דלקת כבד אלכוהולית Alcoholic Hepatitis: העונש המובהק ביותר של שתיינות כרונית, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לחץ כאן לקריאת חלק א'

מנגנון הנזק הנגרם לכבד על ידי אלכוהול:

המסלול הביוכימי הרגיל בו אלכוהול מתפרק בתאי ההפאטוציטים בכבד הוא על ידי חמצונו לחומר אצטאלדהיד, אשר בהמשך מתפרק לאצטט.

למעשה, כל רקמות הגוף כולל תאי השרירים, מצוידים בכל האנזימים הנדרשים לחילוף החומרים של אלכוהול (אתנול). אך האיבר העיקרי בו מתרחש פירוק האתנול הוא הכבד, בו מעורבות 3 מערכות אנזימטיות בחמצון אתנול.

כאמור, השלב הראשון של חמצון אתנול לאצטאלדהיד, נעזר על ידי 3 מערכות אנזימטיות שונות: האנזים ADH או alcohol dehydrogenase משתמש בתור קו-פקטור בחומר NAD או nicotinamide adenine dinucleotide, המשמש כחומר מחמצן, קולט מימן במהלך פעולת האנזים והופך ל-NADH.

מערכת אנזימטית שנייה ידועה כ-MEOS או microsomal ethanol oxidizing system, והיא פועל במיקרוזומים של הכבד ומשתמשת ב-NADP וחמצן לחמצון אתנול כאשר NADP הופך ל-NADPH. האנזים העיקרי במערכת זו CYP2E1 מושפע מרמת האתנול, וככל שזו גדלה אנזים זה עובר שדרוג (up-regulation) באופן שעיקר האתנול אכן הופך לאצטאלדהיד על ידי האנזים האחרון.

מערכת אנזימטית שלישית המשתתפת בחמצון אתנול היא זו של קטלאזה (catalase) וזו נעזרת במי-חמצן (H2O2) כגורם המחמצן. תוצר הריאקציות של 3 המערכות האנזימטיות הללו יוצר את חומר הביניים אצטאלדהיד, וזה הופך בסוף התהליך לאצטט בעזרת האנזים ALDH או acetaldehyde dehydrogenase. אצטאלדהיד הוא חומר פעיל שעלול להסב נזק לרקמה בדרכים אחדות. 

אתנול ותוצר הביניים שלו אצטאלדהיד, ידועים כגורמים נזק לממברנות של תאי הכבד. אתנול עושה זאת על ידי שהוא משנה את הנזילוּת (fluidity) של הממברנות., ועל ידי כך משתנה הפעילות של אנזימים הקשורים לממברנות, ומשתבשת פעולתם של חלבוני טרנספורט החיוניים להעברת מולקולות שונות דרך הממברנות אל תוך התאים, או מחוצה להם.

הנזק שגורם אתנול לממברנה של המיטוכונדריה בתוך תאי הכבד אחראי ליצירת צורות ענק של מיטוכונדריה  (mega-mitochondria) בהם מבחינים באלה עם דלקת כבד אלכוהולית. בין ההשפעות המזיקות של אצטאלדהיד בנזק שהוא גורם לכבד, ההפרעה שהוא גורם לתהליך ה-β-oxidation או חמצון חומצות השומן המתרחש בתוך המיטוכונדריה כדי להפיק אנרגיה. אצטאלדהיד אחראי גם ליצירה של רדיקלים חופשיים כגון superoxide ו-hydroperoxide, הנוצרים מחמצן, ופגיעתם רעה, וכן נקשר אצטואצטט לגלוטתיון בתוך המיטוכונדריה, מה שמגביר שם את העקה החמצונית, כיוון שגלוטתיון הוא חומר מחזר יעיל.

גם מנגנוני הגנה אחרים הפועלים על עיקרון אנטי-חימצוני, הכוללים סלניום, אבץ, ויטמין E נחלשים בדרך כלל באלכוהוליסטים. פגיעה אלכוהולית הכבד כוללת גם חמצון (peroxidation)של ליפידים בממברנות תאי כבד הגורם לפגיעה קטלנית בתאים אלה.

בנוסף, אצטאלדהיד יכול להיקשר בקשר קו-ולנטי יציב עם מאקרו-מולקולות בכבד, כגון אמינים ותיוֹלים (תרכובות מכילות גפרית), הנמצאים בממברנות של תאים, וכן אצטאלדהיד מסוגל להיקשר לאנזימים שונים, כמו גם למיקרו-טובולים בתאי כבד, וליצור תלכידים (adducts) של אצטאלדהיד. על ידי כך עלול אצטאלדהיד ליצור חלבונים שעברו שינוי במבנה שלהם על פני ממברנות תאי הכבד, באופן שאלה יתנהגו כעת כאנטיגנים "חדשים" וזרים למערכת החיסון של הגוף שתתחיל לייצר נגדם נוגדנים עצמיים, מה שיביא לפגיעה חיסונית-עצמית.

הפגיעה של אצטאלדהיד במיקרו-טובולים שהם הפילמנטים היוצרים את "שלד" התא, תביא להפרעה בתהליכי טרנספורט תוך-תאי, ותעודד הגברה של יצירת קולאגן בתאי הכבד. רמת אצטאלדהיד בכבד, מייצגת איזון בין קצב הייצור של אצטאלדהיד כתוצאה מצריכת אלכוהול ותלוי ברמת הפרוק של אצטאלדהיד על ידי אנזים ה-ALDH. מתברר שאנזים אחרון זה, עובר תהליך של חסר (down regulation) במצבים של צריכת אלכוהול ממושכת ורצופה, מה שמחמיר כמובן את הצטברות אצטאלדהיד.

הטיפול הרפואי בדלקת כבד אלכוהולית:

הטיפול במצב זה הוא בהחלט רב-ערוצי שכן מדובר בטיפול ותרופתי וסיעודי ולא מעט אף פסיכולוגי, כדי לשכנע את המטופל להפסיק לחלוטין את הרגליו האלכוהוליים.

הגישה הטיפולית תכלול התייחסות למיימת (ascites) על ידי הגבלת צריכת מלח וטיפול בתרופות מְשַתנוֹת (diuretics), וטיפול דחוף במצב של אנצפלופתיה הפאטית (אם הוא אובחן) על ידי הסוכר הסינתטי המשלשל לקטולוז ואנטיביוטיקה לניקוי המעי.

מצבי הדבקות חיידקיות צריכות לקבל טיפול אנטיביוטי נמרץ. כיוון שמטופלים במצב זה הם לעתים אנורקטיים, יש לדאוג לתזונה יומית של 1.5 גרם חלבון לכל ק"ג משקל גוף, גם באלה עם אנצפלופתיה הפאטית. צריך להקפיד על מתן תיאמין וויטמינים אחרים על פי ההמלצה המקובלת. יש מקרים בהם ההפסקה המאולצת בצריכת אלכוהול גורמת לתסמיני גמילה קשים כגון delirium tremens או תזזית ורעד, דהינו פסיכוזה הכוללת הזיות, רעד, בחילות, ולעתים גם התקפי עווית.

כאן הטיפול יצטרך לכלול גם בנזודיאזפינים בעלי טווח פעולה קצר (כגון Vaben או Dormicum), למרות שהם עלולים להחמיר מצב של אנצפלופתיה. מצב של תסמונת כבדית-כלייתית, אמור להיות מטופל עם אלבומין וכן עם מכווצי כלי דם (vasoconstrictors) דוגמת octreotide, terlipressin או midodrin, כדי להפחית את לחץ הדם הוורידי בכבד. 

הימנעות מאלכוהול כחלק מהטיפול בדלקת אלכוהולית של הכבד: הימנעות מיידית וכן כמובן לטווח ארוך מאלכוהול הכרחית למניעת החמרת המחלה. זהו שלב שהחלק התמיכתי-פסיכולוגי של המשפחה והמקורבים חשוב אולי אף יותר מטיפול תרופתי שיסייע בגמילה מאלכוהול. מחקרים אחרונים מצביעים על baclofen, שהוא אגוניסט של הקולטן ל-GABAB, כתרופה שיכולה לסייע גמילה לטווח-קצר באלכוהוליסטים עם שחמת הכבד. השפעתם של תרופות אחרות לגמילה משתיינות כמו naltrexone או acamprosate לא נבחנה במטופלים עם מחלת כבד אלכוהולית.

הטיפול בקורטיקו-סטרואידים: באופן קלאסי קורטיקו-סטרואידים מפחיתים את תהליכי דלקת, בחלקם על ידי עיכוב הפעולה של גורמי שיעתוּק (transcription factors) כמו NF-κB וכן AP-1 או activator protein 1.

בדלקת כבד אלכוהולית טיפול בקורטיקו-סטרואידים בא לביטוי בהפחתה של רמת ציטוקינים המעודדים תהליכי דלקת כגון IL-8 ו-TNF, וכן ירידה ברמה של גורם הספיחה התוך תאי הידוע כ-ICAM-1 הידוע כחלבון הבא לביטוי על הממברנות של תאי הכבד. יחד עם זאת הטיפול בקורטיקו-סטרואידים במקרי דלקת כבד אלכוהולית שנוי במחלוקת, על פי תוצאות טיפול זה במחקרים השונים.

יחד עם זאת,  סקירה נרחבת בנושא שהתפרסמה ב-2002 ב-Journal of Hepatology, מראה שטיפול בקורטיקו-סטרואידים למשך 28 יום למטופלים במצב חמור (מעל 32 בסקאלת  Maddrey), הראה ש-85% מהם שרדו לפחות חודש מתחילת הטיפול בהשוואה ל-65% ששרדו תקופה זו בקרב מטופלי פלצבו.

הטיפול השכיח ביותר הוא ב-prednisolone במינון של 40 מיליגרם ליום למשך 28 יום, שלאחריה ניתן להפסיק את הטיפול באופן מיידי, או להפחית אותו בהדרגה משך 3 שבועות. ההוריות לטיפול האחרון הן דרוג המטופל כ-32 לפחות בסולם Maddrey או 21 לפחות בסולם MELD, היעדר אלח-דם (ספסיס), היעדר תסמונת כבדית-כלייתית, היעדר הדבקה כרונית בנגיף הפאטיטיס B, או מצב של דימום במערכת העיכול. בפועל, מתברר הטיפול בקורטיקו-סטרואידים בדלקת כבד אלכוהולית אינו יעיל בכ-40% מהמטופלים.   

טיפול ב-Pentoxifylline:

חומר זה הוא למעשה מעכב של האנזים פוספו-דיאסטראזה, והשפעותיו הוכיחו שהוא מפחית תמותה בטווח הקצר מדלקת כבד אלכוהולית. מחקר מצוטט שהתפרסם בשנת 2000 ב-Gastroenterology, בדק השפעת תרופה זו על מדגם של 101 מטופלים בדרוג  Maddrey שמעל 32, שטופלו בפלצבו או ב-pentoxifylline במינון של 400 מיליגרם 3 פעמים ביום למשך 28 יום.

מתוך 49 מטופלים שקבלו את התרופה האמורה, 12 נפטרו במהלך האשפוז (24%), ולעומתם בקבוצת הפלצבו נפטרו 24 מתוך 52 מטופלים (המהווים %46). מעניין שלמרות שהנחת היסוד היא שתרופה זו מעכבת את יצירת TNF, לא נמצא הבדל ברמת TNF בקרב מטופלי פנטוקסיפילין בהשוואה מטופלי פלצבו. יחד עם זאת ההשערה שתרופה זו מסייעת לשימור פעילות הכליות כנראה נכונה, שכן בקרה המטופלים בתרופה זו היו הרבה פחות מקרים של תסמונת כבדית-כלייתית.

 טיפולים נוגדי-TNF  או Tumor necrosis factor: TNF-α המיוצר על ידי תאי Kupffer בכבד, עלול לגרום למות תאים מתוּכנָת (אפופטוזיס) בתאי כבד.

מחקרים אחדים מצאו בחולים על דלקת כבד אלכוהולית רמות גבוהות במיוחד של TNF ושל אחדים מהציטוקנים המושרים על ידי TNF, כמו IL-1,IL-6  ו-IL-8, הקשורים לתהליכי דלקת, ואשר יוחס להם תפקיד משמעותי בסיבוכים של דלקת הכבד האלכוהולית. לכן המחשבה ההגיונית הייתה שמא כדאי לפגוע בפעילות TNF. עד כה לא נרשמה הצלחה בטיפול בדלקת כבד אלכוהולית עם תרופות הפוגעות בפעילות TNF, כגון infliximab וכן Etanercept.

עירוי תוך ורידי של תרופות אלה בניסוי קליני, הופסק טרם עת, בגלל אירועים של הדבקות חמורות בחיידקים, ותמותה מוגברת בקבוצת המטופלים בתרופות אלה בהשוואה לפלצבו.

טיפולים בתת-תזונה:

כיוון שכל המטופלים עם דלקת כבד אלכוהולית סובלים מתת-תזונה, הדבר מגביר את סכנת התמותה שלהם. אך למרות שהזנה תוך וורידית ופומית שיפרה את הסטאטוס התזונתי שלהם, לא נרשמה הטבה בתמותה לטווח קצר ממחלתם. הזנה זו כללה בדרך כלל 35-40 קילוקלוריות לכל ק"ג משקל גוף, כולל 1.2-1.5 גרם חלבון לכל ק"ג משקל גוף.

השתלת כבד:

ההוראות בדבר השתלת כבד בחולים עם דלקת כבד אלכוהולית במצב קשה, מחייב הימנעות משתיית אלכוהול לתקופה של לפחות 6 חודשים לפני ההשתלה. למרבה הצער, רבים מהמטופלים נפטרים במהלך פרק הזמן הנדרש הזה.

 דלקת כבד אלכוהולית, מצב קליני מורכב ומסובך, שלעתים קרובות אף אינו מגיב לטיפולים השונים, ומביא לפטירת המטופל. יש לשנן את נזקי מפגע זה של הכבד, שמקורם באופן מובהק ובלעדי באלכוהול הרב, שיוצק לתוכו השתיין הכרוני, לעתים מבלי דעת, לאיזה מצב קטסטרופאלי הוא עלול להיקלע.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע