חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

גל חדש של תרופות לטיפול ב- gout – שיגדון, צינית או פודגרה: שמות רבים למחלה, אך הכאב אחד! חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


אם התיאור של המצרים הקדמונים על הבוהן התפוחה האדומה והמאוד כואבת, שתועד 2600 שנים לפני הספירה, הוא אמנם התיעוד המוקדם ביותר של גאוט / שיגדון, הייתה זו אולי המכה ה-11 שלהם.


אך מאז רבים וטובים לקו במחלה דלקתית זו, וביניהם מלכים (אסא מלך יהודה והנרי השמיני) ושועי ארץ סובאים ושבעים, שמאכלי בשר גדשו את ארוחותיהם. בשר הוא מקור עשיר לפורינים, ואלה יוצרים חומצת שתן (uric acid), וזו מקור הרע כאשר רמתה בדם גבוהה. אבי המיקרוסקופיה, אנטוני ואן לוונהוּק ההולנדי, תאר כבר בשנת 1679 את הגבישים המחטניים של uric acid (להלן אוראט) שראה במיקרוסקופ אור בנוזל המפרקים של הלוקים במחלה, והיה זה Garrod האנגלי שייחס ראשון בשנת 1848 לאוראט מוגבר בדם את הסיבה להופעת גבישים אלה.


 


גאוט / שיגדון היא בהחלט לא תופעה נדירה, עם 5 מיליוני חולים בה בגוש האירו של אירופה, עם מספר דומה של סובלים ממנה בארה”ב.


המחלה פוגעת בעיקר בבני 40 ומעלה ופוגעת ב-1-2% מהמבוגרים בארצות המפותחות.


מעניין שלמרות הסבל שנגרם למספר לא מבוטל של אנשים בוגרים, מחלה זו לא זכתה לפיתוח שופע של תרופות להקלה, והתרופה האחרונה שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול ב- gout הייתה allopurinol בשנת 1965.


מפתיע ביותר! אך נראה שמגמה זו משתנה, עם האישור של febuxotat על ידי סוכנות התרופות האירופית ב-2008, ואישורה של תרופה זו ע”י ה- FDA ב-2009, בנוסף למספר תרופות חדשות הנמצאות בשלבי בחינה מתקדמים.


 


Febuxostat – הוא מעכב פומי יעיל של האנזים oxidase xanthin, האנזים ההופך xanthin, תוצר חילוף החומרים של הפורינים, ל-uric acid. כך מצליחה תרופה זו להפחית את רמת האחרונה בדם, אך בניגוד ל-allopurinol, אין febuxostat מהווה אנלוג של פורין, והוא מעכב רק את האנזים קסנטין וקסידאזה, ואינו מעכב אנזימים אחרים במסלול המטבולי של פורינים.


בלקיחה הפומית של התרופה, 85% ממנה נספגים תוך שעה, ויש לה תקופת מחצית חיים בפלזמה הנעה בין 4-16 שעות, מה שמאפשר נטילתה רק פעם אחת ביום.


המטבוליזם של febuxostat מתרחש בעיקר בכבד תוך יצירת גלוקורוניד, ובהמשך 50% מהתרופה או נגזריה מופרשים בשתן, ו 50% הנותרים מופרשים בצואה.


 


התרופה החדשה נבחנה ב-3 ניסויים קליניים והתוצאות היו כדלקמן:


בניסוי FACT השתתפו 762 מטופלים עם רמת אוראט של 7.7 מיליגרם לדציליטר לליטר ומעלה, והם חולקו באקראי לכאלה שטופלו משך שנה עם מינון יומי של 80 או 120 מיליגרם febuxostat, לעומת אלה שטופלו עם 300 מיליגרם allopurinol ביום. יעד הניסוי היה להשיג ריכוזי אוראט בנסיוב הנמוכים מ-6.0 מיליגרם לדציליטר, ו-febuxostat היה יעיל יותר בהשגתו.


בניסוי APEX שנמשך 26 שבועות השתתפו 1072 סובלים מ-gout, והם חולקו ל-6 קבוצות: מטופלים יומית ב-80, 120 או 240 מיליגרם febuxostat או כאלה שטופלו ב-300 מיליגרם או ב-100 מיליגרם allopurinol (על פי תפקודי הכליות), וקבוצת פלצבו. בכל הריכוזים של febuxostat הושגו תוצאות עדיפות על allopurinol בהפחתת אוראט בדם, כולל קבוצת המטופלים עם תפקוד כליות לקוי. 


 


בניסוי הגדול ביותר בהיקפו עד כה, CONFIRMS, השתתפו 2,269 מטופלים, שקיבלו מינון יומי של 40 או 80 מיליגרם febuxostat, לעומת מטופלים ב-allopurinol במינונים של 300 או 200 מיליגרם ליום (בתלות בתפקוד הכליות).  Febuxostat במינון של 80 מיליגרם, היה עדיף על מינון של 40 מיליגרם בהשגת היעד של ריכז אוראט בדם הנמוך מ-6.0 מיליגרם לדציליטר שנמדד בביקור האחרון, כאשר febuxostat  במינון יומי של 40 מיליגרם היה עדיף על allopurinol 200 מיליגרם רק במטופלים עם ספיקת כליות חלקית.


ההורדה המשמעותית היחידה בהצטברות אבני אוראט מכאיבים במפרקים-tophi, נרשמה במטופלים שטופלו מדי יום ב-120 מיליגרם febuxostat בהשוואה לפלצבו בניסוי APEX.


 


ה- FDA אישר בפברואר 2009 את השימוש ב-febuxostat לטיפול ב- גאוט / שיגדון במינונים יומיים של 40 ו-80 מיליגרם, כאשר הסוכנות הרפואית האירופית אישרה במאי 2008 את השימוש בתרופה זו במינונים 80 ו-120 מיליגרם.


יש לציין שאירועים קרדיו-וסקולאריים  שנצפו במהלך ניסויי FACT ו-APEX היו מרובים יותר בטיפול עם התרופה החדשה, בהשוואה לטיפולים תרופתיים קודמים.


בניסויי ההמשך וההרחבה הקליניים, אירועים קרדיו-וסקולאריים במטופלי febuxostat היו בשיעור של 2.7% לעומת 1.12% במטופלי allopurinol, אך הבדל זה אינו מובהק סטטיסטית. באירופה לא מומלץ הטיפול ב-febuxostat לאלה עם מחלת אי-ספיקת לב, ובארה”ב מומלץ שהמינון היומי ההתחלתי לא יעלה על 40 מיליגרם, כאשר כל אלה עם קצב פינוי קראטינין של למעלה מ-30 מיליליטר לדקה, לא חייבים בהתאמות מיוחדות לגבי מינוני התרופה.


כן מודגש ש- febuxostat בטוח לשימוש באלה עם הפרעה קלה עד מתונה בתפקודי הכבד, אך אינו מומלץ לאלה עם מחלת כבד רצינית.  


 


בדומה למקובל עם allopurinol, לא מומלץ שימוש ב-febuxostat במקביל לצריכת תרופות שעוברות מטבוליזם עם האנזים xanthin oxidase, כדוגמת תיאופילין, azathioprine או 6 מרקפטופורין, מה שעלול לגרם לכשל של מח העצם עם משמעות קטלנית.


לעומת זאת באנשים מטופלים בקולכיצין, נפרוקסן, אינדומתאצין, קומאדין, או תיאזיד, לא נמצאו אינטראקציות עם febuxostat.


ידועה התופעה שככל שההפחתה של רמות uric acid בסרום מהירה יותר ומשמעותית יותר גדלה ההסתברות של התלקחות של התקפי גאוט / שיגדון, ואמנם הניסיון שנרכש עם febuxostat מראה שבתחילת טיפול זה יש התרחשויות של התקפים כאלה, אלא  שהן מסתיימות מוקדם יותר מאשר ההתלקחויות הנצפות בטיפול ב-allopurinol


 


אחד היתרונות של febuxostat על allopurinol הוא במיעוט התסמונות של רגישות יתר (hypersensitivity) המוכרות מטיפול ב-allopurinol.


מעניין לציין שמטופלים שהראו תופעות רגישות יתר ל-allopurinol, ועברו להיות מטופלים ב-febuxostat, לא הראו כל תופעות לוואי לטיפול בתרופה החדשה. לכן מסקנת הביניים בשלב מוקדם יחסית של הניסיון שנרכש עם התרופה החדשה, היא ש-feboxostat עשוי להתאים למטופלים הסובלים מ-gout המגלים אי-סיבולת ל-allopurinol, או לאלה בהם לא הושגה הפוגה בטיפולים אחרים להורדת uric acid בדם, או לאלה עם תפקוד כליות לא אופטימאלי. כמו כן מומלץ שהטיפול עם febuxostat יועדף על תרופות המגבירות הפרשה של uric acid בשתן (uricosuric drugs) במטופלים היוצרים אבני כליות.


 


תרופות הנמצאות בשלבי פיתוח מתקדמים:


1. pegloticase התרופה האמורה לסייע לאנזים uricase: אנזים זה אבד במרוצת האבולוציה באדם ובפרימאטים גבוהים אחרים כמו קופים כתוצאה ממוטציה בגן המקודד ל-uricase.


לעומת זאת, במינים אחרים, האנזים uricase נותר פעיל, והוא הופך חומצת שתן (uric acid) לחומר הידוע כ-allantoin, חומר המסיס פי-5 עד פי-10 יותר מ-uric acid ולכן גם מופרש ביתר קלות בשתן מאשר uric acid.


מאז ומתמיד ניסתה תעשיית התרופות “להחזיר” לבני האדם את האנזים האבוד, וכבר בסוף שנות ה-60, פיתחו uricase לא-רקומביננטי ממקור של החיידק אספרגילוס, וניסו אותו בטיפול במקרים של תסמונת תמס השאת הסרטנית (tumor  lysis syndrome).


כידוע, בטיפולים כימותרפיים בסוגי סרטן מסוימים, תאי הסרטן המושמדים משחררים את תכולתם לדם, וזה כולל כמובן גם את חומצות הגרעין שבגרעין התא, שהפורינים המרכיבים אותם הם מקור ליצירת uric acid.


בתמס מסיבי של תאי סרטן עלולה להיות אם כן עלייה חדה ברמת uric acid בדם, מה שעלול בין השאר לגרום לנזק בלתי הפיך לכליות ויש במקרים כאלה לשקול ביצוע דיאליזה, כדי להחיש את ניקוי הדם מאותה חומצה שעלתה לריכוזים מסוכנים.


המחשבה בשעתו הייתה שאם ניתן היה לטפל במקרים אלה באנזים uricase ממקור חיצוני, ניתן היה לכאורה להפחית את ריכוזי החומצה המסוכנים בדם. אלא שהכנת ה-uricase ממקור חיידקי הייתה מסובכת, תקופת מחצית חייו באדם המטופל הייתה קצרה, וב-5% מהמטופלים באנזים החיצוני התרחשו אף תגובות אלרגיות חמורות.


 


בתחילת שנות ה-90 פותח התכשיר rasburicase, שהיה תוצר רקומביננטי של החיידק אספרגילוס ששובט בשמר Saccharomyces cerevisiae, וב-2002 אושר על ידי ה- FDA האנזים “המהונדס” הזה לטיפול בילדים עם גידול סרטני המטופלים כימותרפית עם תסמונת תמס השאת ורמות מסוכנות של uric acid. האנזים הזה אמנם הפחית באופן דרמטי את רמות האוראט בדם, אך ההתלהבות הראשונית ממנו דעכה הן בשל תכונותיו האימונוגניות (המעורות תגובה חיסונית כנגדו), ובהתאם זמן ההישרדות הקצר יחסית שלו בדם (פחות מ-24 שעות).


אחת האסטרטגיות להתגבר על מגבלות אלה, הייתה ליצור מולקולת כלאיים, בה קושרים את האנזים uricase לפולימר של פולי-אתילן-גליקול (peg), וליצור Pegloticase, שהיא מולקולה האמורה להיות יותר יציבה בדם. אכן, כאשר עשו עירוי תוך-ורידי של 8 מיליגרם של האנזים המוגן, נמצא שיש לו תקופת מחצית חיים ארוכה יחסית שבין 6.4-13.8 יום, וחשוב יותר שהשפעה שלו בהפחתת uric acid בדם, הייתה מאוד מרשימה: תוך 24-72 שעות מהטיפול התוך ורידי פחתה רמתה מממוצע של 11.1 עד ממוצע של 4.36 מיליגרם לדציליטר, וחשוב מכך הערך הנמוך נותר יציב למשך 21 יום לאחר העירוי.


 


באחד הניסויים הקליניים עם pegloticase גויסו 41 אנשים עם gout שטיפולים תרופתיים קודמים בהם נכשלו. מטופלים אלה טופלו אחת ל-2 או 4 שבועות בעירוי ורידי של 4-12 מיליגרם של תרופת הכלאיים, כל זאת לתקופה של 12-14 שבועות. בכל המינונים הללו, פחתה רמת אוראט בדם לפחות מ-6.0 מיליגרם לדציליטר בממוצע, תוך 6 שעות מהעירוי. יעד ניסוי זה, של הפחתת רמת אוראט לפחות מ-6.0 מיליגרם לדציליטר לאורך של 80% ממשך הניסוי, הושג ב-50 עד 88% ממשתתפי הניסוי, ונמצא שהמינון האופטימאלי היה 8 מיליגרם של התרופה בעירוי אחת לשבועיים.


במספר מטופלים בניסוי זה הושג הפחתה משמעותית בתופעת ה-tophi, כבר לאחר 12 שבועות טיפול, אך יחד עם זאת, ב-88% מהמטופלים הטיפול ב-pegloticase הביא להתלקחויות (flares) של התקפי gout.


 


 ניסוי phase III  אחר עם 212 משתתפים נמשך 6 חודשים, בו המטופלים קיבלו עירוי של 8 מיליגרם pegloticase אחת לשבועיים או אחת ל-4 שבועות.


נקודת היעד הראשונית הייתה בהשגת ריכוז אוראט הנמוך מ-6 מיליגרם לדציליטר, לאורך 80% ממשך הניסוי.


בניסוי זה השתמשו באופן פרופילקטי בקולכיצין ובאחת מתרופות NSAID למניעת gout, וכדי למנוע את באופן פרופילקטי את התגובה לעצם העירוי, ניתנו באופן פומי פרצטאמול, התרופה האנטי-היסטאמינית fexofenadine וכן הידרוקורטיזון בעירוי, כל זאת לפני תחילת הטיפול ב-pegloticase.


בניסוי זה peloticase נמצא הרבה יותר יעיל מפלצבו, כאשר שילוב של יעדים כגון הפחתת tophi, איכות חיים ומוגבלויות בגין gout, נמצאו משופרים עם pegloticase בהשוואה לפלצבו בחלק מקריטריונים אלה אם כי לא בכולם. שיפור משמעותי בהופעת tophi בטיפול בתרופה זו בהשוואה לפלצבו, הושג רק בטיפול של 8 מיליגרם אחת לשבועיים.


 


למרות שהטיפול ב-pegloticase הביא ריאקציות “תגובה” לעצם העירוי יותר מאשר טיפולים אחרים ולבטח יותר מאשר טיפול בפלצבו, ואף הביא ליותר “התלקחויות ” (flares) של gout בתקופה המיידית שלאחר הטיפול ב-pegloticase, הכריזה תת ועדה מייעצת בנושאי דלקת פרקים של ה-FDA במסר מ-16 ביוני 2009  שהטיפול ב-pegloticase בטוח ויעיל, ברוב של 14 נגד 1.


אך באופן מעט בלתי צפוי, יצאה הודעה מתקנת של הגוף המרכזי של FDA ב-31 ביולי 2009, השוללת את ההמלצה החיובית הגורפת שלהם 6 שבועות קודם לכן, תוך הבעת דאגה משינויים בעצם התהליך של ייצור pegloticase מאז הושלמו הניסויים הקליניים שקדמו להגשת התרופה לאישור.


ה- FDA דרש בהודעת התיקון שלו, יותר דיווחים של יצרני התרופה לרופאים הרושמים תרופה זו, בדבר בטיחותה והניטור שלה. בספטמבר 2009 הודיעה יצרנית התרופה, Savient, שהיא חוזרת לתהליך היצור המקורי של התרופה, לפני הגשתה המחודשת לאישור ה-FDA בתחילת 2010. בדיעבד, אושרה התרופה על ידי ה-FDA לטיפול בארה”ב בתאריך 14 בספטמבר 2010.


נמשיך ונדון בנושא התרופות החדשות לטיפול ב- גאוט / שיגדון במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים