דלקת מפרקים שגרונתית (Rheumatoid Arthritis): שאלות שכיחות באשר לאבחון ולהתנהלות, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בשנת 2011 פרסם Wasserman ב-American Family Physician סיכום נרחב על תסמינים
חוץ-פרקיים ב-RA,
תוך התייחסות לקטגוריות השונות של תסמינים אלה:

א) תסמינים לבביים – טרשת עורקים מואצת שהיא הסיבה המובילה
למוות בחולי RA. בנוסף pericarditis שמוצאים ב-30-50% מניתוחים שלאחר המוות
בחולי RA. 

ב) תסמינים בעיניים – בנוסף ליובש הקרנית, תסמינים של episcleritis ו-scleritis: באפיסקלריטיס תהליך הדלקת קל וממוקד
לרקמה האפיסקלרלית השטחית, לרוב ללא מעורבות של רקמות עיניות אחרות.
התלונה העיקרית של החולה היא אדמומיות ואי נוחות בעין, זאת בניגוד לסקלריטיס, שבה
התלונה העיקרית תהא כאב ורגישות למגע של גלגל העין. כמו כן אם תרחיש של סקלריטיס
אינו מטופל עלול להופיע תרחיש של קרטיטיס-היקפי-כיבי שהוא מצב חמור יותר של
סקלריטיס.

ג) תסמינים המטולוגיים – עמילואידוזיס הנגרמת על ידי דלקת
כרונית; תסמונת Felty
הכוללת טחול מוגדל, נויטרופניה ותרומבוציטופניה. 

ד) מערכת העצבים – תרחיש של cervical myelopathy או דחיסה של עמוד השדרה באזור האגן;
נוירופתיה-כגון תסמונת המנהרה הקרפלית והתרחיש הידוע כ-foot drop או כף רגל שמוטה הנגרמת כתוצאה מפגיעה
עצבית בעצב המוטורי התחתון – Lower Motor Neuron, שיכולה להתחיל מרמת עמוד השדרה, כמו למשל
לאחר פריצת דיסק מותני, או כתוצאה מפגיעה בעצב ה-sciatic  או בעצב ה-peroneal. הפגיעה יוצרת תחושת חולשה ברגל עד כדי
שיתוק של שרירי השוק בחלקו הקדמי והחיצוני אשר גורמים לפגיעה בצורת ההליכה.

ה) תסמינים ריאתיים – בנוסף לתסמינים שהוזכרו למעלה יש להוסיף
את תסמונת Caplan או מחלת אבק (pneumoconiosis):  זהו סוג של מחלות ריאה מגבילות
הנגרמות משאיפת אבק אורגאני או אנאורגאני (מינרלי) או משאיפת גזים.
מחלות ריאה מגבילות מונעות התרחבות מלאה של הריאות וגורמות להקטנה של נפחי הריאה
המקסימליים ולירידה בתחלופת הגזים התקינה ולמאמץ נשימתי רב יותר. הפגיעה הריאתית
נגרמת כתוצאה מבליעה של החלקיקים הנשאפים על ידי מקרופאגים ושחרור של אנזימים
מעכלים, רדיקלים חופשיים וגורמי גדילה שונים (growth-factors), הגורמים לפגיעה ברקמה הבין תאית ולהתפתחות
לייפת של הרקמה הבין תאית (interstitial fibrosis) ולירידה בנפחי הריאה.

מהם טיפולי קו-ראשון בחולי RA?
הקולג' האמריקני לראומטולוגיה (ACR)
עדכן את ההנחיות לטיפול ב-RA,
וממשיך להמליץ על מתוטרקסט כטיפול קו-ראשון אלא אם כן יש התוויות נגד לטיפול זה (Singh וחב' ב-Arthritis Care Research משנת 2016). 
הטיפול במתוטרקסט עלול לא להתאים לאלה עם סיכון גבוה של טוקסיות לכבד, כגון אלה עם
צריכת אלכוהול גבוהה או אלה עם מחלת כבד ברקע. סדרת התכשירים הידועים כ-DMARDs או disease-modifying antirheumatic drugs יכולים להיכלל ברשימת
התכשירים של קו-ראשון של טיפולים, ולהלן רשימת תכשירי DMARD הזמינים כיום:

תכשירי DMARD לא ביולוגיים:
א) Metotrexate המעכב את האנזים dihydrofolate reductase, ניתן במינון של 25
מיליגרם באופן פומי או בהזרקה תת-עורית אחת לשבוע. תופעות הלוואי שלו בהשפעה על
הכבד, איבוד שיער, כיבים בפה, וטרטוגניות.
ב) Leflunomide (שם מותג Arava) המעכב סינתזה של פירימידינים, ניתן במינון
של 10-20 מיליגרם באופן פומי אחת לשבוע. תופעות הלוואי שלו בהשפעה על הכבד,
ועל מערכת העיכול וטרטוגניות.
ג) Hydroxychloroquine (שם מותג Plaquenil) החוסם קולטני toll-like (שהם קולטנים חשובים בחסינות הטבעית (innate) של הגוף המופיעים בדרך כלל על פני
מקרופאגים ותאים דנדריטים), ניתן במינון של 200-400 מיליגרם ליום, ולעתים
נדירות רעיל לעיניים.
ד) Sulfasalazine (שם מותג Azulfidine) המפחית רמת folate בגוף, ניתן במינון של 500-1,000 מיליגרם
פעמיים ביום. תופעות הלוואי במערכת  העיכול וכן גרימת אנמיה במופלים עם חסר
גנטי של האנזים G6PD.

תכשירי DMARD ביולוגיים שכולם בעלי פעילות נוגדת TNF-α ועלולים  לגרום לזיהומים מזדמנים:
א) Adalimumab (שם מותג Humira) ניתן במינון של 40 מיליגרם בהזרקה תת-עורית
אחת לשבועיים 
ב) Certolizumab
pegol
(שם מותג Cimzia), ניתן במינון של 400
מיליגרם בהזרקה תת-עורית אחת ל-4 שבועות.
ג) Etanercept (שם מותג Enbrel) ניתן במינון של 50 מיליגרם בהזרקה תת-עורית
אחת לשבוע.
ד) Golimumab (שם מותג Simponil) ניתן במינון של 100 מיליגרם אחת ל-4
שבועות.
ה) Infliximab (שם מותג Remicade) ניתן במינון של 3-5 מיליגרם לק"ג משקל
גוף בעירוי ורידי אחת ל-6-8 שבועות.

תכשירים ביולוגיים בעלי פעילויות שונות:
א) Abatacept (שם מותג Orencia) פוגע בפעילות החיסונית של תאי T.
תכשיר זה הוא למעשה חלבון איחוי בין מקטע Fc של האימונוגלובולין IgG1 לבין המקטע CTLA-4 החוץ-תאי של תא T. כדי שתא T ישופעל וייצר את התגובה החיסונית, תא
מציג-אנטיגן עריך להציג 2 איתותים לתא T. אחד משני האיתותים הללו הוא MHC או major histocompatability complex, בשילוב עם האנטיגן,
והאיתות השני היא מולקולת CD80
או CD86 הידועים גם כ-B7-1 ו-B7-2. התכשיר abatacept נקשר ל-CD80 ול-CD86 ובכך מונע את האיתות השני ואת שפעולם של תאי
T. המינון של abatacept הוא 125 מיליגרם בהזרקה תת-עורית אחת לשבוע,
או 500-1,000 מיליגרם בעירוי לווריד אחת ל-4 שבועות.
ב) Anakinra (שם מותג Kineret) פועל כאנטגוניסט של הקולטן ל-IL-1, ניתן במינון של 100 מיליגרם בהזרקה
תת-עורית אחת ליום.
ג) Sarilumab (שם מותג Kevzara) פועל כאנטגוניסט של הקולטן ל-IL-6, וניתן במינון של 150-200 מיליגרם בהזרקה
תת-עורית אחת לשבועיים.
ד) Tofacitinib (שם מותג Xeljanz) פועל כמעכב של האנזים Janus kinase או JAK, שהיא משפחה של אנזימי tyrosine kinase תוך תאיים שאינם קשורים לממברנה המעבירים
איתותים המתווכים על ידי ציטוקינים במסלול JAK-STAT. תכשיר זה ניתן במינון 5 מיליגרם מדי יום או
פעמיים ביום, או 11 מיליגרם ביום בשחרור אטי.
ה) Tocilizumab (שם מותג Actemra) פועל כאנטגוניסט של הקולטן ל-IL-6, ובנוסף לזיהומים מזדמנים עלול לגרום גם ל-hyperlipidemia. ניתן במינון של 4-8 מיליגרם לק"ג משקל
גוף בעירוי אחת ל-4 שבועות, או 162 מיליגרם בהזרקה תת-עורית אחת לשבוע או
לשבועיים. ו) Rituximab
(שם מותג Rituxan), פועל כנגד האנטיגן CD20, ובכך מבטל את פעילות תאי B. בנוסף לזיהומים מזדמנים עלול לגרום ל-PML או progressive multifocal
leukoencephalopathy.
תכשיר זה ניתן בעירוי של 1,000 מיליגרם אחת ל-6 שבועות. 

ניסוי קליני אקראי הדגים שבשלבים המוקדמים
של RA, השימוש המשולב של
מתוטרקסט וקורטיקו-סטרואיד דוגמת prednisone במינון ההולך וקטן, הביא לרמיסיה לאחר 16
שבועות של טיפול כמעט בשלושה רבעים של המטופלים (Verschueren וחב' ב-Annals of Rheumatology Disease משנת 2015).
ניסויים קליניים אחרים עם חולי RA
עם תקופות מעקב ארוכות יותר מצאו שטיפול יחידני (monotherapy) עם מתוטרקסט הביא לשיעורי רמיסיה נמוכים
יותר (רק ב-40% מהמטופלים) (Klareskog וחב' ב-Lancet משנת 2004). לחולים שאינם מגיבים באופן רצוי
לטיפול יחידני במתוטרסט, מומלץ להוסיף טיפול ב-DMARDs. חולים המוסיפים prednisone לטיפול ב-DMARDs, צריכים לצרוך גלוקו-קורטיקואיד זה במינון
יומי של 5-10 מיליגרם למשך 4-6 שבועות, עם הפחתה הדרגתית במינון. כללית, ה-ACR ממליץ שאין ליטול תכשירים ביולוגיים לטיפול
ב-RA, לפני שמנסים טיפול
במתוטרקסט או ב-DMARDs
לא-ביולוגיים אחרים. 

כיצד משפיעים טיפולים התערבותיים מוקדמים
על מהלך המחלה?
ככל שפרק הזמן עד תחילת הטיפול התרופתי ארוך יותר, כך גם כצפוי הפרוגנוזה גרועה
יותר. כאשר לעומת זאת, הטיפולים מתחילים תוך שלושת החודשים הראשונים מאז הופעת
התסמינים המוקדמים, יש למטופלים סיכוי כפול להשיג רמיסיה יציבה (Anderson וחב' ב-Arthritis Rheumatology משנת 2000). בשנת 1993
נערך ניסוי קליני אקראי תוך טיפול בתכשיר מכיל-זהב שנודע כ-auranofin (שם מותג Ridaura) בו נמצא שחולי RA שקיבלו את הטיפול מיד לאחר האבחון בהשוואה
לאלה שטופלו בו לאחר עיכוב של 8 חודשים היו במצב קליני משופר לאחר תקופת מעקב של 5
שנים (Egsmose וחב' ב-Journal of Rheumatology משנת 1995).
מחקר תצפיתי עדכני יותר דיווח שמטופלים עם RA שהיו מאובחנים עם המחלה לתקופה ממוצעת של 3
חודשים לפני תחילת הטיפול ב-DMARDs  השיגו דרגת מחלה נמוכה יותר עם נזק
מופחת למפרקים בבחינה רדיוגראפית בהשוואה למטופלים שהתחילו את הטיפול לאחר תקופה
ממוצעת של 12 חודשים (Nell
וחב' ב-Rheumatology משנת 2004). 

מחקרים במדגמים גדולים הראו שמטופלים עם
תסמינים לתקופה הקצרה מ-12 שבועות לפני תחילת הטיפול השיגו רמיסיה בשיעור של 18.5%
לעומת מטופלים בהם הטיפולים החלו לאחר תקופות ארוכות מ-12 שבועות, שרק 10.5% מתוכם
השיגו רמיסיה דומה (van der Linden
וחב' ב-Arthritis
Rheumatology
משנת 2010). מרכזים גדולים המתמחים ב-RA בהולנד ובצרפת, הגיעו למסקנה לאחר מעקבים של
5 שנים, ש-5.4-11.5% מהמטופלים ב-DMARDs השיגו רמיסיה ללא-טיפולים נוספים, אם
הטיפולים בהם החלו 18-21 שבועות מהופעת התסמינים (van Nies וחב' ב-Annals Rheumatological Diseases משנת 2015).
ניסוי קליני עם תקופת מעקב של 10 שנים, הדגים שהאסטרטגיה של טיפול עד הגעה לרמיסיה
נמצא יעיל בשמירת תפקוד פיזי של המטופלים, וצמצום התפתחות נזק במפרקים (Goekoop-Ruiterman וחב' ב-Arthritis Rheumatology משנת 2005, ו-Markusse וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2016). 

נמשיך ונדון בדלקת מפרקים שגרונתית במאמר
ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.