פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
ג) -Disulfiram:
ה-FDA אישר לשימוש תכשיר זה כבר בשנת 1949, ויש לו יעילות מתונה במניעת משברי חזרה לצריכת אלכוהול.
Disulfiram פועל על ידי חסימה של האנזים aldehyde dehydrogenase 2 בכבד ובמוח (Vasiliou וחב' ב-Acta Pharmacologica Toxica משנת 1986). אנזים זה מקטלז את החמצון של acetaldehyde שהוא המטבוליט של אלכוהול לחומצה אצטית, ובכך הוא גורם לעלייה ברמת אצטאלדהיד לאחר צריכת אלכוהול (McCance-Katz וחב' ב-Drug & Alcohol Dependence משנת 1998).
רמה מוגברת של אצטאלדהיד גורמת לבחילות, הקאות, כאבי ראש והסמקה. השפעות בלתי נעימות אלו הנוצרות לאחר צריכת אלכוהול כתוצאה מטיפול עם disulfiram, מביאה את השתיין להימנע מאלכוהול (McMahon ב-JAMA משנת 1980). קהל היעד לטיפול עם disulfiram הם אלה המבקשים להיגמל מאלכוהול, שאינם סובלים ממחלת כבד, ממפגעים פסיכוטיים, או ממפגעי פרכוסים.
חשוב שהמטופלים עם תכשיר זה יהיו בעלי מוטיבציה גבוהה של הימנעות משתייה (Fuller וחב' ב-JAMA משנת 1986, Brewer וחב' ב-CNS Drugs משנת 2000, ו-Chick וחב' ב-British Journal of Psychiatry משנת 1992).
Disulfiram נלקח פומית במינון יומי של 250-500 מיליגרם. תופעת הלוואי הבולטת ביותר היא התנמנמות (drowsiness) מתונה-עד-חמורה, שהופיעה בערך ב-8% מהמטופלים בתכשיר זה בניסויים הקדם-קליניים (Chick ב-Drug Safety משנת 1999).
תופעות לוואי פחות שכיחות כוללות הפאטיטיס, נוירופתיה, optic neuritis ומצבי בלבול. Disulfiram יכול גם לחסום את האנזים dopamine β-hydroxylase, ולהגביר על ידי כך את ריכוזי דופאמין, שעלולים לגרום לפסיכוזה (Gaval-Cruz וחב' ב-Pharmacology & Biochemical Behavior משנת 2008).
יחד עם זאת, פסיכוזה המושרית על ידי disulfiram יותר צפויה במטופלים הלוקים במפגע פסיכוזה טרם הטיפול עם disulfiram, כך שהזהירות שצריכה להינקט על ידי הרופא המטפל, צריכה להתמקד במטופלים האחרונים.
המטופלים צריכים להיות מוזהרים מפני חשיפה למצרכים המכילים אלכוהול, כגון תבשילים המכילים יין, חומץ, Kombucha (שהוא תה שחור מותסס וממותק המשמש למטרות רפואיות, וידוע גם בשמותיו האחרים כגון tea mushroom, tea fungus, or Manchurian mushroom, מי-פה לשטיפה המכילים אלכוהול וכן סירופים לשיעול.
אין ליטול disulfiram אם אלכוהול נצרך ב-48 השעות האחרונות, או אם המטופל סובל ממחלת שריר לב חמורה, מהחשש לתופעות לוואי חמורות. כיוון שהשפעות disulfiram יכולות לשרוד עד שבועיים לאחר המינון האחרון, בגלל העיכוב הבלתי-הפיך של אלכוהול דהידרוגנזה, תיתכנה תופעות לוואי מצריכת אלכוהול לאחר הפסקת הטיפול עם disulfiram.
דופק לב מואץ באופן חמור, לחץ-דם נמוך, דופק לב מואט באופן חמור, אי-ספיקת לב גדושה, עֲוִיתות, הִתְכַּוְּצוּיות, ופִּרְכּוּסים עד כדי מוות הם אמנם נדירים אך תועדו במספר מקרים בעיקר במינונים גבוהים שלdisulfiram (Peachey וחב' ב-Clinical Pharmacological Therapy משנת 1981, ו-Sellers וחב' ב-New England Journal of Medicine מאותה שנה).
יש צורך לבדוק תפקודי כבד (רמת טרנסאמינזות) בבסיס הטיפול ובפרקי זמן קצובים (אחת לחודש למשך 3 חודשים ולאחר מכן אחת ל-3 חודשים). שוב נדגיש ש-disulfiram היא תרופת קו-שני, ובהתחשב בתופעות הלוואי המשמעותיות שעלולות להופיע כאשר תכשיר זה נלקח במקביל לצריכת אלכוהול, יש להזהיר את המטופל ש-disulfiram עשוי לסייע רק בתקופת הימנעות מוחלטת משתיית אלכוהול.
פרמאקו-תרפיה עם תכשירים שלא אושרו על ידי ה-FDA באופן ספציפי לגמילה מאלכוהול:
א) Nalmefene:
תכשיר זה מקורב ל-naltrexone והוא מאושר באירופה למטרת גמילה מאלכוהול, אך אינו זמין בארה"ב למטרה זו. בדומה ל-naltrexone, התכשיר nalmefene הוא אגוניסט הפיך של הקולטן של
-opioidμ, אך הוא גם אנטגוניסט של הקולטן ,δ-opioid וכן הוא אגוניסט חלקי של הקולטן κ-opioid. בניגוד ל-naltrexone, יש ל-nalmefene תקופת מחצית חיים ארוכה יותר, והוא אינו נכרך עם אי-תפקוד של הכבד. תכשיר זה הוא הראשון שאושר ספציפית לצריכה מופחתת של אלכוהול , בניגוד לתכשיר הקודם שאושר להימנעות מוחלטת משתיית אלכוהול. אוכלוסיית היעד של nalmefene הם מטופלים המעוניינים להפחית שתיית אלכוהול, אך לא להימנע ממנה באופן מוחלט. המינון המומלץ של nalmefene הוא נטילה פומית יומית של 18 מיליגרם, בדרך כלל 1-2 שעות לפני צריכת אלכוהול. תופעות לוואי של תכשיר זה כוללות בחילה, טשטוש, נדודי שינה, כאבי ראש, הקאות ועייפות (van den Brink וחב' ב-Expert Opinion on Drug Safety משנת 2015). בדומה ל-naltrexone, אין לצרוך nalmefene על ידי אלה הצורכים אופיואידים.
ב) Gabapentin:
תכשיר זה המאושר על ידי ה-FDA לטיפול במבוגרים עם נוירלגיה בּתר-הרפטית, וכן כתרפיה מסייעת לטיפול במקרי פרכוסים חלקיים בילדים מעל גיל 3 שנים. פורמולציה ספציפית, gabapentin enacarbil, אושרה לטיפול ברגליים עצבניות.
Gabapentin דומה במבנה שלו ל-GABA, למרות שאינו מגיב עם קולטני GABA. מנגנון הפעולה של gabapentin אינו ידוע אם כי יש השערה שהוא פועל כליגנד α-2-∆ של תעלות סידן (Sills ב-Current Opinion in Pharmacology משנת 2005).
למרות שמחקרים קטנים מצאו ש-gabapentin עדיף על פלצבו בגרימת הימנעות גדולה יותר של שתייה, והיקף שתייה נמוך יותר (Leung וחב' ב-Annals in Pharmacotherapy משנת 2015, מחקרים עדכניים גדולים יותר לא מצאו שיפור משמעותי בהפחתת צריכת אלכוהול על ידי טיפול בתכשיר זה (Falk וחב' ב-Alcohol Clinical & Experimental Research משנת 2019).
אוכלוסיית היעד של gabapentin יכולים להיות מטופלים הלוקים במפגעים נוספים כגון כאבים נוירופתיים, רגליים עצבניות, נדודי שינה, או אלה עם תסמיני גמילה מצריכת אלכוהול.
שלושה ניסויים מבוקרים כנגד פלצבו, בהם נכללו 231 משתתפים, מצאו ש-gabapentin סייע בתסמיני גמילה מאלכוהול, הפחית את מספר ימי השתייה הכבדה, הפחית את הכמיהה לשתייה, הפחית דאגנות והפחית את נדודי השינה. המינון הפומי של gabapentin הוא 300-600 מיליגרם 3 פעמים ביום. תופעות הלוואי כוללות תחושת טשטוש, רדימות, שיגשון (ataxia) ובצקת היקפית, ובמינוים הגבוהים היו אף דיווחים על השפעה טוקסית (Smith וחב' ב-Addiction משנת 2016).
יש להקפיד על עירנות מפאת החשש של שימוש לרעה ((abuse על ידי 1% באוכלוסייה בתכשיר זה (Reeves ו-Ladner ב-American Journal of Psychiatry משנת 2014). יש להיזהר עם תכשיר זה באלה עם מחלת כליות.
ג) Topiramate:
תכשיר זה מקובל לטיפול במקרים של פרכוסים, מניעת מיגרנה ואיבוד משקל, בדרך כלל בשילוב עם .phentermine התכשיר פועל על ה ידי הגברת הנגישות של קולטני GABAA, על ידי אנטגוניזם של הקולטנים של kainate glutamate (Angehagen וחב' ב-J Neurochem משנת 2005, Braga וחב' ב-Journal of Pharmacological & Experimental Therapy משנת 2009, Foulsen וחב' ב-Neurochemical Research מ-2004 ו-Simeone ב-Pharmacological Research משנת 2011).
פעילויות אלו מפחיתות את רמות דופאמין במערכת המזו-קורטיקו-לימבית, ומפחיתות את תחושת התגמול המושרית על ידי אלכוהול (Johnson וחב' ב-JAMA משנת 2007). בטיפול למניעת אלכוהול, topiramate נמצא מגביר את ההימנעות מאלכוהול, ומפחית אירועים של שתייה כבדה (bing drinking) בהשוואה לפלצבו (Blodgett וחב' ב- Alcohol Clinical & Experimental Researchמשנת 2014). המינון הפומי המקובל לתכשיר זה הוא 25-150 מיליגרם פעמיים ביום.
תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללים תפקוד קוגניטיבי לקוי, ירידה בשטף הביטוי הוורבאלי ופגיעה קלה בזיכרון תלות במינון ( Johnsonוחב' ב-Lancet משנת 2003, ו-Knapp וחב' ב-Journal of Clinical Psychopharmacology משנת 2015), הזיות שווא (Kampman וחב' ב-Drugs & Alcohol Dependence משנת 2013), תחושות טעם מוזרות (Johnson וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2008), אנורקסיה, עצבנות, תחושת טשטוש, ויצירת אבנים בכליות.
לא מומלץ לטפל ב-topiramate באלה המטופלים ב-metformin או באלה עם חמצת מטבולית. תכשיר זה המשמש בדרך כלל לטיפול במיגרנה, באלה עם השמנת-יתר ואכילת bing, משמש off-label להפחתת משקל, ולדיכוי תיאבון. מומלץ להתחיל במינון
יומי פומי של 25-50 מיליגרם, כאשר מעלים בהדרגה את המינון אחת לשבוע. תופעות לוואי של topiramate כוללות תחושת ערפול מנטלי ותחושות טעם מוזר.
ד) Baclofen:
קיבל בשנת 2014 אישור זמני בצרפת ליפול בהפחתת צריכת אלכוהול. תכשיר זה הוא אגוניסט של הקולטן ל-GABAA, המסייע לתמוך באספקת GABA, הלקויה בצריכת אלכוהול.
בגישה של off-label טיפול עם baclofen הביא להפחתת צריכת אלכוהול, ועל פי מטה-אנליזה שהתבססה על 13 ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים האריך את פרק הזמן עד למשבר הראשון של חזרה לשתייה (Pierce וחב' ב-European Neuropsycopharmacology משנת 2018). יחד עם זאת סקירתCochrane עדכנית של Minozzi וחב' משנת 2018 לא הצליח לאמת נתונים אופטימיים אלה. תכשיר זה ניתן פומית במינון של 30-80 מיליגרם ותופעות לוואי אפשריות שלו הן עצבות, תחושת טשטוש, בלבול, קשיות שרירים, הזעה מוגברת, גרד, תנועות שרירים לא סדירות, הפרעות שינה, דיבור בלתי ברור וחוֹסֶר תְחוּשָׁה. יש לנהוג בזהירות עם תכשיר זה באי-ספיקת כליות, אך מותר לשימוש במחלת כבד כשחמת כבד.
ה) Ondansetron:
מאושר לשימוש לאחר ניתוחים ובבחילות המושרות על ידי כימותרפיה. תכשיר זה הוא אנטגוניסט בררני של הקולטן של 5-HT3.
קולטן זה משופעל על ידי סרוטונין כאשר נצרך אלכוהול, באופן שמופרש דופאמין באזור המזו-קורטיקו-לימבי של המוח. שתיית אלכוהול כרוכה בביטוי של קולטני 5-HT3 באמיגדלה של עכברים (Ciccocioppo וחב' ב-Brain Research Bulletin משנת 1998).
היו הודעות שתכשיר זה מפחית שתיית אלכוהול בצעירים מתחת גיל 25 שנה, אך ניסויים אחרים לא אישרו הודעות אלו (Krazler וחב' ב-Alcohol Clinical & Experimental Research משנת 2003, ו-Johnson וחב' ב-JAMA משנת 2000). המינון של ondansetron הוא 1-4 מיקרוגרם/ק"ג, בנטילה פומית פעמיים ביום.
תופעות לוואי שכיחות של תכשיר זה הן עצירות או שלשולים, ולעתים רחוקות-כאבי ראש. הוא יכול להאריך את מרווח QT ב-א.ק.ג ויכול לגרום לתסמונת סרוטונין, אם נלקח במשולב עם תכשירים סרוטונרגיים אחרים.
בכל אחד מהתכשירים שלמעלה, ישנו גם מרכיב אתני, שמשמעותו חשובה להערכת הצלחת הטיפול במגזרים אתניים שונים (Cservenka וחב' ב-American Journal of Addiction משנת 2017).
לסיכום, אלכוהוליזם היווה ועדיין מהווה אחד האיומים העיקשים על הפרט ועל החברה. מיליוני אנשים ברחבי העולם סובלים ממחלות כבד כגון צירוזיס שחלקם הגדול נגרם מנזק הנגרם מצריכה מתמשכת של אלכוהול, ומספר לא קטן של שתיינים חובבי הטיפה המרה לוקה בנזקים נפשיים ומוחיים בלתי הפיכים. מאז לוט השיכור התנכ"י ששיגל את שתי בנותיו שילדו לו שני בנים-נכדים, באקט נלוז של "יין שעלה לו לראש", העולם ידע חובבי אלכוהול לא מעטים מתחומי החיים השונים החל בדיוניסוס ודיוגנס, עבור דרך סופרים ומשוררים מהוללים כלורד ביירון, אדגר אלן פו, אריך מריה רימרק, ירוסלב האסק, ארנסט המינגווי, ג'ק לונדון ומיכאיל שולוחוב, כוכבי הוליווד כמל גיבסון, פרנק סינטרה וג'וני דפ, מדינאים כאתאטורק ובוריס ילצין, צייר כוואן גוך, ואפילו ידועניות כאדית פיאף ובטי פורד.
אם לשפוט מה עשה אלכוהול לקריירות של אישים אלה, אולי כדאי להמשיך ולהימנע ממנו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
04/10/2020
