פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
בשנת 2017 התפרסם בדו"ח הידוע כ-Pain in the Nation הנתון המטריד שמקרי מוות מאלכוהול, סמים אסורים והתאבדויות הגיעו למקום הגבוה ביותר שנקבע מאז ומעולם, ובמשותף הם תפסו באותה שנה את המקום החמישי בארה"ב כסיבה למקרי מוות.
שכיחות למשך 12 חודשים של התמכרות לאלכוהול, הוערכה ב-12.9% מהאוכלוסייה הבוגרת שם, כאשר שכיחות ההזדקקות לאלכוהול במהלך החיים כולם הגיע שם ל-29.1% באוכלוסייה הבוגרת (Grant וחב' ב-JAMA Psychiatry משנת 2015).
המפגע של שתיינות כרוך בהחלט בתחלואה ובתמותה מוגברות על פי מחקר ענק בקרב 599,912 צרכני אלכוהול בהווה (Wood וחב' ב-Lancet משנת 2018). למרות הזמינות של חלופות פסיכולוגיות ופרמקולוגיות מפגעי צריכת אלכוהול עדיין אינם מנוצלות כפי שהיה צפוי, ולמעשה, פחות מ-10% מהשתיינים מקבלים טיפול ראוי.
ההתייחסות למפגע שתיית אלכוהול כאל מחלה כרונית:
מפגע זה ניתן לטיפול ולמניעה, ובדומה למחלות כרוניות רב-תפקודיות אחרות, הפתו-פיזיולוגיה של מפגע שתיית אלכוהול היא 50% תורשתית, ו-50% שניונית לגורמים סביבתיים (Verhulst וחב' ב-Psychol Med משנת 2015.).
המסלול של הגמול בשתיית אלכוהול, שמגרה וכובש כבר צעירים בשנות העשרה, מסתייע על ידי הפרשת dopamine והשפעתו על הטגמנטום הגחוני (ventral tegmentum) שהוא ראשיתה של מערכת הדופמין המזוקורטיקלית, אשר מסתיימת בקליפת המוח הקדם-מצחית, וכן השפעתו על האזור הידוע כ-nucleus accumbens, מה שמייצר תחושת אופוריה. ישנן גם ראיות לכך שאלכוהול משרה הפרשה של חומצה γ-אמינו-חומצה-בוטירית (GABA) ודיכוי של glutamate בגרעין המרכזי של האמיגדלה ליצירת תחושת רגיעה (Ahmed ו-Koob ב-Science משנת 1998).
במשך הזמן, חשיפה מתמשכת לאלכוהול גורמת למספר שינויים נוירוכימיים, שגורמים לריגוש, סובלנות ותלות באלכוהול (Gilpin ו-Koob ב-Alcohol Research & Health משנת 2008).
חשיפה ממושכת לאלכוהול נכרכה עם נפח מוקטן של קליפת המוח הקדם-קדמית והאורביטו-קדמית, שהם אזורים בעלי תפקידים מרכזיים באימפולסיביות ובקבלת החלטות. בדומה לטיפול במחלות כרוניות אחרות החוסך אשפוזים, כל דולר המושקע בטיפול נגד התמכרות לשתייה, חוסך 4 דולר בטיפולי בריאות, ו-7 דולר בהוצאות משפטיות המבוזבות במקרים של אלימות, תאונות או מקרי רצח כתוצאה מאקט שתייני בלתי-נשלט (White בספרו Slaying the Dragon משנת 1998).
יתרה מכך, טיפול בהתמכרות לשתיינות יעיל בדרך כלל עם שיעורי כישלון ברי השוואה לאלה המוכרים מטיפולים באסתמה, יתר לחץ-דם וסוכרת type 1 (McLellan וחב' ב-JAMA משנת 2000).
המלצות לזיהוי שתיינות:
בשנת 2018 כוח המשימה האמריקני למניעת תחלואה (USPSTF), עדכן את המלצותיו לזיהוי מקרים של שימוש "בלתי בריא" של צריכת אלכוהול, למבוגרים מגיל 18 שנה ומעלה, כולל נשים הרות, מספק המלצות לייעוץ התנהגותי.
שימוש בלתי ראוי של אלכוהול, מוגדר על ידי המכון הלאומי לצריכה פסולה של אלכוהול (להלן NIAAA), כצריכה של לפחות ב-4 הזדמנויות ביום, או 14 אירועים שבועיים כאלה על ידי גברים בריאים בני 21-64 שנים, או 3 "שתיות" יומיות או 7 שבועיות על ידי נשים בריאות בכל גיל, או על ידי גברים מעל גיל 65 שנה. שתייה מתונה של אלכוהול, על ידי אנשים בריאים מוגדרת כשתייה אחת ליום לנשים, ושתי שתיות יומיות לגברים.
שתייה סטנדרטית מכילה בערך 14 גרם אלכוהול, ובמקרה של שתיית בירה, מדובר על צריכה יומית של 12 אונקיות (או כ-360 מ"ל בירה בה אחוז האלכוהול 5%, או שתיית 5 אונקיות (כ-150 מ"ל) יין (עם 12% אלכוהול), או שתיית 1.5 אונקיות (כ-45 מ"ל) ליקר (עם 40% אלכוהול).
האקדמיה האמריקנית לילדים (AAP) ממליצה על בדיקות סקר של בני נוער (Levy ו-Williams ב-Pediatrics משנת 2016).
למרות שקיימות שיטות סריקה רבות להערכת השתיינות של נבדקים, ה-USPSTF קבע ששתי שיטות הסריקה, האחת, AUDIT-C או Alcohol Use Disorder Identification Test Concise, והאחרת-Single Alcohol Screening Questionnaire כמדויקות ביותר לגבי מבוגרים מעל גיל 18 שנה (O'Connor וחב' ב-JAMA משנת 2018).
בסקר AUDIT-C ניתן להגיע לרגישות של 73-97% בנשים, או 82-100% בגברים, ולספציפיות של 28-91% בנשים, או 34-89% בגברים. בסקר SASQ נשאלת שאלה אחת: "כמה פעמים במהלך השנה האחרונה חוויתם 5 שניות אלכוהול (או יותר) ליום (לגבי גברים), או 4 פעמים (או יותר) שתיות ביום (לגבי נשים או לגבי כל המבוגרים מעל גיל 65 שנה)?" סקר SASQ למבוגרים הוא בעל רגישות של 73-88%, וספציפיות של 74-100% (Oslin וחב' ב-JAMA Psychiatry משנת 2015).
קיימות עוד שיטות סריקה אחדות בצורת שאלונים, ומהם נזכיר את AUDIT המורחבת הכוללת 10 שאלות המתייחסות לסימנים של התמכרות לאלכוהול, ולבעיות שכיחות אפשריות המתעוררות עקב כך.
שאלונים לנשים הרות כגון TWEAK (Russell ו-Bigler ב-American Journal of Obstetrics & Gynecology משנת 1979), כמו גם שאלון T-ACE (Sokol וחב' באותו כתב עת משנת 1989), וכן שאלון CRAFFT הנועד לבני נוער (Knight וחב' ב-Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine משנת 1999), ושאלון CARET לבני 65 שנה ומעלה (Fink וחב' ב-Journal of the American Geriatric Society משנת 2002).
הטיפול בהתמכרות לאלכוהול:
טיפול זה כצפוי כולל היבטים והתערבויות פסיכו-חברתיות, והיבטים פרמקולוגיים. ההתערבויות הפסיכו-חברתיות כוללות תרפיה לשיפור מוטיבציה, תרפיה התנהגותית-קוגניטיבית, ואף תרפיה פסיכולוגית משפחתית, כאשר הגישות הללו נמצאו יעילות בהפחתת צריכת אלכוהול, והארכת תקופות הגמילה משתיינות (Kranzler וחב' ב-JAMA משנת 2018).
מחקרים הראו שטיפול תרופתי בתחלואות פסיכיאטריות קיימות כגון מפגע של הפרעת קשב והיפר-אקטיביות או מפגע של דיכאון, מפחית שתייה כבדה ומאריך את פרק הזמן עד להִדַּרְדֵּרות (relapse) הבאה.
פרמאקו-תרפיה:
קיימים מספר מדדי מעבדה שעשויים לסייע באבחון של נזקים הנגרמים לגוף משתיית-יתר. א) מדידת 2 אנזימי הטרנסאמינזה AST ו-ALT שיכולים להצביע על נזק שגורם
אלכוהול לכבד (הנורמה היא שהיחס בין AST ל-ALT נמוך מ-2);
ב) מדידת האנזים γ-גלוטאמיל-טרנספרזה המצביע על שתייה כבדה של אלכוהול במהלך מספר שבועות לפני ביצוע הבדיקה (תחום הנורמה 9-48 יחידות לליטר);
ג) מדידת אתנול גלוקורוניד בשתן בו הוא מתגלה 22-31 שעות לאחר שתיית אלכוהול (באופן נורמלי אינו ניתן לגילוי בשתן);
ד) מדידת רמת carbohydrate-deficient transferrin שמציאותו מצביעה על שתייה כבדה של אלכוהול במספר השבועות האחרונים (רמתו הנורמלית פחות מ-60 מיליגרם/ליטר);
ה) מדידת המוגלובין/המטוקריט לזיהוי אנמיה (כאשר רמת המוגלובין תקינה בגברים 13.5-17.5 גרם/דציליטר, ובנשים 12.0-15.5 גרם/דציליטר);
ו) מדידת ויטמין B12 לזיהוי חסר בוויטמין זה (רמת הנורמה שלו 20-90 מיקרוגרם/דציליטר);
ז) מדידת רמת folate לזיהוי חסר בוויטמין זה (רמת הנורמה שלו 0.2-2.0 מיקרוגרם/דציליטר);
ח) מדידת רמת תיאמין (ויטמין B1) לזיהוי חסר שלו (רמת הנורמה שלו 70-180 ננומול/ליטר).
כיום קיימים שלושה תכשירים שאושרו על ידי ה-FDA לטיפול בשתיינות מתונה עד חמורה: disulfiram ,naltrexone ו-acamprosate. באירופה מאושר לשימוש תכשיר נוסף, nalmefene, שאינו זמין כיום בארה"ב. ישנם תכשירים נוספים המשמשים לטיפול off-label בשתיינות, ואלה כוללים את gabapentin, את topiramate, את baclofen ואת ondansetron. את הדברים הבאים נקדיש לפירוט תכונותיהם של כל התכשירים הפרמקולוגיים המאושרים, ואלה שאינם מאושרים על ידי ה-FDA לטיפול בשתיינות.
תכשירים המאושרים על ידי ה-FDA:
א) Naltrexone – תכשיר זה אושר לראשונה בשנת 1994 ונמצא מפחית את צריכת אלכוהול כמו גם מפחית את המשבר והחזרה לשתייה (Anton ב-New England Journal of Medicine משנת 2008).
בשנת 2006 אישר ה-FDA את naltrexone להזרקת התכשיר בצורתו הידועה כ-Vivitrol המשתחררת לאורך פרק זמן ממושך (slow release), ובשנת 2010 אושר תכשיר זה לטיפול במפגעים של שימוש באופיואידים. Naltrexone פועל כאנטגוניסט לא-בררני של קולטני אופיואידים מסוג μ, κ ו-λ. אופיואידים אנדוגניים מופרשים כתוצאה משתיית אלכוהול, ותורמים להשפעות תִּגְבּוּר חיוביות, המעודדות את המשך השתייה במי שמכור לאלכוהול (Gianoulakis וחב' ב-Alcohol & Alcoholism משנת 1996).
על ידי חסימת פעילות זו, naltrexone מפחית את ההשפעות המפצות (rewarding) של אלכוהול ובכך מפחית את צריכת אלכוהול. סקירת Cochrane שהתבססה על 50 ניסויים אקראיים ומבוקרים שכללו במקובץ 7,793 צורכי אלכוהול, הצביעה על יעילות תכשיר זה, ולמסקנה הגיעו גם ניסויים אחרים (Jonas וחב' ב-JAMA משנת 2014, ו-Rösner וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2010).
אוכלוסיית היעד לטיפול ב-naltrexone הם גברים ונשים המבקשים להפחית שתייה כבדה, או להתחיל ניסיונות לגמילה מוחלטת , שאינם סובלים ממחלת כבד או שאינם צורכים אופיואידים.
נראה שתכשיר זה יעיל יותר בגברים (Pettinati וחב' ב-Journal of Substance Abuse & Treatment משנת 2008). ניסויים עם naltrexone הראו כמיהה מופחתת לאלכוהול והפחתה במשברים המתבטאים בחזרה לשתייה בהשוואה לפלצבו (O'Malley וחב' ב-Archives of General Psychiatry משנת 1992, ו-Volpicelli וחב' באותו כתב עת מאותה שנה).
בה בשעה שמספר ניסויים הציעו ש-naltrexone עשוי להיות יעיל יותר בהפחתת שתייה כבדה מאשר יעילותו בעידוד גמילה משתייה, מטה-אנליזה של מחקרים אחדים הראתה שתכשיר זה מפחית את שיעורי ה-relapse לכל כמות של שתייה (Litten וחב' ב-Alcohol Clinical & Experimental Research משנת 2013). למרות שהוא אינו יעיל באותה מידה, naltrexone יכול לסייע בגרימת הימנעות מוחלטת מאלכוהול.
נמצאה יעילות דומה להזרקת naltrexone או לנטילתו באופן פומי (Busch וחב' ב-Alcohol Clinical & Experimenal Research משנת 2017).
בנטילה פומית המינון היומי של naltrexone הוא 50 מיליגרם, או 380 מיליגרם בהזרקה לשריר אחת לחודש. בדיקות תפקודי כבד צריכות להתבצע באופן סדיר אחת לחודש, שכן יש אזהרות להשפעה טוקסית בכבד של תכשיר זה, בנטילה פומית או בהזרקה לשריר. ישנן הוריות נגדיות חלקיות לשימוש ב-naltrexone אצל אלה עם רמת אנזימי כבד הגבוהה פי-4 מרמת הסף העליון של אנזימים אלה. השפעות לוואי מדווחות של התכשיר עלולות לכלול רדימות, בחילה, הקאות, תיאבון מופחת, כאבי בטן, נדודי שינה, ותחושת טשטוש. תופעות אלה יכולות להימנע על ידי נטילת התכשיר בשעת הארוחות, או על ידי עלייה הדרגתית במינון.
בנוסף, naltrexone חוסם את ההשפעה משככת הכאבים של אופיואידים (Garbutt וחב' ב-JAMA משנת 2005). בנוסף, יש להפסיק שימוש ב-naltrexone 48-72 שעות לפני ניתוח.
בניגוד לתכשיר האחר, disulfiram, ניתן להשתמש ב-naltrexone בה בשעה שהמטופל צורך אלכוהול. כללית אין לצרוך במקביל naltrexone ואופיואידים (Lee וחב' ב-Lancet משנת 2018).
Naltrexone נחשב טיפול קו-ראשון במטופלים רבים, כולל אלה מתוכם המבקשים להגיע לצריכה מופחתת או לכמיהה מופחתת לאלכוהול, גם אם הם אינם מעוניינים בגמילה מוחלטת מצריכתו (Kranzler וחב' ב-Journal of Clinical Psychpharmacology משנת 2003, ו-Karhuvaara וחב' ב-Alcohol Clinical & Experimental Research משנת 2007).
מקובל להתחיל במינון של 25 מיליגרם ל-7 ימים, ואז לעמור למינון יומי של 50 מיליגרם עם הארוחה, כדי למנוע תסמינים גסטרו-אנטרליים.
ב') Acamprosate – תכשיר זה אושר לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 2004, לאחר שהודגמה יעילותו בשמירה על הימנעות מאלכוהול. Acamprosate הוא בעל השפעה אגוניסטית על הקולטנים של GABAA (להוריד למטה A) וכן יש לו השפעה אנטגוניסטית חלשה על הקולטנים של N-methyl-D-aspartate כמו גם על metabotropic glutamate receptor 5 (Krystal וחב' ב-Archives of General Psychiatry משנת 2006, ו-Piemefiche וחב' ב-Neuropharmacology משנת 2004).
יחד עם זאת, אין עדיין הבנה מלאה לגבי המנגנון המולקולרי של פעילות תכשיר זה (Seneviratne וחב' ב-Alcohol Research משנת 2015). אוכלוסיית היעד של תכשיר זה הם אלה המבקשים להתמיד בתחושת פיקחון לאחר תקופה של הימנעות מאלכוהול, ואשר אינם סובלים מבעיות כליה חמורות. תוצאות טובות יותר התקבלו באלה עם תקופת פיקחון (sobriety) ארוכה יותר לפני תחילת הטיפול עם acamprosate (Soyka ו-Muller ב-Expert Opinion in Pharmacotherapy משנת 2017, ו-Karpyak וחב' ב-Translational Psychiatry משנת 2014).
יעילותו של תכשיר זה נסקרה באופן סיסטמטי על ידי Rosner וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2010, שהתבססה על 27 מחקרים שכללו ביחד 7,519 מטופלים.
התכשיר acamprosate זמין בטבליות של 333 מיליגרם, ומומלץ לקחתו פומית 3 פעמים ביום במינונים של 666 מיליגרם.
בניגוד ל-naltrexone או ל-disulfiram, התכשיר acamprosate אינו מושפע מתפקוד הכבד, והוא יכול להינתן לאלה עם מחלת כבד.
מרכיב משמעותי במבנה הכימי של acamprosate היא מולקולת סידן, כך שניתן להימנע מטיפול בתכשיר זה באלה הסובלים מהיפר-קלצמיה (רמת סך סידן שמעל 10.3 מיליגרם/דציליטר, או רמת סידן מיונן מעל 5.4 מיליגרם/דציליטר) (Spanagel וחב' ב-Neuropsychopharmacology משנת 2014, ו-Kalk ו-Lingford-Hughes ב-British Journal of Clinical Pharmacology משנת 2014).
אין לתכשיר זה השפעות פסיכוטרופיות. אין לצרוך אותו במקרים של מחלת כליות חמורה (פינוי קראטינין של פחות מ-30 מ"ל/דקה), אך ניתן לטיפול במחלות כליות קלות עד מתונות, בתנאי שתתבצע בדיקה לתפקוד הכליות לפני תחילת הטיפול ובמהלכו.
תופעות לוואי מקובלות של התכשיר הן נפיחנות, שלשולים, בחילות, גרד, ונדודי שינה. Acamprosate הוא תכשיר קו-ראשון באלה המבקשים הימנעות מוחלטת מאלכוהול.
התכשיר עשוי לפעול היטב באלה עם כמיהה לאלכוהול במצבים רגשיים שליליים. התחלת הטיפול בשלושה מינונים יומיים של 666 מיליגרם, אם כי יש הממליצים על תחילת טיפול במחצית מינון זה להימנע מתגובות מעיים.
נמשיך ונדון בגישות פרמקולוגיות להפחתת צריכת אלכוהול במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
27/09/2020
