פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
דלקת מפרקים שגרונית Rheumatoid arthritis (להלן RA) היא אחת המחלות השכיחות ביותר שמקורן בתגובה של מערכת החיסון.
ההתבטאות הראשונה שלה היא ארטריטיס דלקתית, כאבי מפרקים ונפיחות בעיקר של המפרקים הקטנים של הידיים והרגליים.
יחד עם זאת, RA היא מחלה סיסטמית הכרוכה בהתבטאות חוץ-תאית ( Ajeganova ו- Huizinga ב-Nat Rev Rheumatol משנת 2015).
מהלך המחלה מתחיל שנים לפני שהיא מתבטאת קלינית. הדברים מתמקדים ב-RA נסיוב-חיובית הבאה לביטוי בנוכחות של נוגדנים-עצמיים כנגד חלבונים שעוברים שינוי בתר-תרגומי הכוללים citrullinated protein, ולנוגדנים עצמיים פחות ספציפיים הידועים כ-rheumatoid factors הקושרים את מרכיב ה-Fc של אימונוגלובולינים בניגוד למחלה חיסונית כגון psoriasis, התלויה במידה רבה במסלול הדומיננטי interleukin-23–interleukin-17.
RA מכילה מסלולים רבים המובילים למצג קליני. בשלושת העשורים האחרונים היו התפתחויות מהפכניות בתחום הטיפולים ב-RA, אך למרות אלה רבים מהמטופלים סובלים ממחלה כרונית מתופעות המחלה.
השלבים הקדם-קליניים של RA סרופוזיטיבי מאופיינים על ידי חסינות לא מאורגנת, לרוב כרוכה במשטחי גוף ריריים, הכוללים את חלל הפה, הריאות, והמערכת הגסטרו-אינטסטינלית, ועל ידי יצירה מקומית וסיסטמית של Anti–Citrullinated Protein Antibodies (או (ACPAs.
נוגדנים עצמיים אלה יכולים להתגלות בדם בממוצע כ-4.5 שנים לפני התפרצות המחלה (Nielen וחב' ב-Arthritis Reumatol משנת 2004).
הסיכון של RA גדל עם הזמן ככל שרמת הנוגדנים העצמיים גדלה.
כאשר שלב קדם-קליני זה מתקדם, ACPAs המכוונים כנגד אפיטופים חלבוניים גדלים כיחד עם חלבונים פרו-דלקתיים בדם, הגורמים בסופו של תהליך לדלקת מפרקים (Sokolove וחב' ב-PLos One משנת 2012).
התגובות החיסוניות כנגד פפטידים שעברו שינויים, אינן מוגבלות לציטרולינציה: גם קרבמילציה, ויצירת adduct המורכב מ- malondialdehyde–acetaldehyde וכן חלבונים נוספים שעברו מודיפיקציה יכולים להשרות הכרה ביצירת מחלה בהתהוותה (ראו תמונה למטה):
אתחול והתקדמות של דלקת מפרקים שגרונית
האפידמיולוגיה ודירוג המחלה: RA נפוצה ברחבי העולם בשיעור של 0.5-1.0% למרות שהיא נפוצה יותר במספר אוכלוסיות כגון בקרב ילידם אינדיאנים בצפון ארה"ב.
RA יכולה להופיע בכל גיל, אם כי שיאי הופעתה הם בין העשרים השלישי והחמישי של החיים, בהם היא שכיחה פי 2-3 יותר בקרב נשים מאשר בקרב גברים.
ההשפעות של אסטרוגנים על התגובה החיסונית משחקות תפקיד בעליונות של נשים במחלה זו (Cutolo ו-Straub ב-Nat Rev Rheumatol משנת 2020).
מספר גורמים אינפקטיביים הוצעו כגורמם אטיולוגיים לאתחל RA, כגון נגיף Epstein–Barr, נגיפי Retro, סופרה-אנטיגנים בקטריאליים, מיקופלזמה, כמו גם אורגניזמים של חלל הפה Porphyromonas gingivalis וסוגי prevotella של המעי (Costenbader ו-Karlson ב- Arthr itis Res Ther משנת 2006, ו- Möller וחב' ב-Front Immunol משנת 2020).
יחד עם זאת, קשה להאמין שאורגניזם בודד יכול לגרום ל-RA בכל המטופלים עם מחלה זו.
הגורם השולט בין הגורמים להם אנו שולטים הוא עישון סיגריות. גורמים נוספים המגבירים את הסכן ל-RA הם obesity, רמות נמוכות של ויטמין D, ושימוש באמצעי מניעת הריון פומיים.
גורמים המפחיתים את הסיכון ל-RA כוללים דיאטה ים-תיכונית, צריכת חומצת שומן n-3, צריכת שמן דגים, וצריכת אלכוהול (Klareskog וחב' ב- Nat Clin Pract Rheumatolמשנת 2006, ו-Hirose וחב' ב- Arthritis Res Ther משנת 2021).
למרות ש-RA מאופיינת על ידי ארטריטיס סימטרית של המפרקים הקטנים של הידיים והרגליים, ככל שהמחלה מתקדמת כל מפרק סינוביאלי עלול להיות מעורב.
הקריטריון של הקולג' האמריקני כנגד ראומטולוג'י והליגה האירופית כנגד המחלה משנת 2010 המתמקד על ההתבטאות המוקדמת של המחלה, כולל מספר המפרקים הנגועים, משך התסמינים ופרטים הקשורים ל- rheumatoid factor, ל- ACPAs, ולמגיבים של acute-phase (Lee וחב' ב-Genes Immun משנת 2005).
דלקת מפרקים שגרונית סיכון גנטי וגורמים אפיגנטיים:
גורם הסיכון המשמעותי ביותר ל-RA הוא גנטי. לגבי קרובי משפחה מדרגה-ראשונה של חולים ב-RA, הסיכון לחלות במחלה גדל פי-2-5. הקשר ללוקוס HLA-DR הוא הקשר הגנטי החשוב ביותר. הרצפים המוגדרים היטב באזור ה-hypervariable של ה-HLA-DR (חומצות אמינו 70-74), מוגדרים כסיכון מוגבר.
HLA-DR כרוך בהצגת האנטיגן לתאי T של +CD4 והיה ביכולתו להגביר את ההסתכנות ב-RA על ידי יכולתו לקשור ולהציג פפטידים ארטריתוגניים. גנים של HLA-DR הקשורים עם RA, יכולים לקשור פפטידים ששונו על ידי ציטרולינציה, באופן נמרץ יותר מאשר פפטידים טבעיים, תוך שהם משרים שפעול של תאי T ויצירה של ציטוקינים.
בנוסף, מולקולות HLA אלה יכולות להשפיע על בחירה של קולטנים של תאי T, לקראת רפרטואר אוטואימוני (Svevdsen וחב' ב- Front Immunolמשנת 2011).
למעלה מ-100 אללים נוספים זוהו התורמים לסיכון של RA, כאשר רובם ממוקמים בגנים מווסתים, אך חלקם קשורים לאזור המקודד ומשפיעים על התפקוד הגני.
לדוגמה, פולימורפיזם של PTPN22, פוספטאזה הקשורה באיתות של הקולטן של תאי T, הוא אחד האללים המאופיינים ביותר הקשור ל-RA. R620W המבטא שוני של gain-of-function בחומצת אמינו ב-PTPN22, מגביר את הסיכון ל-RA בשיעור של יותר מפי-2 (15).
רבים מהאללים האחרים המבטאים סיכון מוגבר לחלות ב-RA, קשורים גם כן לתהליכים חיסוניים, כוללים את האזור המקודד של הקולטן של אינטרלויקין-6, ולאזורים לא-מקודדים בקרבת הלוקוס TRAF1-C5. רוב האללים הללו מגבירים באופן שולי את הסיכון של RA בפקטור של 1.1 עד 1.2.
הקשר הנמוך יחסית של ההַתְאָמָה של היווצרות RA בתאומים מונוזיגוטיים (בערך 15%), בהשוואה עם ההַתְאָמָה של מחלה מונוגנית, מצביעה על כך ש-DNA אפיגנטי שאינו-מקודד, המושרה לכאורה על ידי גורמים סביבתיים או סטוכסטיים גם כן חשובים.
מתילציה של DNA עשויה אף היא לתרום לרגישות ל-RA, כפי שהודגם על ידי מאפיינים שונים של מתילציה בזוגות תאומים שאינם תואמים בהופעת המחלה בהם ( Makrygiannakis וחב' ב- Arthritis Rheumatolמשנת 2021).
יתרה מכך, באנשים עם סיכון ללא סינוביטיס שהם בעלי רמות גבוהות של rheumatoid factor או של ACPAs. תאים מונו-נוקלאריים היקפיים מאופיינים על ידי מתווה לא-נורמלי של מתילציה של DNA בתאים הקשורים לחיסוניות, שנים לפני הופעת תסמיני RA (Corsiero וחב' ב- Ann Rheum Dis משנת 2016). מאוחר יותר, תאי T עם מאפיינים אפיגנטיים לקויים במסלולים חיסוניים מצטברים בסינוביום הדלקתי (Hill וחב' ב-J Immunol משנת 2003).
לעומת זאת, מטופלים עם אוסטיאו-ארטריטיס הם בעלי פחות גנים המסומנים דיפרנציאלית בתאי T בסינוביום.
מדלקת ברירית, לפפטידים שעברו שינויים למחלה קלינית של דלקת מפרקים שגרונית
גורמים סביבתיים והתנהגותיים משחקים תפקיד מרכזי בחשיפה ל-RA. עישון סיגריות וסיכון גנטי יכלים להיות סינרגיסטיים: מעשנים חיוביים ל-ACPA עם 2 עותקים של האפיטופ הריש למחלה, סיכונם ללקות בה גדול פי-20 מאשר אלה ללא עישון. הסיכון פוחת בהדרגה לאחר הפסקת העישון, ומגיע לדרגת הסיכון של לא מעשנים תוך 20-30 שנה.
דלקת ועקה של משטחים ריריים, המושרים על ידי גורמים סביבתיים כגון עשן סיגריות, תורמים לאתחול המחלה באלה מן המטופלים עם אללים מסוכנים של RA, והסיכון לחלות בה גדול ביותר בדרכי האוויר. הגנום של יונקים מכיל אנזימים הידועים כ- peptidyl arginine deiminases המסוגלים להמיר ארגינין לציטרולין.
אנזימים אלה מושרים על ידי עקה תאית ומובילים לציטרולינציה של חלבונים רבים. ציטרולינציה פעילה במיוחד בדרכי האוויר של מעשנים, בהם פפטידים שעברו מודיפיקציה התגלו במקרופאגים (Kongpachith וחב' ב-htritis Rheumatol משנת 2012).
התעבות של דרכי האוויר ויצירה של נויטריפילציה חוץ-תאית מתרחשות במטופלים א-תסמיניים הנמצאים בקבוצת הסיכון עם טיטר גבוה של ACPA, כמו גם בבני אותה משפחה מדרגת קרבה ראשונה הלוקים ב-RA (.De Hair וחב' ב-Arthritis Rheumatol משנת 2014).
ה-DNA המוצא בתמצית החוץ-תאית של נויטרופילים יוצר שלד לפפטידים שעברו ציטרולינציה ומגביר את התגובות החיסוניות היכולות לייצר ACPAs (Kuhn וחב' ב- J Clin Invest משנת 2006).
נמשיך ונדון במאפיינים של דלקת מפרקים שגרונית Rheumatoid arthritis במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
02/04/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
