פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
התרופות הלא-סטרואידליות נוגדות-הדלקת הידועות בשם NSAIDs, נמצאות בשימוש נרחב לטיפול במצבי דלקת, בכאב ובחום, על ידי פעולתן בהפחתת הסינתזה של פרוסטגלנדינים על ידי חסימת האנזים COX או cyclooxygenase.
הנציג הוותיק, הבכיר והמוכר ביותר בין ה-NSAIDs הוא כמובן אספירין, שפרט להשפעתו הראשונית למניעת דלקת, כאב וחום, הוא משמש למניעה שניונית של מחלת עורקים כליליים, שבץ מוחי ואולי אף מניעת סרטן המעי הגס. שתי הצורות העיקריות של האנזים COX, דהיינו COX-1 ו-COX-2, מעוכבות על ידי תרופות NSAID בלתי-סלקטיביות, ואילו COX-2 מעוכבת גם על ידי תרופות NSAID סלקטיביות. כל תרופות NSAID הבלתי-סלקטיביות מעכבות את הצימוּת (אגרגציה) של טסיות על ידי שהן מעכבות את COX-1 ואת המסלול של thromboxane A2, החומר המופרש על ידי טסיות וגורם לצימות שלהן.
כיוון שטסיות הם תאים חסרי גרעין, הן אינן מסוגלות לייצר מחדש את האנזים פרוסטגלנדין סינטז, ובכך מוסברת ההשפעה הממושכת שיש לאספירין בגוף למרות תקופת מחצית החיים הקצרה שלו בפלזמה. אספירין מיוחד בכך שהוא נקשר באופן קוֹ-וָלֶנטי ובלתי הפיך לאנזים COX-1, לכן משך השפעתו נמשך בגוף בין 8 ל-12 יום שהוא למעשה אורך חיי טסיות בדם.
תרופות מעכבות של COX-2 הן בעלות השפעה זניחה נוגדת-טסיות, כיוון שהן אינן משפיעות על מסלולו של thromboxane A2. יתרונן של תרופות המעכבות COX-2 הוא בכך שהן מגנות על מערכות העיכול מפני סיבוכי דימומים, שכן ההגנה על רירית צינור העיכול מפני דימום הנובעת מפעולת פרוסטגלנדין, מתבצעת כאמור בתיווך של האנזים COX-1.
תרופות NSAID עלולות להסב נזק ותופעות לוואי למערכות גוף רבות ושונות: כאמור מלבד הנזק למערכת העיכול, יש אפשרות לפגיעה קרדיו-וסקולארית, פגיעה בכבד, בכליות, במערכה ההמטולוגית, במערכת העצבים והנשימה. אך למרות הנזק פוטנציאלי למגוון כה רחב של כל המערכות החיוניות בגוף, מדובר כמובן במצבים של מינוני-יתר, טיפולים ממושכים מדי, מטופלים שמסיבות רפואיות, פיסיולוגיות וגנטיות אינם מתאימים לסוג תרופות זה, ועוד. יש גם שיקולי דעת ספציפיים שיש לקחתם בחשבון בטיפולים בילדים ובנשים בהיריון או כאלה המניקות.
לכן, למרות פעילותן החיובית והיעילה ברוב המכריע של המקרים, גם תרופות פופולאריות אלה צריכות להינתן ועל ידי הרופא מתוך זהירות ושיקול-דעת המתבקשים בהתבסס על גורמי סיכון והתאמתו של כל מטופל.
נסקור כאן את ההתייחסות הזהירה של תרופות NSAID בהקשר למערכות הגוף השונות:
מערכת העיכול- תרופות NSAID נכרכות בפגיעה בצינור העיכול, בעיקר בחלקו העליון. מנגנון הפגיעה הוא בעיקר על ידי חסימת הסינתזה של פרוסטגלנדינים הידועים בהגנתם על רירית צינור העיכול, אך תיתכן גם פגיעה מעצם החומציוּת של תרופות אלה. חומציות בחלקה העליון של מערכת העיכול הגורמת לתחושת אי נוחות מתרחשת לפחות ב-15% מצורכי תרופות אלה, אך חומציות-יתר זו אינה בהכרח תואמת באופן מוחלט את אותם מקרים בהם נגרם כיב של ממש הגורם לדימומים. הנזק למערכת העיכול, תואם ישירות את גיל המטופל, והוא מושפע כמובן ממפגעים אחרים שלו. נתונים סטטיסטיים של שנות ה-90 בארה"ב, מצביעים על לא פחות מ-32 אלף אשפוזים מדי שנה ומתוכם 3,200 מקרי-מוות הנובעים מדימום במערכת העיכול משימוש ב-NSAID. מחקר רחב יריעה בארה"ב הראה שההסתכנות בדימום רציני של מערכת העיכול משימוש כרוני ב-NSAID במשך שנה אחת, נע בין מקרה אחד מתוך 2,100 מבוגרים הצעירים מגיל 45 שנה עד כדי מקרה אחד לכל 110 מבוגרים מעל גיל 75 שנה, כאשר סכנת המוות נעה בין מקרה מות אחד לכל 12,353 צעירים מגיל 45 שנה, עד מקרה מוות אחד לכל 647 בני 75 שנה ומעלה.
שימוש בעת ובעונה אחת של תרופות NSAID ותרופות נוגדות קרישה (anticoagulants) עלולות בהחלט להגביר את הסיכון לדימומים במערכת העיכול פי-5 עד פי-6 בהשוואה לאלה הצורכים רק נוגדי-קרישה. ב-5% מאלה עם רקע קודם של כיבים, יתרחש דימום חוזר במהלך של 6 חודשים של צריכת NSAID, גם אם זה יהיה מלווה בצריכה של תרופות מעכבות חומציות הקיבה ממשפחת ה-PPI (מעכבות משאבת מימן) כמו Losec או Nexium. גם טיפול להמעטת הנוכחות של החיידק הגורם לכיבים הליקובקטר פילורי, מסייע רק באופן מזערי להפחתת דימומים האלה הנוטלים באופן מתמשך תרופות NSAID.
כזכור, בשנים 2003 ו-2005 הוסרו מעל המדפים שתי תרופות NSAID שהן דווקא מעכבות סלקטיביות של האנזים COX-2, כאשר נמצא ששתיהן מגבירות את הסיכון להתקפי-לב: rofexocib (שם מותג Vioxx) ו-valdexocib (שם מותג Bextra). מעכב COX-2 היחיד המותר עדיין לשימוש בארה"ב הוא celexocib (שם מותג Celebrex).
בשנת 2000 התפרסמו ב-JAMA ממצאי ניסוי CLASS, בו הישוו את הבטיחות לטווח ארוך של טיפול בדלקת פרקים (arthritis), בין celexocib לבין diclofenac (שמות מותג מוכריםCataflam ו-Voltaren) ו-ibuprofen (שמות מותג אצלנו Nurofen ו-Advil). למרות שממצאי ניסוי CLASS, הראו לכאורה שלאורך 6 חודשי טיפול בשלוש התרופות הללו, נמצא יתרון בתחום הדימומים ל-celexocib, עלו בהמשך תהיות ואי-הסכמה למסקנה זו, כאשר ה-FDA יצא בהצהרה בתאריך 17 באוגוסט 2009 שאינה תומכת ביתרון המוצע ל- celexocib על פני 2 התרופות האחרות.
חלופה אחרת בניסיון למניעת כיבים, היא בצריכת תרופות NSAID יחד עם misoprostol (שם מותג Cytotec). תרופה אחרונה זו היא אנלוג סינטתי של פרוסטגלנדין E1, הפועל על התאים הפרייאטליים בקיבה, וגורם בהם לעיכוב הפרשת חומצת קיבה.
במינונים נמוכים, מיסופרוסטול עשוי לעודד הפרשה של חומר רירי (mucus) לציפוי רירית צינור העיכול, ואף לעודד זרימת דם ברירית צינור העיכול, מה שמגביר את שלמות שכבה רירית זו. מיסופרוסטול ניתן בעיקר כדי למנוע את הגירוי בקיבה הנוצר על-ידי תרופות כמו אספירין ונוגדי דלקת אחרים. בנוסף, משמשת תרופה זו לטיפול בכיב עיכולי בקיבה ובתריסריון. שלשול הוא תופעת הלוואי השכיחה ביותר. מיסופרוסטול עלולה לגרום להתכווצות הרחם ולהפלה או ללידה מוקדמת, ועל כן אין לקחת תרופה זו בהריון, ומומלץ להפסיק את השימוש בתרופה לפני שנכנסים להריון.
טיפול משולב אפשרי נוסף המפחית את כיבי המעי הוא זה של NSAID עם תרופות לעיכוב משאבת מימן (PPI) או תרופות חוסמות את הקולטן H2 של היסטמין כגון ranitidine (שם מותג Zantac) במינון 300 מיליגרם פעמיים ביום.
המערכת הקרדיו-וסקולארית-למרות התועלת המוכחת של נטילת אספירין במינון נמוך למניעת תופעות קרדיו-וסקולאריות וצרברו-וסקולאריות, השימוש בתרופות NSAID אחרות, עלול לגרום לעלייה במפגעים קרדיו-וסקולאריים הכוללים החמרה במצבי כשל הלב (congestive heart failure), עלייה בלחץ הדם, ותופעות קרדיו-וסקולאריות אחרות כאי-ספיקת לב ואוטם שריר הלב.
יש להדגיש שלמעשה לכל התרופות ממשפחת NSAID ישנו הפוטנציאל להחמיר יתר לחץ-דם, כשל הלב ובצקת. מעריכים שלחץ הדם הממוצע יעלה ב-5 מילימטר כספית בנטילת תרופות NSAID לא-סלקטיביות, ואף אחדות מהתרופות הסלקטיביות המעכבות COX-2, עלולות להגביר אף הן יתר לחץ-דם.
כיוון שכמו שכבר הוזכר, תרופות מעכבות COX-2 נכרכו עם עלייה משמעותית בסיכון לאוטם שריר לב, אם כי celecoxib שלא הוסרה מהמדפים בארה"ב נראית בטיחותית יותר מהתרופות האחרות אף על פי כן דו"ח מספטמבר 2006 העלה שגם celecoxib.יוסיף בממוצע 3.5 אירועי לב לכל 1,000 נוטלי תרופה זו, בהשוואה לפלצבו. לכן כדאי שאלה עם סיכון מוגבר לאירועים קרדיו-וסקולאריים יימנעו משימוש במעכבי COX-2, ואלה מצורכי NSAID ישקלו נטילת תרופה לא סלקטיבית ביחד עם מיזופרוסטול או תרופת PPI אם הם זקוקים להגנה על מערכת העיכול מפני דימום.
הכבד – כללית נראה שנזק לכבד בטיפול ב-NSAID הוא נדיר יחסית באוכלוסייה הרחבה. מספר תרופות NSAID, בעיקר sulindac (שמות מותג Clinoril) שהוא מעכב לא סלקטיבי של COX-1 ו-COX-2, וכן diclofenac (הידוע כ-Voltaren) מראים שיעור יותר גבוה של פגיעה בכבד, באופן ששני אנזימי הכבד, הטרנסאמינאזות, עולים ברמתם בדם יותר מאשר פי-3 מסף הנורמה העליון. אך אפילו בסקירות רחבות היקף, נדירים מאוד המקרים שעלייה זו באנזימי כבד מקורה בנזק כבד המחייב אשפוז.
ברור שאנשים עם תחלואת כבד כרונית וקודמת, עלולים להיות חשופים יותר לנזק בצריכת NSAID, כמו למשל אלה עם הדבקה כרונית של הפאטיטיס C, בהם העלייה ברמת אנזימי הכבד בעת טיפול ב-NSAID, עלול לעלות פי-10 מערכי הנורמה. ידוע לדוגמה שאנשים עם שחמת הכבד (צירוזיס), סובלים מהפרעה בתפקודי הקרישה, מה שעלול להגביר את סכנת הדימומים על ידי צריכת NSAID. כמו כן תרופות אלה יכולים להפחית את זרימת הדם לכליות המושפעת מפעולת פרוסטגלנדינים, מה שעלול להגביר את הסיכון לכשל כליות באנשים עם צירוזיס.
מטופלים עם אבחון של osteoarthritis הם בסיכון מעט גבוה יותר לפתח מחלת כבד בטיפול ב-NSAID, בהשוואה לאלה עם דלקת פרקים שיגרונתית (rheumatoid arthritis).
במחצית דצמבר 2009, פרסם ה-FDA כי המשחה המכילה Voltaren(וולטרן אמולג'ל) עלולה בשימוש ממושך ולא מבוקר לגרום להפרעות בתפקוד הכבד. בתגובה הודיעה חברת נוברטיס יצרנית התכשיר, שיש להשתמש בו במידת האפשר לפרק זמן הקצר ביותר ובמינון הנמוך האפשרי. על פי ההודעה, רופאים מתבקשים לבצע בדיקות דם לתפקודי כבד במטופלים שנדרש בעבורם ג'ל וולטרן לתקופות טיפול ממושכות. כמו כן, הומלץ כי המטופלים בוולטרן יבצעו בדיקות דם לתפקודי הכבד כארבעה עד שמונה שבועות לאחר תחילת הטיפול בתרופה.
נמשיך ונדון בתרופות NSAID במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
