דלקת קרום המוח הנגיפית (viral meningitis). התסמינים,הגורמים, חשיבות האבחון המהיר

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

דלקת קרום המוח הנגיפית של קרומי המוח הרכים, היא תופעה שכיחה שלעתים אף חולפת ללא דיווח. ללא ביצוע דיקור מותני על מנת לבחון את נוזל השדרה, קשה להבדיל בוודאות מנינגיטיס חיידקית ממנינגיטיס נגיפית, ובחינת נוזל השדרה במעבדה, משמשת יותר לשלילת מנינגיטיס חיידקית. יחד עם זאת חיוני לבצע אבחון ישיר של דלקת קרום-מוח נגיפית, ובכך יש חשיבות לגבי הערכת הפרוגנוזה של האירוע, יש זירוז בטיפול הרפואי המיידי, נמנע השימוש המיותר באנטיביוטיקה, מתקצרת השהות בבית החולים, ונותן למנוע טוב יותר את התפשטות המחלה. מאז שנות ה-80, גיבוש מדיניות חיסונים, מגפת ה-HIV, שינוי בהתנהגות המינית, ויחד עם זאת גידול ניכר בתיירות העולמית, הביאו לשינויים בספקטרום של גורמי מנינגיטיס נגיפית, ולשינוי במאפיינים האפידמיולוגיים, שכדאי לדון בהם.

מנינגיטיס נגיפית יכולה להתרחש בכל גיל, אם כי בדרך כלל פוגשים בה בילדים צעירים. סקר גדול שנעשה בפינלנד עוד בשנות ה-60 במדגם של 12,000 ילדים, מצא 219 מקרים של מנינגיטיס נגיפית לכל מאה אלף תינוקות מתחת לגיל שנה, אך רק 28 מקרים לכל מאה אלף ילדים בגיל 1-14 שנה. בשנת 2006 התפרסם ב-Neurology מחקר פיני נוסף, שהראה ששכיחות מנינגיטיס נגיפית במבוגרים בגיל שמעל 16 שנה, הייתה שם 7.6 מקרים לכל מאה אלף. כלומר, זו באופן מובהק מחלת ילדים בגיל הרך. בשנים 2005-6 אובחנו בבתי חולים באנגליה ווילס 2,898 מקרים של מנינגיטיס נגיפית, אם כי האפידמיולוגים שם מעריכים שמספר המקרים גבוה בהרבה בעיקר בקרב מבוגרים, שאינם מזדרזים להגיע לחדרי מיון, גם עם תופעות יוצאות דופן של כאבי ראש, הקאות ותסמינים אחרים האופייניים למפגע זה.

מה גורם למנינגיטיס נגיפית? כתוצאה מהחיסונים הניתנים היום לתינוקות כנגד נגיפי החזרת (mumps), החצבת (measles) והאדמת (rubella), תפסו נגיפי-מעיים (enteroviruses) את מקומו של נגיף החזרת כסיבה העיקרית למנינגיטיס נגיפי בילדים, והאחרונים אחראים גם לכ-80% מכלל אירועי מנינגיטיס נגיפית במבוגרים.

לעתים קשה או בלתי אפשרי להגיע לאבחנה מדויקת מה גרם לאירוע: במחקר הפיני משנת 2006, נמצא שבקרב 144 מבוגרים עם מנינגיטיס לא-חיידקי (aseptic meningitis), רק ב-72 מתוכם (50%) היה אבחון ודאי כאשר נגיפי-מעיים היו אחראיים ל46% מהמקרים, נגיף herpes simplex type 2  (HSV-2) נמצא הגורם ל-31% מהמקרים, נגיף וריצלה-זוסטר הגורם לאבעבועות רוח ולשלבקת חוגרת ואף הוא שייך למשפחת נגיפי הרפס אחראי ל-11% מהמקרים, ונגיףherpes simplex type1 (HSV-1) תורם ל-4% מהמקרים. באוכלוסייה הכללית ניתן לקחת בחשבון את הנגיפים הבאים כגורמים אפשריים למנינגיטיס נגיפית: נגיפי מעיים, נגיפי הרפס סימפלקס (סוג 1 וסוג  2), וריצלה זוסטר, HIV, ונגיף EBV (אפשטיין-בר). באלה שלא חוסנו בילדותם ניתן לחשוד בנגיף CMV (Cytomegalovirus), ובאלה עם רקע של טיסות רבות, אפשר להוסיף לרשימת החשודים את נגיף הנילוס המערבי (WNV) באלה שבקרו באמריקה התיכונה והדרומית, במערב אסיה, אוסטרליה ומזרח אירופה. אלה ששהו או בקרו בארה"ב יכולים להיחשף ל-Saint Louis encephalitis virus, באירופה ואסיה צריך לקחת בחשבון נגיפי אנצפליטיס הנישאים ומודבקים על ידי קרציות. מקור אחד נוסף הוא במגע עם הפרשות או שתן של מכרסמים הנושאים את הנגיף LCMV או lymphocytic choriomeningitis virus.

 מהם השלבים המיידיים לאבחון מנינגיטיס נגיפית? שני סוגי דלקת קרום המוח, החיידקית והנגיפית, מתאפיינים על ידי הופעה של חום גבוה, כאבי ראש, אי-סבילות לאור (photophobia), וקשיות עורף, כאשר לעתים קרובות אלה מלווים על ידי בחילה והקאות. חולים עם מנינגיטיס חיידקי שאינם מטופלים, עלולים להראות מצב נפשי מתדרדר, כאשר באלה עם מנינגיטיס נגיפית מתרחשת בדרך כלל החלמה ספונטנית. בהצגה הראשונית לטיפול רפואי, אין מדדים קליניים אמינים בעזרתם ניתן לבצע אבחנה מבדלת בין השניים, ולכן חייבים להפנות מקרים חשודים אלה לחדר-מיון בבית-חולים. בעיקר יש להקפיד במקרים של ילדים קטנים בהם מנינגיטיס מתבטאת בחום וחוסר-שקט ללא תסמינים שעלולים להופיע במבוגרים, כמו שתופעות של פוטופוביה, או קשיות-עורף אינן חייבות להופיע במבוגרים. אישוש אבחנתי של מנינגיטיס נגיפית, צריך לכלול גם הערכה שמא לא מדובר כאן בדלקת מוח (אנצפליטיס), העלולה להתאפיין בפרכוסים (seizures), או סימנים נוירולוגיים ממוקדים. חשד לאנצפליטיס מצדיק גישה טיפולית אנטי-נגיפית בעירוי תוך-ורידי של acyclovir.  

 מה צריכה להיות גישת הרופא במקרה של מטופל חשוד למנינגיטיס? ברור ראשוני צריך לכלול תחקיר על הרקע של המטופל: מעבר לתסמינים הקלאסיים של חום, כאב ראש, אי-סבילות לאור וקשיות-עורף, יש צורך לברר מציאות של תסמינים נלווים כפריחה עורית, כאבי או דלקת-גרון, בלוטות נפוחות כולל בלוטות הרוק, הקאות ותסמינים של דרכי השתן. הברור צריך לכלול הופעת מחלה בקרובי משפחה או אלה איתם נמצא המטופל במגע, ברור הרקע המיני, נסיעות לחו"ל בעת האחרונה, גורמי סיכון ל-HIV, אפשרות לנגיעות בהרפס של אברי המין, ברור סטאטוס החיסון כנגד נגיף החזרת, בעיות או חסר אפשרי של מערכת החיסון, חשיפה אפשרית למכרסמים או לקרציות.

 האפשרות לבצע בדיקת הדמיה (imaging) לפני ביצוע ניקור מותני יכולה להיות מומלצת אם מתקיימים התנאים הבאים: המטופל מקבל טיפול לדיכוי מערכת החיסון כגון על ידי ציקלוספורין; מפגעים של מערכת החיסונים בנשאי HIV; התרחשות התקף פרכוסים בשבוע שלפני הבדיקה; חסכים נוירולוגיים ממוקדים; רמת הכרה (consciousness) בלתי סדירה, נמוכה או משתנה; מצב של papilloedema (נפיחות או בצקת של ראש עצב הראייה) העלולה להופיע במצב של עודף לחץ תוך-גולגולתי כמו למשל בגידולים מוחיים.

 משמעות  בדיקת נוזל השדרה המתקבל בדיקור מותני (lumbar puncture): חשיבות בחינת נוזל השדרה בולטת עוד יותר על רקע אי היכולת לזהות בהדמיית CT כל ממצאים מוחיים בלתי נורמאליים. גם מדידת רמת  החלבוןCRP  וספירת תאים לבנים בדם היקפי, יכולים אמנם לתת מידע על תהליך דלקתי, אך אינם יכולים לרמוז מהו הגורם למנינגיטיס. מומלץ ליטול גם דגימת דם לקביעת רמת גלוקוזה עוד לפני ביצוע הדיקור המותני. ביצוע בחינת נוזל השדרה חייבת להילקח סמוך ככל האפשר מתחילת התסמינים, וכן להתבצע מהר ככל האפשר לאחר ביצוע הדיקור המותני, כדי למנוע התמוססות והרס תאים בנוזל השדרה בחלוף הזמן.

ביצוע בחינה של נוזל השדרה לאבחנה מבדלת בין מנינגיטיס נגיפית וחיידקית מעלה את הנתונים הבאים:

בנוזל השדרה מבצעים באופן דחוף משטח ישיר וצביעת גראם לזיהוי חיידקים, בעזרתם ניתן להבדיל באופן גס בין דלקת קרום המוח חיידקית ונגיפית. המאמר שהפך להיות מצוטט ביותר בתחום זה של הבדלה מבחנת בין שני סוגי המנינגיטיס הוא זה של Negrini וחב' מבית החולים לילדים בפיטסבורג, שהתפרסם ב-Pediatrics בשנת 2000. נדגיש שבנוזל שדרה (CSF) תקין לא אמורים לראות כלל כדוריות דם אדומות, וניתן במבוגרים למצוא בין 0 ל-5 תאי דם לבנים בממ"ק. חשוב לציין שביילודים רואים בדרך כלל במצב תקין עד 20 תאי-דם לבנים בממ"ק.

במנינגיטיס נגיפית מספר כדוריות הדם האדומות על פי Negrini הוא בממוצע 712 לממ"ק, ובמחלה חיידקית מספר האריתרוציטים בממוצע 614 לממ"ק, כלומר בשני הסוגים של מנינגיטיס עלייה רבה מאוד במספר האריתרוציטים ב-CSF בהשוואה לאפס אריתרוציטים ב-CSF תקין. על פי Negrini מספר כדוריות הדם הלבנות (WBC) הממוצע במנינגיטיס נגיפית בנוזל השדרה הוא 391 לממ"ק, ואילו במנינגיטיס חיידקית מספר הלויקוציטים גדול בערך פי-10 ומגיע בממוצע ל-3,462 לויקוציטים בממ"ק. ומה באשר להבדלה מבחנת בכל הקשור לתאי דם לבנים הידועים כ-PMN או polymorphonuclear, והכוונה למעשה לנויטרופילים המהווים רוב מכלל הלויקוציטים: לפי Negrini במנינגיטיס נגיפית אחוז הנויטרופילים בספירת הדם הלבנה הוא בממוצע 52.6%, ואילו במנינגיטיס חיידקית אחוז הנויטרופילים הוא בממוצע 78.7%

בדלקת החיידקית ריכוז החלבון גבוה פי- 2 עד פי-3 מריכוזו במנינגיטיס נגיפי, כאשר ריכוז זה עלול להגיע עד 500 מיליגרם לדציליטר. במנינגיטיס נגיפית ריכוז החלבון ב-CSF הוא בממוצע 61.5 מיליגרם לדציליטר, כאשר במנינגיטיס חיידקית מריכוז הממוצע של חלבון הוא 242.6 מיליגרם לדציליטר. ריכוז הסוכר גלוקוזה בנוזל שדרה של מקרי מנינגיטיס נגיפית נוטה להיות גבוה משמעותית מזה של מחלה על רקע חיידקי. על פי Negrini במנינגיטיס נגיפית ריכוז גלוקוזה ב-CSF הוא 55.4 מיליגרם לדציליטר, ובמנינגיטיס חיידקית ריכוז הסוכר הוא 34.3 מיליגרם לדציליטר בממוצע. טסט אבחנתי חשוב נוסף הוא מדידת רמת חומצת חלב (lactic acid) בנוזל השדרה: כאשר רמת העולה מעל 35 מיליגרם לדציליטר, הדבר מחשיד למחלה חיידקית.

בשנים האחרונות, הגישה הראשונית והמיידית לאבחון של מחלה נגיפית, היא בבחינה של נוזל השדרה (CSF) לנוכחות נגיפי מעיים, או נגיף הרפס סימפלקס, או וריצלה-זוסטר, בטכנולוגיה של PCR או polymerase chain reaction, שהיא רגישה פי מאות מהשיטה הקלאסית של זיהוי נגיפים בתרבית. 

מנינגיטיס נגיפית על רקע נגיפי-מעי (enteroviruses): נגיפי מעיים הם לכל הדעות הסיבה השכיחה למנינגיטיס נגיפית, כאשר הם אחראיים לרוב המקרים בכל הגילים. המושג נגיפי-מעיים מתייחס יותר לדרך ההדבקות בהם, מאשר לתסמינים של ההדבקה. אמנם, הדבקה בנגיפים אלה היא לרוב נטולת- תסמינים (אסימפטומטית), אך הם יכולים לגרום להדבקות רב-מערכתיות (סיסטמיות), ויש להם נטייה לפלוש למערכת העצבים. נגיפי המעיים כוללים את נגיפי Coxsackie A ו-Coxsackie B, את ה-echoviruses, נגיפי פוליו, ואת קבוצת נגיפי המעיים שהתגלתה לאחרונה על ידי חוקר הנגיפים הנודע משיקגו, Bernard Roizman, הידועים כ-enterovirus 71. כמעט כל אחד מסוגי נגיפי המעיים יכולים לגרום לתסמינים נוירולוגיים, החל ממנינגיטיס למנינגו-אנצפליטיס עד כדי פוליו-מייאליטיס הגורם לשיתוקים קשים. הנגיפים השכיחים ביותר הגורמים למנינגיטיס על רקע נגיפי-מעיים הם Coxsackie B ו-echoviruses.

תינוקות וילדים צעירים עם מערכת חיסון בלתי מפותחת עדיין, הם הרגישים ביותר למנינגיטיס על רקע נגיפי-מעיים, כאשר שכיחות ההדבקה יורדת עם הגיל. ההדבקות היא בעלת אופי עונתי, באזורי אקלים ממוזג בעקר בקיץ ובסתיו, אך באזוריים טרופיים וסוב-טרופיים ההדבקות גבוהה משל כל חודשי השנה. מנינגיטיס על רקע נגיפי מעיים יכולה להיות מלֻווה בסימנים ברקמות ריריות ועל פני העור, הכוללים שלפוחיות על הידיים והרגלים, או בפה, והֶרפּאנגינה שהוא מצב הניתן לזיהוי בלוע ועקב המראה הייחודי של הנגעים, וניתן להגדירו בשם ייחודי ולא כסתם כ"דלקת גרון נגיפית", והוא נגרם על ידי נגיף קוקסאקי מסוג A. הֶרפּאנגינה היא מחלת חום המתאפיינת בהימצאותם של נגעים שלפוחייתיים בודדים קטנים שצבעם צהוב-לבן עם שוליים אדומים, כאשר בחלק מהמקרים נראים נגעים אלה כהתכייבויות על פני החיך האחורי ורקמת הלוע כולל השקדים. לעיתים נדירות ניתן להבחין בנגעים אלה גם על הלשון. במנינגיטיס על רקע נגיפי מעיים מופיעה לעתים פריחה מאקולו-פאפולארית, כעין נקודות או אבעבועות שטוחות אדמדמות, או גושישים מוגבהים קטנים בעלי גוון אדמדם.

רוב המקרים של מנינגיטיס על רקע נגיפי מעיים מתפוגגים תוך זמן קצר יחסית והפרוגנוזה טובה. אף על פי כן, מנינגיטיס על רקע זה גורם לסבל בעת ההתרחשות , עם הופעת חום לעתים אף גבוה, ומספר ימים של כאבי ראש משמעותיים. התדרדרות פתאומית במצב הנפשי או פרכוסים יכולים להיגרם במעבר ממניגיטיס למנינגו-אנצפליטיס. אין כל טיפול אנטי-נגיפי זמין, והפיקוח על מצב זה הוא שמרני. במטופלים הסובלים מסחר במקטע הנוגדנים שלהם, מה שמוגדר כרמת גמא-גלובולינים נמוכה בדם, ממליצים לעתים להזריק אימונוגלובולינים, לתגבור מקטע הגלובולינים החיסוניים שלהם.

מנינגיטיס על רקע נגיפי חזרת: מנינגיטיס היא לבטח ההתבטאות הנוירולוגית השכיחה ביותר בהדבקה בנגיף החזרת (mumps). לפני שהחלו בתוכניות החיסון הגלובאליות כנגד חזרת בתינוקות, חזרת הייתה סיבה שכיחה למנינגיטיס, אשר הופיעה ב-15% מאלה עם חזרת. התרחשות מנינגיטיס על רקע נגיף החזרת, יכולה להקדים או להופיע אחרי הופעת הנפיחות של בלוטות הרוק, וב-50% מהמקרים אף מופיעה ללא דלקת בלוטות הרוק (parotitis). מנינגיטיס מסוג זה יותר שכיחה בגברים מאשר בנשים.

נגיפי herpes simplex מדורגים כיום במקום השני ברשימת הגורמים למנינגיטיס נגיפית בילדים ובמבוגרים בארצות מתפתחות. מנינגיטיס על רקע הרפס, הוא סיבוך של הרפס של אברי המין, בעיקר כשמדובר ב-HSV-2. בסקר נרחב ביותר נמצא ש-36% מבין נשים, ו-13% מבין גברים שאובחנו עם HSV-2 ראשוני של אברי המין, פיתחו בהמשך מנינגיטיס על רקע נגיף זה. יחד עם זאת, רוב המקרים מנינגיטיס על רקע  HSV-2 יכולה גם להתרחש בהעדר תסמינים קליניים של הרפס גניטאלי. מחקר של המרכז הרפואי היוקרתי Mayo Clinic במינסוטה שפורסם בשנת 2003 הראה שב-69 מאובחנים עם מנינגיטיס בהם נמצא נגיף HSV-2 בנוזל השדרה, ב-82% מתוכם לא הייתה היסטוריה של הרפס גניטאלי. בנוסף לחום ולתסמינים אופייניים של מנינגיטיס, עלולים להופיע גם תסמינים של הדבקה ראשונית של נגיף הרפס, עם חולשה ותופעות המוכרות בהדבקה בנגיף ההרפס של אברי המין. בשליש מהמקרים של מנינגיטיס על רקע HSV-2, יכול להופיע סיבוך של עצירת שתן, עצירוּת ותחושות מדומות  (paraesthesias). לעתים עלול להתרחש בלבול כאשר מגלים נגיף HSV בנוזל השדרה של מטופל המאובחן עם מנינגיטיס. יש להבחין בין מנינגיטיס ואֶנצפליטיס הנגרמים מנגיף הרפס סימפלקס, שהן שתי ישויות שונות, במטופל שמערכת החיסון שלו תקינה: בעוד שאנצפליטיס על רקע HSV הוא מצב חרום מסכן חיים המחייב טיפול אנטי-נגיפי, הרי שמנינגיטיס על רקע נגיף זה במטופל עם מערכת חיסון תקינה היא מצב מוגבל בזמן החוזר לתקנו.     

מנינגיטיס על רקע HSV-2 יכולה לשוב ולהתרחש בעיקר בנשים עם הדבקה ראשונית של הרפס גניטאלי, בתדירות של 20 עד 25% מהמקרים, כאשר יש או אין תסמינים קליניים של הרפס גניטאלי. למרות שטיפול אנטי-נגיפי עם אציקלוביר, וַלציקלוביר אופמציקלוביר הוא הטיפול המומלץ בהופעת האפיזודות הראשונות של הרפס גניטאלי, עדיין אין הוכחה מניסויים קליניים גדולים שטיפולים אנטי-נגיפיים אלה מסייעים בהתרחשות של מנינגיטיס על רקע הרפס סימפלקס. יחד עם זאת התחושה היא שטפול מוקדם בתכשירים אלה עשוי להפחית את מסת הנגיף, להחיש את התפוגגות התסמינים ולהפחית את הסיכון להופעה מחודשת של האירוע. במבוגרים, צריך להתריע בפני המטופל על מנינגיטיס על רקע הרפס, שייתכן שמדובר בהדבקה ראשונית בהרפס של אברי המין, בלי שהדבר היה מלווה בתסמינים ובלי שהמטופל חש בה בכלל. התרעה כזאת היא בעלת משמעות רבה, שמא מועבר נגיף הרפס זה ביחסי מין, לבני הזוג על כל המשמעות של הדבר. 

מנינגיטיס על רקע נגיף vericella-zoster: מנינגיטיס על רקע הדבקה ראשונית ב-VZV, והיא שכיחה יותר בהקשר לשפעול מחדש של נגיף זה (ראקטיבציה) שלו, ולכן מנינגיטיס על רקע VZV יכולה להופיע ללא כל אבעבועות או תסמינים עוריים אופייניים אחרים. אין כל הנחיות טיפוליות ספציפיות במקרה של מנינגיטיס על רקע VZV, פרט לטיפול הרגיל המקובל במקרי שלבקת חוגרת (הרפּס זוסטר).

מנינגיטיס על רקע נגיף HIV: הדבקות ראשונית ב-HIV היא סיבה חשובה למנינגיטיס נגיפית. ב-17% מאלה הנדבקים ב-HIV, תופיע מנינגיטיס, ובהם התפתחות מנינגיטיס מהירה יותר. התסמינים הנוירולוגיים נעלמים בדרך כלל תוך שבועות אחדים. מאפיינים אחרים של הידבקות ראשונית ב-HIV, כמו בלוטות נפוחות, פריחה עורית, דלקת עור, הפרעות של מערכת העיכול, דלקת גרון והדבקה בקנדידה בחלל הפה, כל אלה-או חלקם עלולים להופיע במקביל להתרחשות המנינגיטיס.

לסיכום, גם אם החומרה הקלינית של מנינגיטיס נגיפית נמוכה מזו של מנינגיטיס ממקור חיידקי, אין ספק שמצב קליני זה משמעותי, וחשוב שיהיה מאובחן מהר ובאופן נכון מסוג המנינגיטיס האחר, ואף מתסמיני אנצפליטיס שיכולים להראות דמיון מסוים.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע