Listeria monocytogenes, הטיפול בעירוי משך 21 יום הוא ב-ampicillin (במינון 2 גרם אחת ל-4 שעות) עם או ללא תוספת של gentamycin (במינון של 1-2 מיליגרם לק"ג משקל גוף  אחת ל-8 שעות) . טיפול חלופי הוא ב-trimethoprim/sulfamethoxazole (שמות מותג Bactrim, Septra).

במקרה של מעורבות בחיידקי מעיים (Enterobacteriaceae) מומלץ על עירוי של אנטיביוטיקה מסוגים כגון ceftriaxone, ceftrazidime (שם מותג Fortaz) או cefepime (שם מותג Maxipime) עם או בלי תוספת של gentamycin.

אם החשד שגורם המפגע הוא סטאפילוקוקוס העמיד למתיצילין (MRSA), מומלץ על עירוי למשך 7-10 ימים של nafcillin (במינון של 2 גרם אחת ל-4 שעות) או של vancomycin (במינון של 15 עד 22 מיליגרם לק"ג משקל גוף כל 12 שעות). טיפול חלופי הוא ב-daptomycin  (שם מותג Cubicin) או ב-linezolid (שם מותג Zyvox), תוך שיש לשקול תוספת של rifampin.

מספר מחקרים קליניים הצביעו על טיפול בקורטיקו-סטרואידים כגון דקסמתאזון כבעל פוטנציאל להפחית את שיעורי התמותה מדלקת קרום המוח, מאיבוד שמיעה כתוצאה ממפגע זה וכן מנזק נוירולוגי לסוגיו בבני נוער ובמבוגרים.

נראה שסטרואידים פועלים כאן בדיכוי של מצבי דלקת בלתי נשלטים. לכן ההמלצה היא להתחיל  במתן דקסמתאזון או קורטיקוסטרואידים דומים בתחילת הטיפול האנטיביוטי, ולהמשיך בטיפול הסטרואידי למשך 4 ימים. מתוך הנחה שעיקר התועלת מהטיפול הסטרואידי מוגבלת לאותם מקרים של מנינגיטיס פנאומוקוקאלי, יש המלצות שהטיפול בדקסמתאזון יופסק אם אמנם מסתבר שפתוגן אחר גרם לדלקת קרום המוח.

בטיפול במנינגיטיס בילדים מומלץ על סטרואידים רק אם הסיבה למפגע היא המופילוס, ורק אם הטיפול ניתן לפני התחלת הטיפול באנטיביוטיקה. ראוי לציין שבמרס 2010 הופיע בכתב עת Lancet Neurology מטה-אנליזה מאוד מוקפדת של כל המחקרים שהתפרסמו עד הנה לגבי משמעות הטיפול בקורטיקו-סטרואידים, ומסתבר שטיפול זה פחות מבטיח מכפי שחשבו תחילה, והתועלת המשמעותית היחידה שלו היא בהפחתת ההתרחשות של אובדן שמיעה בשורדים את האירוע.   

במקרים של מנינגיטיס נגיפי בדרך כלל נדרש טיפול תומך בלבד, שכן רוב הנגיפים האחראיים לדלקת קרום המוח, אינם מגיבים לטיפול ספציפי. מנינגיטיס נגיפי נוטה להתקדם במסלול פחות חמור מזה של המחלה הבקטריאלית, ואם מדובר בנגיף herpes simplex או varicella zoster, הם עשויים להגיב לטיפול בתרופה אנטי-נגיפית כמו acyclovir (שם מותג Zovirax) במינון של 10 מיליגרם לק"ג משקל גוף אחת ל-8 שעות, אם כי אין ראיות של ממש שטיפול זה אמנם יעיל.

מקרים מתונים של מנינגיטיס נגיפי יכולים להיות מטופלים בבית על ידי מתן נוזלים, מנוחה, ומשככי כאבים.

מנינגיטיס על רקע של פטריות כגון cryptococcal meningitidis, מטופל לטווח ארוך עם מינונים גבוהים של תרופות נוגדות פטריות כמוB  amphotericin (.70 עד 1.0 מיליגרם לק"ג משקל גוף מדי יום בעירוי), או flucytosin (שם מותג Ancobon, 25 מיליגרם לק"ק משקל גוף אחת ל-6 בטבלית).

לחץ תוך מוחי מוגבר שכיח במקרים של מנינגיטיס על רקע פטריות, ולעתים אף מומלץ לבצע ניקור מותני יומיומי כדי להפחית לחץ זה, או כחלופה להשתמש בנקז.

 אשר קיים חשד שמדובר במנינגיטיס על רקע חיידק השחפת יש תהיות הנגרמות לא מעט כיוון שתוצאות בדיקת התרבית לעתים מתעכבות והתוצאות בדרך כלל מתקבלות שליליות.

גם במקרה זה טיפול אמפירי מוקדם עשוי להציל חיים. הטיפול המומלץ הוא שילוב של  isoniazid (5 מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום במבוגרים, או 10 מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום בילדים עד למקסימום של 300 מיליגרם); ב-rifampin (10 מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום במבוגרים, 10 עד 20 מיליגרם מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום בילדים עד למקסימום של 600 מיליגרם); pyrazinamide (15-30 מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום).

סטרפטומיצין (20 עד 40 מיליגרם לק"ג משקל גוף ליום, עד למקסימום של 1 גרם), הוא הטיפול המומלץ לילדים בגיל הרך. הוספת דקסמתאזון משפרת את הסיכוי של הישרדות במטופלים בני 14 שנה ומעלה עם מנינגיטיס על רקע חיידק שחפת. 

הפרוגנוזה בדלקת קרום המוח:

מחלה בקטריאלית שאינה מטופלת תסתיים כמעט תמיד במוות, ולעומתה דלקת קרום המוח נגיפית נוטה להתפוגג באופן ספונטאני והיא אך לעתים נדירות קטלנית.

במחלה בקטריאלית מטופלת, שיעור התמותה תלוי בגיל ובמחולל המחלה.

כרבע מהיילודים והתינוקות בגיל שבועות אחדים עלולים למות באירוע בקטריאלי, כאשר הסיכון למוות בילדים מבוגרים יותר צונח משמעותי עד כדי 2-3%, אך שוב עולה חדות לממוצע תמותה של 21% במבוגרים.

המחלה יותר קטלנית כאשר הפתוגן הוא סטרפטוקוקוס מאשר אם גורם המחלה הוא מנינגוקוקוס או המופילוס אינפלואנזה. 

באשר לתוצאות הנלוות הנוירולוגיות של דלקת קרום המוח, הם כוללות אובדן שמיעה ב-14% ממבוגרים הלוקים בה, כמו גם פגיעה קוגנטיבית (ב-10% מהמבוגרים) ושיתוק בפלג גוף ב-4%.

גורמי הסיכון לתופעות נלוות כאלה הם גיל מתקדם, שינויים בסטאטוס המנטאלי בתחילת הטיפול, בקטרמיה (או גילוי חיידקים בתרבית דם), או מציאות של יותר מ-1,000 תאי-דם לבנים בממ"ק של נוזל שדרה.

בילדים עלולות להתרחש מספר לקויות כתוצאה מנזק למערכת העצבים בעקבות דלקת קרום המוח. איבוד שמיעה (שחלקה הוא הפיך), אפילפסיה, וקשיים בלימודים ובהתנהגות כמו גם ירידה בדרגת המשכל, אלה עלולים לבוא לביטוי ב-15% מהשורדים את המחלה.