גל טיפולים תרופתיים חדשים בסרטן המעי הגס והחלחולת (colo-rectal cancer)

גל טיפולים תרופתיים חדשים בסרטן המעי הגס והחלחולת (colo-rectal cancer)

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

סרטן המעי הגס והחלחולת (פי הטבעת), להלן סרטן המג"ח, הוא סוג הסרטן הניצב במקום השני ברשימת מחלות הסרטן הקטלניות במדינות המערב. מבין המטופלים המנותחים להרחקת שאת זו, ב-40 עד 50% תחול בסופו של דבר הרעה והתדרדרות במצב הגופני, עד כדי מוות מהתפשטות גרורתית של המחלה. לכן כה חשובה הטמעת המוּדעוּת למעקב אחר הופעה מוקדמת של תסמיני מחלה ראשונים כגון תפיחה חשודה ברירית המעי (polyps), הרחקתה והמשך המעקב ברקטוסקופיה שמרנית או בגישה החדישה הוירטואלית. מעקב זה חיוני שבעתיים אצל אלה בקבוצת הגיל של 40 שנה ומעלה, אשר בני משפחתם הקרובים לקו בסרטן זה. המדד החיוני ביותר להערכת ההישרדות בשלבי המחלה המוקדמים הוא בקביעת דרגת השאת (staging), בה מוערכת מידת עומק החדירה של השאת בדופן המעי, ומספרן של בלוטות הלימפה הנגועות.

עד לעת האחרונה, שמשה התרופה 5-fluorouracil או 5FU כטיפול היעיל הסיסטמי היחיד לטיפול בסרטן המג"ח. תרופה זו פועלת בעיקר על ידי עיכובו של האנזים thymidylate synthase, שהוא אנזים מפתח בסינטיזה של חומצת הגרעין DNA. עזר כנגדו שמשה התרופה Leucovirin שהיא למעשה חומצה פוֹלינית, המגבירה את השפעת 5FU, ולכן נוהגים לתת את שתי תרופות אלה יחדיו, כשהטיפול המשולב מכונה FL, והוא ניתן במינונים שונים תוך עירוי אטי לווריד. בערך ב-20% מהמטופלים בשלבי מחלה מתקדמים, הביא הטיפול ב-FL להקטנת גודלה של השאת כדי מחצית, והאריך בממוצע את זמן הישרדותם מ-6 חודשים (ללא טיפול) עד ל-11 חודשים בממוצע. באותם מטופלים שכבר עברו ניתוח להרחקה מלאה של שאת המג"ח, ואשר בהם כבר חלה התפשטות תאי הסרטן לקשרי הלימפה האזוריים (מחלה בשלב stage III), מתן FL כטיפול המשך (adjuvant therapy) הגדיל את ההסתברות לאי-הופעה מחודשת של המחלה לפרק זמן של שנים, מ-42% ל-58%.

הטיפול ב-FL הגדיל את הסיכוי להיוותר בחיים למשך 5 שנים ממועד הניתוח מ-51% עד ל-64%. אך בכל הכרוך במטופלים עם סרטן המג"ח בשלב מוקדם יותר (stage II) בהם עדיין לא נמצאו בלוטות לימפה נגועות, יעילות הטיפול ב-FL שנויה במחלוקת ותוצאותיה מרשימות פחות: ההסתברות ל-5 שנים נקיות מגידול בעקבות ניתוח להסרתו, עלתה מ-72% בלא-מטופלים ל-76% במטופלים עם FL. לא נמצא כל שיפור בסיכוי להישאר בחיים מקץ 5 שנים מהניתוח, והוא עמד על 80% בין אם ניתן טיפול ב-FL, או אם לא ניתן טיפול כימותרפי כלל. החל משנת 1999 אישרה רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) ארבעה סוגי טיפולים חדשים למקרי סרטן מתקדם של המעי הגס והחלחולת. שתיים מהתרופות שאושרו לשימוש, irinotecan בשם המותג Campostar, ו-oxaliplatin בשם המותג Eloxatin, הן תרופות ציטוטוקסיות מוכרות עם מסורת טיפול ארוכה. לעומתן, שתי התרופות האחרות הן נציגות חדשות של הגל החדש של נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד יעדים מולקולריים החיוניים לתהליך הסרטני: cetuximab (שם מותג Erbitux) ו-bevacizumab (שם מותג Evastin). הבה נרחיב ונדון בתכונותיהן של תרופות אלה, ואיזה תקווה נשקפת לחולים עם סוג זה של ממאירות מאוד נפוצה.

נתחיל עם שתי התרופות הוותיקות יותר: irinotecan מעכב את האנזים topoisomerase I, שהוא אנזים חיוני בתהליכי תיקון של DNA. לעומתו, oxaliplatin משבש ומעוות את חומצת הגרעין DNA בהיקשרו אליה, והוא אף מפחית את פעולת האנזיםthymidylate synthase בדומה לתרופה 5FU, אלא שאחת מתופעות הלוואי השכיחות של התרופה האחרונה היא בפגיעה עצבית תחושתית היקפית, תופעה שהיא בדרך כלל הפיכה. ניסויים קליניים אחדים הראו שטיפול בעת ובעונה אחת על ידי irinotecan ו-FL, או טיפול משולב של oxaliplatin ו-FL משפר את יעילות התגובה מ-20% ל-40% ודוחה את פרק הזמן עד לחידוש התפתחותו של הגידול מ-4 חודשים ל-7 חודשים בממוצע. כן נמצא שטיפול ברצף עם מִשלבי התרופות 5FU עם irinotecan או 5FU עם oxaliplatin, מאריך את זמן ההישרדות הממוצע לכ-20 חודש.

ובאשר לשתי התרופות החדשות שהן למעשה נוגדנים חד-שבטיים, כנגד אילו יעדים הם פועלים? cetuximab הוא נוגדן המכוון נגד הקולטן של גורם הגדילה האפידרמלי Epidermal growth factor, להלן EGF. גורם הגדילה EGF משרה בהיותו משופעל איתותים (signals) בתוך התאים המסייעים להתחלקות התאים ולשגשוגם. נקל לשער שאם cetuximab קושר ומנטרל את EGF, יביא הדבר להאטת חלוקת התאים הסרטניים, שהיא מוחשת בהרבה בהשוואה לקצב חלוקתם של תאים נורמאליים. ואמנם הניסויים הקליניים האחרונים הדגימו את יעילותו של cetuximab, בעיקר המטופלים שתאי הסרטן שלהם מגלים עמידוּת לטיפול ב-irinutecan, ואכן cetuximab מוגבל לשימוש רק בחולים עם שֵאת מתקדמת של המעי הגס, שאינם מגיבים לטיפול ב-irinotecan. בחולים אלה טיפול ב-cetuximab בלבד הביא לתגובה חיובית רק ב-10% מהמטופלים, אך כאשר הוא ניתן במשולב עם irinotecan, פעולתם ההדדית מביאה לתגובה משופרת ב-22% מהמטופלים.

וכיצד פועלת התרופה-נוגדן Bevacizumab ? נוגדן חד-שבטי זה מכוון כנגד גורם גדילה אחר, הקרוי VEGF או vascular endothelial growth factor המהווה ווסת חיוני של תהליך האַנגיוֹגֶניוּת-(angiogenesis) הקריטי להתפשטות תאים סרטניים ויצירת הגרורות. התהליך האחרון, לו הקדשנו מאמר מיוחד בסדרה זו, מבטא את יכולתם של תאים סרטניים להשרות יצירת כלי-דם חדשים בסמוך למקום הופעת השאת הראשונית. כלי-דם אלה אמורים לספק לגידול הסרטני את אותם חומרי מזון וגלם שמסייעים לתאים הסרטניים בהתפשטותם מעבר לאתר המקורי, ולפרוץ דרכם לרקמות הסמוכות. גורם הגדילה VEGF הוא גליקופרוטאין מסיס המיוצר על ידי תאים נורמאליים וסרטניים, והוא מווסת חשוב של תהליכי האנגיוגניות הטבעיים "הפיזיולוגיים" בהם רקמות בריאות מביאות להנצת כלי-דם חדשים שיסייעו להן לשרוד, אך גם גידולים סרטניים מסתייעים ב-VEGF בתהליך הפתולוגי של יצירת גרורות. נוגדן זה המשֻווק כ-Avastin, הוכיח את עצמו באופן מרשים בניסוי קליני ראשוני, בו שופרה התגובה הטיפולית במטופלים בשלבים מתקדמים של סרטן מג"ח שטופלו במקביל על ידי הנוגדן בתוספת ל-FL מ-17% ל-40%.

במחצית שנת 2004 התפרסמו בעיתוי זהה תוצאות שני ניסויים קליניים גדולים שבאו לבחון את השפעת הטיפולים המשולבים ב-4 התרופות נשואי סקירתנו. המחקר הראשון הקרוי MOSAIC דן ביתרונות של הוספת Oxaliplatin לטיפול הבסיסי ב-FL. בניסוי זה השתתפו 2,246 חולים בסרטן המעי הגס והחלחולת, מהם 40% בשל II של המחלה, ו-60% בשלב III שלה. במחקר רב-מוסדי זה השתתפו 146 מכוני-סרטן ב-20 מדינות, והמטופלים קבלו במשך 6 חודשים 12 טיפולים (אחד לשבועיים) של FL כטיפול יחיד או כטיפול משולב עם oxaliplatin. המטרה המוצהרת של ניסוי זה הייתה לבחון את מידת ההישרדות ללא עדות לתהליך סרטני חוזר, ונמצא שלאחר 36 חודשים מסיום הטיפולים 78.2% מהמטופלים בטיפול המשולב אכן היו בחיים ונקיים מהמחלה, לעומת 72.9% בקבוצת המטופלים ב-FL בלבד. בקרב המטופלים בדרגת המחלה המתקדמת (שלב III) הפער היה אף גדול יותר: 72.2% לעומת 65.3%. במטופלים בדרגת מחלה מתקדמת פחות (שלב II) ההפרש היה מרשים פחות: 87.0% שרדו 36 חודשים ללא עדות למחלה בטיפול המשולב לעומת 84.3% בטיפול ב-FL בלבד.

תופעת הלוואי הבולטת היחידה של הטיפול המשולב שהופעה ב-92.1% מהמטופלים בטיפול המשולהב הייתה הפרעת תחושתית בקצות הגפיים (peripheral neuropathy), אך לאחר 18 חודשים מהשלמת הטיפול רק 3.9% מהמטופלים עדיין חשו בתופעת לוואי זו. בעלי המחקר סיכמו את תוצאותיו כמעידים על יעילות הטיפול המשולב ב-FL בתוספת oxaliplatin, אם כי יש להדגיש שמסקנות כה אופטימיות צריכות להתקבל במידת הזהירות. אחת ההסתייגויות המיידיות שהופיעו לאחר פרסום מסקנות מחקר MOSAIC האמור, היא שבעלי המחקר "מעט הזדרזו" במסקנותיהם, ואולי היה מוטב להמתין כמקובל הניסויים קליניים בתרופות פרק זמן של 5 שנים ולא להסתפק כפי שנעשה במחקר זה ב-3 שנות מעקב לאחר סיום הטיפולים.
תשובת בעלי המחקר להסתייגות האחרונה מסתמכת על מסקנות חוקרים באחד מהמרכזים הרפואיים המובילים והיוקרתיים בעולם כיום, Mayo Clinic במינסוטה. ואמנם הרופאים האונקולוגים ב-Mayo, סבורים שנתוני הישרדות של חולי סרטן 5 שנים לאחר ניתוח וטיפולים כימותרפיים דומים לאלה כתום תקופה של 3 שנים מהניתוח. נראה שמסקנת מחקר MOSAIC מצדיקה אמנם טיפול משולב ב-FL ו-oxaliplatin בחולים בסיכון גבוה בדרגה III כאשר לפחות 3 בלוטות לימפה נגועות (N2) או כאשר בשאת כבר פלשה אל מחוץ לשכבת ה-serosa (נֶגע שדרגתו T4).

הניסוי הקליני הגדול השני שאנו נדרשים לתוצאותיו בחן במדגם שכלל 813 חולים בסרטן מג"ח בשלב של גרורות מפושטות, את השפעת הוספת הנוגדן Bevacizumab, לקוקטייל התרופות המקובל המכונה IFL, והכולל כזכור irinitecan בנוסף למִשלב FL. תוצאות ניסוי זה נראות מבטיחות בעליל: הוספה של Bevacizumab, או בשם המותג שלו Evastin, האריכה בממוצע את זמן ההישרדות ב-20.3 חודשים לעומת 15.6 חודשים בטיפול ללא הנוגדן האמור. תופעות הלוואי של Evastin יחסית קלות: רק ב-11.0% מהמטופלים נרשמה עלייה לפרק זמן קצר בלחץ הדם.
שלא כהרגלו באישור של תרופות אחרות, מיהר ה-FDA לאשר את הטיפול ב-Evastin בחולים עם מחלה גרורתית של סרטן מג"ח, אך דווקא כיוון שאישור זה ניתן תוך התבססות על ניסוי קליני בודד, מספר שאלות עדיין נותרו פתוחות. אמנם יש יסוד להנחה שהשפעת הנוגדן bevacizumab נובעת מעיכוב תהליך האנגיוגניות, ואם אמנם כך היה צפוי שהוספת evastin לכל הרכב של קוקטייל טיפולים כימותרפיים, תשפר את תוצאות הטיפולים באופן דומה. אך מסתבר שלא כך הדבר! בעוד ש-Evastin מביא לתוצאות משופרות כשמוסיפים אותו לטיפול משולש ב-IFL, הוא אינו מוכיח את עצמו כאשר הוא ניתן במשולב בטיפול ב-FL, ואף אינו עצמו כאשר הוא הוסף לטיפול במתן פומי של 5FU.

ומכל הנתונים שלמעלה מבליחה בהבזק של הרף-עין מחשבה מטרידה על עוצמתן הכלכלית האדירה של חברות התרופות וההיי-טק המובילות בעולם. חברה כ-Genentech, יצרנית Evastin, מצליחה בשנים האחרונות לזכות ב"יחס מקל" בלשון המעטה בכל הקשור לאישור "יחסית מהיר" של תרופות חדשות מתוצרתה, על ידי ה-FDA. והיו אמנם מספר השגות ותמיהות בנושא זה שהובעו במאמרי מערכת בעת האחרונה, על "הקלות הבלתי נסבלת" של מתן אישורי FDA לשימוש בתרופות, עוד לפני שמוצה במלואו מסלול הניסויים הארוך והיקר. ואולי באמת תרופת ה-Evastin וכל הכרוך בנוגדן החד-שבטי Bevacizumab, משקף נאמנה את העוצמה של יצרנית התרופה. מסע יחסי הציבור לנוגדן זה, אין לו כמעט תקדים בהשוואה לתרופות חדשות אחרות ששֻווקו לאחרונה. הרבה מאוד פורסם עליה ב"תשקיפים כלכליים" בעיתונות הפיננסית, וקידום המכירות שלה באמצעי התקשורת השונים הוא כמעט ללא תקדים. אך חולים חייבים להיות מוּדעים לכך ש-Evastin אינו מרפא את סרטן המעי הגס המפושט, ואף חסר כל השפעה כתרופה יחידה.
כל יעילותו של Evastin כתרופה נלווית לטיפול משולב ב-3 תרופות ציטוטוקסיות, ובתור שכזו היא מאריכה את תוחלת חיי המטופל ב-4.7 חודשים בממוצע. הארכת חיים זו במספר קטן חודשים יקרה מפז, תרתי משמע. העלות הממוצעת של טיפול ב-Eavstin למשך 40 שבועות בגבר שמשקלו 80 ק"ג מגיעה ל-48,000 דולר, והיא מתווספת כמובן לעלות הטיפולים המשולבים הכימותרפיים האחרים. אכן, ברפואה המודרנית, אין די בכך שהרופא המטפל מכיר את יתרונותיהן של תרופות חדשות-מחירן הכבד של תרופות אלה הופך אותן לעתים לבלתי אפשריות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע