חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

גל חדש של תרופות לטיפול ב- gout – שיגדון, צינית או פודגרה: שמות רבים למחלה, אך הכאב אחד! חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב


 


לקריאת חלק  א’ לחץ כאן


 


יש לציין ש-pegloticase הוא בעל אוכלוסיית יעד מצומצמת יותר מאשר febuxostat, כאשר המיון של מועמדים לטיפול בתרופת הכלאיים צריך להיות זהיר יותר.


מומלץ שהטיפול ב-אנזים uricase הקשור ל-peg יועדף במקרים של אלה עם רמות אוראט מרשימות במיוחד, אירועי tophi תכופים, והתלקחויות gout עיקשות. נשאלת השאלה האם הטיפול באנזים uricase יכול להימשך זמן ממושך, אם אין חלופות טיפוליות אחרות? צעדים משמעותיים נעשו כדי להפחית את האימונוגניוּת של החלבון של הזה, כדי להפחית יצירת נוגדנים כנגדו ונטרולו.


אך הבעיה נותרה בעינה. לפחות 25% מהמטופלים עם ה-uricase מפתחים כנגדו נוגדנים, שגם מגבירים את התגובה המיידית לעצם העירוי, ובעיקר מפחיתים את יעילותו כתרופה.


 


ב-5.1% מהמטופלים נוצרת תגובה אנפילקטית לחלבון זה, וההתלקחויות של gout נמצאו מאוד תכופות ולעתים אף חמורות. התגובות המיידיות לעירוי וכן ההתלקחויות בתקופות הטיפול הראשונות, מתרחשות למרות עירוי של קורטיקו-סטרואידים.


לא מומלץ לטפל ב-pegloticase לאלה הסובלים מחסר של האנזים G6PD, בגלל ההמוליזה הצפויה במטופלים האחרונים מעצם הטיפול ב-pegloticase.


 


2. RDEA594– תרופה להגברת הפרשת urate בשתן באופן יותר בררני:


בבני אדם, רוב ה-uric acid המסונן בכליות עובר ספיגה מחדש באבוביות וחוזר לדם. ורק 20% ממנו מופרשים בדיעבד בשתן. מכאן משתמע שאחת הסיבות התורמות לרמת יתר של אוראט בדם, היא הפרשתו הדלה יחסית בשתן.


ההבנה של מנגנוני הטרנספורט של אוראט באבוביות הכליה התקדמה משמעותית בשנים האחרונות: החלבון העיקרי האחראי לטרנספורט של אוראט ידוע כ-URAT1 המעביר אוראט מהחלק המרכזי (lumen) של האבובית לתוך תאי האפיתל באבובית הקרובה (proximal tubule) תוך חילוף (exchange) עם מלח של חומצה חד-קרבוקסילית. טרנספורטר נוסף, OAT4 (organic anion transporter 4), הוא בעל תפקיד דומה בשחלוף אוראט בתמורה למלחי חומצה דו-קרבוקסילית.


 


טרנספורטר נוסף, GLUT9, או glucose transporter 9, הוא טרנספורטר אלקטרוגני של סוכרים מסוג הקסוזה, והוא מסייע למעבר אוראט ביחד עם גלוקוזה ופרוקטוזה דרך הממברנות הבזו-לאטרליות של האבובית אל תוך מחזור הדם. תרופות דוגמת probenecid, sulfinpyrazone ו-benzbromarone, הם תרופות מסורתיות שתפקידן לעודד הפרשת אוראט בשתן, המשמשות במקרים של gout. כיום יודעים שתרופות אלה מעכבות את הספיגה מחדש של אוראט על ידי URAT1 ו-GLUT9.


 


באופן לגמרי מקרי, כמו שקורה מדי פעם במחקר הרפואי, במהלך ניסויים קליניים עם חולים נשאי HIV, נוכחו לדעת שתרופה של חברת Ardea מסאן דיאגו, הידועה כ-RDEA806, שהיא למעשה מעכב של האנזים reverse transcriptase, נמצאה באקראי בעלת תכונות מובהקות של תכשיר המעודד הפרשת אוראט בשתן (uricoseric). בהמשך הסתבר שתכונתה זו של התרופה האמורה, נובעת מתוצר פעיל של המטבוליזם של תרופה זו, הידוע כ-RDEA594, המעכב את הטרנספורט URAT1.


 


מתן של 100 או 200 מיליגרם של RDEA594 , למתנדבים בריאים בני 18 עד 45 שנה, הפחית תוך שעה ממתן התרופה את רמת האוראט בדם ב-15%, ב-30%, בהתאמה. תופעות הלוואי בטיפול מתמשך כזה היו קלות עד מתונות, בעיקר שלשולים, ללא פרישה מהניסוי, ולבטח לא היו תופעות לוואי חמורות יותר.


נראה שתכשיר ספציפי ל-URAT1, ואינו מגיב עם תרופות אחרות. נראה שנתון אחרון זה מתאים לטיפול סימולטני של RDEA594 עם תרופות המעכבות xanthin oxidase.


 


ניסוי קליני עם RDEA594 נעשה ב-21 גברים עם gout שערכי אוראט בדמם היו לפחות 8.0 מיליגרם לדציליטר. חלקם טופלו במינון של 200 מיליגרם מדי יום למשך שבוע, ולאחריו טיפול ב-400 מיליגרם ליום שבוע נוסף. חלק מהמשתתפים בניסוי טופלו שבועיים במינון יומי של 300 מיליגרם allopurinol, וחלק אחר טופל בפלצבו.


לאחר שבועיים נמצא שב-6 מתוך 11 המטופלים ב-RDEA594 (55%) הושגו ריכוזי אוראט נמוכים מ-6.0 מיליגרם לדציליטר, כאשר חמישה מתוך חמשת המטופלים ב-allopurinol (100%) השיגו יעד זה, ואך לא אחד מהמטופלים בפלצבו. מסתבר ש-RDEA594 עודד הפרשת אוראט בשתן רק עד לערכים המקובלים באנשים בריאים. תופעות הלוואי של תכשיר זה קלים.


תכשיר זה נמצא בשלב ניסויים מוקדם שעדיין אינו מאפשר המלצות לשימוש בו. כללית יש לזכור, שאלה עם נטייה ליצירת אבני כליות, אינם אמורים להשתמש בתרופות מזרזות הפרשת אוראט בשתן, מה שעלול להגביר יצירת אבנים.


 


3. תכשירים מעכבים את פעילות הציטוקין IL-1:


בחיות, ישנם שני משתתפים חיוניים בתהליכים הדלקתיים הקשורים ל-gout. הראשון מבין השניים, הוא NALP3 (cryopyrin) או מעורר התגובה הדלקתית העצמית הידוע כ-inflammasome, והאחר הוא IL-1β.


כאשר NALP3 שהוא מרכיב של מערכת החיסון הטבעית (innate immune system) מזהה על פני מונוציטים גבישים של מלחי נתרן של אוראט, נוצר גירוי בתאים אלה ושפעול של מערכת אנזימי ה-caspase. אנזימים אחרונים אלה מבקעים את pro IL-1β שהוא הקודמן (precursor) של IL-1β , והאחרון שהוא ציטוקין קדם-דלקתי, מופרש מהתא המונוציטי יחד עם ציטוקינים אחרים כמו IL-18 ו-TNF-α, וכאן מתחילה שרשרת של תגובות המשופעלות ברצף להגברת התקף ה-gout  האופייני.


כבר למעלה מ-20 שנה ידוע ש-IL-1β מיוצר בעכברים על ידי מקרופאגים בתגובה לגבישים של monosodium urate, ושתגובה זו נחסמת על ידי קולכיצין. כמו כן היה ידוע  שהופעת IL-1β מביאה לתגובה של ציטוקינים אחרים כמו IL-6 ו-IL10, וגריינים של נויטרופילים כאשר כל אלה תורמים להגברת התלקחות ה-gout. אך בהמשך מגיע שלב הרגיעה בו נוטלים חלק תווכים נוגדי דלקת,TGF-β   וכן  CD68כמו גם PPAR-γ. 


 


ניסויים קליניים עם תכשירים נוגדי ציטוקין IL-1:


הטיפול ב-gout במצב חריף כולל באופן מסורתי תרופות ממשפחת NSAID, קולכיצין, וכן קורטיקוסטרואידים הניתנים באופן סיסטמי או בהזרקה ישירות לתוך המפרק הנגוע. זיהוי של IL-1β כחיוני במודלים בבעלי חיים, הביא למחקר פיילוט בבני אדם תוך טיפול ב-anakinra, תכשיר שהוא אנטגוניסט של הקולטן ל-IL-1β, שאושר לטיפול במקרים של דלקת מפרקים שגרונתית.


לאחר שנמצא ש-anakinra יעילה במודל של עכברים, גויסו 10 אנשים עם gout חריף, שבהם לא הועילו טיפולים סטנדרטיים, לטיפול יומי ב-100 מיליגרם של anakinra בהזרקה תת-עורית למשך 3 ימים. ב-9 מתוך 10 המטופלים , הביא טיפול זה להתפוגגות מוחלטת של הדלקת השגרונית.


 


תכשיר אחר, rilonacept, הוא בן כלאיים של הקולטן המסיס של IL-1 שחוּבר לשייר Fc של אימונוגלובולין אנושי המעכב  IL-α ו-IL-β. תכשיר ה-ilonacept אושר בשנת 2008 על ידי ה-FDA  לשימוש בילדים עם תסמונת של דלקת העצמית המושרה על ידי cryopyrin, ואשר בה יש ל-IL-1 תפקיד מרכזי.


בניסוי קליני מקדמי, השתתפו 10 מטופלים עם gout עם אחד או יותר מפרקים מודלקים למשך למעלה מ-4 שבועות. מטופלים אלה קיבלו בהזרקה תת-עורית 320 מיליגרם rilonacept , ולאחריה 160 מיליגרם של תכשיר זה מדי שבוע, משך 14 שבועות.


לא נרשמו תופעות לוואי משמעותיות, אך נרשמה הקלה בתגובה הדלקתית במפרק המודלק, כבר לאחר שבועיים של טיפול ב-rilonacept, כאשר שיפור זה נותר בעינו לאחר 8 שבועות של טיפול. בסוף תקופת הטיפולים , 60% מהמטופלים דיווחו על למעלה -50% שיפור בכאב, ו-50% דיווחו על שיפור בכאב של למעלה מ-75%.   


 


בניסוי אקראי כפול-סמיות, השתתפו 83 מטופלים עם רמות אוראט בדם של למעלה מ-7.5 מיליגרם לדציליטר, עם 2 או יותר התקפי gout בשנה. מטופלים אלה שהחלו כבר טיפול ב-allopurinol, חולקו לשתי קבוצות, אחת שטופלה בהזרקה תת-עורית של 160 מיליגרם rilonacept אחת לשבוע, והאחרת טופלה בפלצבו. הניסוי נמשך 16 שבועות, ובמהלכו נרשמו 39 התלקחויות (flares) של gout ב-42 מטופלי פלצבו, לעומת 9 התלקחויות ב-41 מטופלים ב-rilonacept. תופעות הלוואי היו דומות בשתי קבוצות הניסוי, ולא רציניות: דלקת מקומית במקום ההזרקה נרשמה ב-26% מבין מטופלי פלצבו, וב-15% מבין מטופלי התרופה.


 


תכשיר נוסף, canakinimab, הוא נוגדן חד-שבטי אנושי המכוון כנגד IL-1β ובעל תקופת מחצית חיים ארוכה יחסית של 28 יום.


בניסוי רב-מוסדי שנמשך 8 שבועות, השתתפו 147 מטופלים עם gout חריף שאינם יכולים להיות מטופלים עם קולכיצין או עם תרופות NSAID, ואלה קיבלו  זריקה תת-עורית אחת של canakinumab במינונים של 10, 25, 50, 90 או-150 מיליגרם. קבוצה אחרת של 57 מטופלים עם רקע דומה, קיבלו זריקה תוך-שרירית אחת של 40 מיליגרם של הקורטיקו-סטרואיד triamcinolone acetonide שהוא בעל תקופת מחצית חיים של 14 יום.


נמצא שזריקה אחת של canakinumab במינון של 150 מיליגרם, הייתה יעילה הרבה יותר בהפחתת כאבים מאשר הקורטיקו-סטרואיד וההשפעה המקלה הייתה אף מהירה יותר. התלקחויות חוזרות הופיעו רק ב-3.7% ממטופליcanakinumab , בהשוואה ל-45.4% ממטופלים בקורטיקו-סטרואיד, כל זאת במעקב שנמשך 8 שבועות. לא נרשמו כל פרישות מהניסוי בגין תופעות לוואי. נראה שטיפול המעכב אתIL-1  הוא טיפול מבטיח באלה עם Gout שאינם נושעים מהטיפולים המקובלים, כולל קורטיקו-סטרואידים.


 


כהערת סיום, כדאי שוב להדגיש את הדאגה המסוימת של הטיפול הנמשך ב-allopurinol במינון יומי של 300 מיליגרם, או פחות מכך באלה עם אי-ספיקת כליות. כבר ברור שמינונים אלה אינם מתאימים לרוב המטופלים.


יש להתחיל במינון נמוך של allopurinol, ולהעלותו בהדרגה תוך ניטור מתמיד של רמת אוראט בנסיוב.


ייתכן שהגל החדש של תרופות לטפול ב-gout, המייצגות גישות שונות למניעת רמות אוראט מוגברות, יעניק לרופא המטפל חלופות טיפוליות שעשויות להיות רלבנטיות לחלק נכבד מבין הסובלים מ-gout, המחלה המכאיבה שיוחסה פעם לשועי הארץ, אך נראה שהיא אינה מקפחת איש.


 

      בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים