חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

גישות מולקולאריות משנות את אופי הטיפול בסרטן השד.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לפני 50 שנה, סרטן השד היה מטופל על פי המסורת של אותם ימים כאילו הייתה זו מחלה חד-ערכית, יחידנית, מחלה שיש לה פן אחד בלבד.


בשנות ה-50 הטיפול המקובל כ-gold standard, כלל בדרך כלל כריתה מלאה של השד הנגועה, שהייתה מלווה בטיפולי קרינה. אך גם טיפול אגרסיבי זה לא היה בכוחו למנוע תמיד חזרתה של המחלה, וביתר שאת. בשנות ה-70 הוספה כימותרפיה לתפריט הטיפולים, ותרופות ציטוטקסיות שהיו אמורות לקטול באופן מועדף תאי סרטן שקצב חלוקתם מהיר, התבררו ככאלה הגובות מחיר כבד בנזק שגרמו גם לתאים בריאים. מכאן תופעות הלוואי הקשות של אותם טיפולים כבחילה קשה שליוותה את הטיפול, איבוד שיער, קהות של עצבים היקפיים ואף השפעה על כושר החשיבה והזיכרון, המופיעים בדרך כלל בסמוך לטיפולים הכימותרפיים, תופעה הידועה כ-chemo brain או גם chemo fog, אותה תחושת ערפל המפר את המחשבה.


 


הגישה של אותן שנים מוקדמות, של “טיפול אחד מתאים לכולן”, לא נבעה בהכרח מבּוּרוּת רפואית. חוקרים היו סבורים כבר אז שסרטני שד אינם עשויים מיקשה אחת: סוגי סרטן שד אחדים הגיבו היטב והורחקו סופית על ידי ניתוח כריתה בלבד, בעוד אחרים מגיבים לטיפולים הורמונאליים, ורק מעטים היו נזקקים לכימותרפיה.


מה שלא היה ידוע לרופאים של שנות ה-70, אילו מגידולי השד יגיבו לטיפול האידיאלי, ולכן הגישה הייתה לטפל בדרך זהה ואגרסיבית. אך בימים אלה של סוף העשור הראשון במאה ה-21, הקלינאים מצוידים טוב יותר כדי להחליט לאיזה קטגוריה של סרטן השד שייכת המטופלת תחת ידיהם, וזאת כמובן כתוצאה מההתקדמות בשיטות הביולוגיה המולקולארית של המחלה.                            


חקר סרטן השד כיום מתמקד בזיהוי גנים ספציפיים וקולטנים חלבוניים בתאי הסרטן, בעזרתם ניתן להבדיל בין צורות עמידות לטיפול של תאי סרטן שד, לבין אלה שניתן ביתר קלות להשמדה.


 


למעשה, כבר בסוף המאה ה-19, לפני למעלה ממאה שנים, היה ידוע שאסטרוגנים יכולים לעודד גדילת תאי סרטן שד. אך רק בשנות ה-60 מדענים למדו כיצד אמנם משפיע ההורמון הנקבי על סרטן השד: האסטרוגן נקשר לקולטנים על פני גרעין התא הסרטני, ומעורר בגרעין גנים המובילים לחלוקה מואצת של תאים אלה.


הגילוי של קולטני אסטרוגן ברקמת סרטן השד, הביא לפיתוחן של תרופות כגון tamoxifen (שם מותג Norvadex), החוסמים את האסטרוגן מהתקשרות לתאים. טמוקסיפן מסוגל לא רק להפחית את הסיכון של חזרת המחלה בשלב מאוחר יותר לאחר הטיפול הראשוני, והוא הפך האופציה הטיפולית המועדפת למניעת סרטן בנשים בסיכון גבוה.


 


עשר שנים לאחר מכן, זיהו חוקרים קולטן נוסף, הקרוי HER2, אליו נקשר ההורמון EGF-beta, או הורמון הגדילה האפידרמלי, הורמון נוסף שעלול לעודד שגשוג סרטן השד. HER2 נמצא גם בתאי שד בריאים, אלא שבערך ב-20% מסרטני השד, הקולטן HER2 בא לביטוי מוגבר במיוחד, מה שגורם לסרטן השד באותן נשים להיות אגרסיבי יותר בתגובה לקישור הורמון הגדילה האפידרמאלי.


בדומה לגידולי שד עם קולטנים לאסטרוגן, כך גם גידולי שד שהם HER2+, יכולים להיות מטופלים על ידי תרופה המכוונת באופן ספציפי לחסימת הקולטן ל-EGF-beta, ובמקרה זה התרופה היא הרצפטין (או בשמה המדעי trastuzumab), החוסמת את הקולטן האמור, ומונעת חלוקתם המהירה של תאי סרטן השד. התוספת של הרצפטין לכימותרפיה המקובלת, הפחית את ההופעה המחודשת של הסרטן, ושיפר את משך ההישרדות של הנשים המטופלות עם גידולי-שד החיוביים ל-HER2.


 


פריצת הדרך של BRCA: כל סוגי הסרטן הם מחלות גנטיות, דהינו, במובן שהם נגרמים על ידי מוטציה כלשהי ב-DNA של התא הנורמאלי, וכך מתחיל התהליך הסרטני.


גנים, על פני ה-DNA, מקודדים לסינתזה של חלבונים שונים. בשנות ה-90 התגלו גנים האחראיים לפחות לסוגים מסוימים של סרטן השד.


בשנת 1994, התגלו הגנים BRCA1 ו-BRCA2, שהגרסה הנורמאלית שלהם מקודדת לחלבונים שמטרתם לתקן תקלות ב-DNA מה שידוע כ-DNA repair enzymes. אך כאשר מתחוללות בנשים מסוימות מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, מאבדים שני גנים אלה את כושרם לייצר אנזימים המתקנים DNA, ואז נחשפות נשים אלה למיני נזקים בחומצת הגרעין בתאי השד שלהן, ומשמעות הדבר כמובן סיכון גדל להופעת סרטן שד.


 


הגילוי של הגנים BRCA, הביא להתייחסות מחודשת למניעת הופעת סרטן שד בנשים בסיכון גבוה. כיוון שהמוטציה בגנים BRCA תימצא בחומצת הגרעין של תאים שונים בגוף האישה, ניתן על ידי בדיקת דם פשוטה לזהות אותם.


נשים הנמצאות נשאות של אחת מהמוטציות האלה, הן בעלות מספר חלופות: ראשית, הן חייבות להיות נבדקות באופן תכוף בבדיקת ממוגרפיה ו-MRI  של השדיים, הן יכולות ליטול טמוקסיפן להפחתת הסיכון להופעת סרטן השד, או שיש באפשרותן לעבור כריתה של שדיהן בגישה מניעתית להקדים רפואה.


רוב הנשים הנושאות מוטציה BRCA, מחליטות גם להסיר את שחלותיהן, שכן הגנים הפגומים ומסוכנים של BRCA, מגבירים אף את הסיכון להופעת סרטן השחלות. שלא תמיד ניתן לגלותם בשלב מחלה מוקדם, ואילו הרחקת השחלות מקטינה את הסיכון למחלה בעתיד בלמעלה מ-90% מהמקרים.


מחקר עדכני עוד יותר כרך הופעת סרטן שד המוטציות בגנים נוספים כולל ATM, CDH1, CHEK2, PTEN, STK11, כן מוטציות הגן המקודד לחלבון p53 הידוע שנים כמדכא סרטן.


יחד עם זאת, דרגת המעורבות של מוטציות בגנים האחרונים בהופעת סרטן השד עדיין אינה ברורה לחלוטין.


 


שלא בדומה לסרטני שד הקשורים למוטציות בשני הגנים BRCA, שהם גם סרטני שד העוברים בתורשה מאם לבתה, רוב סרטני השד אינם מועברים בתורשה.


אמנם תמיד יש מוטציות בחומצת הגרעין של תאי השד שיהפכו סרטניים, אך מוטציות אלא אינן בהכרח מועברות בתורשה מדור לדור. המוטציות מהסוג האחרון, מצטברות כאשר משגים מתרחשים בתהליך התחלקות תאי השד. בניגוד למוטציות המועברות בתורשה, מוטציות מהסוג האחרון, אינן מופיעות בכל תאי הגוף, ומופיעות ברקמת השד בלבד.


יש מספר גורמים סביבתיים המגבירים את הסכנה להתרחשותן. אחדים, כמו קרינה לדוגמה, פוגעים ישירות ב-DNA, ואילו אחרים, כגון גיל מתקדם, מגבירים את מספר חלוקות התאים, ובכך מאפשרים יותר הזדמנויות למנגנוני ההעתקה של תאים השד המתחלקים להשתבש.


בסרטן השד, שניים מהאתרים השכיחים ביותר מבחינת התרחשות מוטציות, הם HER2 וכן micro-RNA, מולקולות זעירות המפקחות על עידוד או דיכוי יצירתם של הגנים הקשורים לחלוקת תאים. ביוני 2009, הודיעו חוקרים על גילוי עוד קולטן, AGTR1, המבוטא ביתר, כלומר מצוי בכמויות רבות במיוחד בערך ב-20% מסרטני השד. בתאים נורמאליים, AGTR1 קשור להורמון angiotensin II, המעלה את לחץ הדם וקשור כנראה גם לעידוד כושר הגדילה של התא. אך קולטן זה מבוטא ביתר רק בתאי סרטן שד שהם חיוביים מבחינת הקולטן לאסטרוגן (ER) אך שליליים מבחינת התבטאות HER2.


 


שיטת מיון חדשה של סרטני שד:


באופן מסורתי, מוינו סרטני שד על בסיס גודל הגידול הסרטני, וכן על פי מציאת פיזור של תאי סרטן בבלוטות הלימפה הסמוכות לרקמה הנגועה, כמו גם על בסיס מהירות חלוקות התאים הסרטניים. התקדמות בהבנת הבסיס המולקולארי של סרטן, הביאה לשיטת מיון חדשה, בה סרטני שד בשלביהם המוקדמים מסווגים כאחד מ-4 סוגים:


 


Luminal A: גידולי שד אלה הם חיוביים לנוכחות קולטנים לאסטרוגן ולפרוג’סטרון, אך שליליים לנוכחות הקולטן HER2. מבחינה גנטית, הגידולים הללו דומים יותר לרקמת שד נורמאלי בהשוואה לגידולים אחרים, והם כרוכים בסיכון קטן יחסית של חזרת המחלה. רוב סוגי סרטני השד המוקדמים שייכים יותר לסוג luminal A.


 


Luminal B: גידולי שד אלה, מכילים קולטנים לאסטרוגן או לפרוג’סטרון (או לשניהם), אך במספרים קטנים מאלה המופיעים בגידולי Luminal A . הפרופיל הגנטי של גידולי Luminal B פחות נורמאלי מזה של גידולי Luminal A, והם מהווים כ-8 עד 15% מכלל סרטני השד המוקדמים, והם מוגדרים ככאלה עם רמת סיכון ממוצעת עד גבוהה.


 


HER2-positive: גידולים אלה מכילים לעתים עוד כמה מוטציות הקשורות לפעילות גורם הגדילה EGF. הם מהווים בערך 20% מכלל גידולי השד המוקדמים, ונחשבים גידולים בסיכון גבוה.


 


Basal-like breast cancers: גידולים אלה שליליים לאסטרוגן, פרוג’סטרון ו-HER2, ומהווים בערך 15% מגידולי השד המוקדמים. כיון שהם גדלים מהר ושולחים גרורות הם נחשבים באלה בסיכון גבוה. נשים עם מוטציה בגן BRCA1, הן בדרגת סבירות גבוהה יותר לפתח סוג גידול אחרון זה. הגידולים הללו בדרך כלל מתגלים לפני שהתפשטו לבלוטות הלימפה האזוריות, ולכן לא היו מסומנים ככאלה בסיכון גבוה בשיטות הסיווג המסורתיות.


 


כיום, מומחים לסרטן השד משתמשים גם בשיטות חדשות לזיהוי גנים, הידועות כ-Microarray, שיטות כמו MammaPrint  וכן Oncotype DX.


בעזרת שיטות מתקדמות אלה ניתן להעריך את הסיכון להתרחשות חוזרת של המחלה בנשים עם סרטן שד, כדי להעריך באיזה דרגת אגרסיביות יש לטפל בגידול.


שתי השיטות האחרונות מדגימות את הפעילות של הגנים הקשורים לסרטן השד, בדגימת ביופסיה הנלקחת מהגידול. שיטת MammaPrint סוקרת 70 גנים כאלה, ואילו OncoType DX סוקרת 21 גנים.


הגידול מקבל את דירוגו בהתבסס על מספר הגנים המשובשים המתגלים.


בנוסף לשיקול המתבססים על היות הגידול חיובי לER, או ל-HER2, יש היום תשומת לב גם לגן המקודד לאנזים CYP2D6, הנמצא בכבד כחלק ממערכת הציטוכרום ואשר תפקידו להביא לחילוף חומרים של תרופות מסוימות, כולל טמוקסיפן.


באותן נשים בהן טמוקסיפן אינו מתפרק באופן יעיל, ייתכן שעדיף הטיפול בתרופות המעכבות את פעילות האנזים aromatase, המגיבות טוב עם סרטני שד שהם חיוביים לER, בנשים מבוגרות יותר בגיל של חידלון הווסת, באופן שאינו תלוי בפעילות CYP2D6.


 


ומה באופק? מספר גישות נוספות נמצאות בימים אלה בפיתוח כדי להתביית על סוגי סרטן השד השונים.  


1. Losartan– תרופה זו שהיא מעכבת את ההורמון angiotensin II, משמשת בדרך כלל להורדת לחץ-דם. לאחרונה, נמצא שהיא עשויה לכווץ גידולי שד בהם יש רמה גבוהה של הקולטנים AGTR1, שהושתלו לתוך עכברים. שיטה זו עדיין לא נוסתה בבני-אדם.


 


2.  מעכבי PARP לטיפול בסרטני שד השליליים לאסטרוגן, פרוג’סטרון ו-HER2: טיפולים אלה מעכבים את האנזים הידוע כ- PARP או poly (ADD-ribose) polymerase. אנזים זה ידוע בכושרו לתקן נזקים ב-DNA.


למרות שתאי שד נורמאליים הם בעלי דרכים אחדות לתקן את השגיאות המתרחשות בשעת חלוקות תאים, תאי סרטן שד עם מוטציות BRCA, אבדו מסלול תיקון חשוב של DNA, וחייבים להסתמך על דרך חלופית בה PARP הוא מרכיב חשוב.


תרופות החוסמות את פעילות PARP, מאפשרות לנזק ב-DNA להצטבר עד שתאי סרטן השד מתים, ואילו תאי השד הנורמאליים נותרים בלתי מושפעים.


בשני מחקרים מוקדמים, שני מעכבי PARP שונים, olaparib ו-BS1-201, הקטינו משמעותית את הגידולים בנשים עם סרטני שד מתקדמים על רקע מוטציה ב-BRAC (טיפול ב-olaparib) או במחלה גרורתית על רקע חסר ב-אסטרוגן, פרוג’סטרון ו-HER2 (טיפול ב-BS1-201).


 


3. טיפול על ידי החדרת microRNA: כבר צויין ש-microRNAs הן מולקולות מווסתות קטנות, הפועלות למניעת יצירת חלבונים המעודדים שגשוג במספר רקמות בגוף. למעשה, מולקולות אלה פועלות כבלמים או מעצורים המונעים חלוקת תאים. כיוון שרמת מולקולות microRNA נמוכה בתאי סרטן שד, בהשוואה רמתם בתאים נורמאליים, ניסו חוקרים ודווחו בקיץ 2009 שעל ידי החדרה של מולקולות אלה לתוך תאי סרטן, התקבלה התכווצות של הגידול בעכברים. גם גישה זו עדיין לא נוסתה בנשים.


 


לנשים עם גילוי של סרטן שד בשלביו המוקדמים, יש אם כך מסר שכיום מתקיים מאמץ מחקרי ניכר בתחום המייעד טיפול על פי התכונות הגנטיות, כמו גם התגובה ההורמונאלית של תאי סרטן השד של כל אישה ואישה. 


מחקר ומאמץ בהחלט נמרצים, בהתחשב כמובן במצוקה הקשה של מחלה זו ובשכיחותה הניכרת.


 


      בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים