חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

גישות חדשות להמעיט את הדעיכה הקוגניטיבית בגיל המתקדם, חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם


פרופ’ בן-עמי
סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית
וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 2012 פרסמה
קבוצת חוקרים בראשותו של
David Bennett המנהל באוניברסיטת שיקאגו את מכון Rush לחקר אלצהיימר,
שני מחקרים מאוד מפורטים על גורמי הסיכון ועוד נתונים אפידמיולוגים מאלפים
שבבסיס מחלת אלצהיימר.

שני מחקרים אלה
התפרסמו גב-אל-גב בכתב העת
Current Alzheimer Research, ושיקפו ממצאים של מה שנקרא Rush Memory and Aging Project וכן Religious
Orders Study
, שני פרויקטים מסיביים בהם נבדקו 1,200 מוחות של נפטרים, ונלמדו
מאפיינים הקשורים לסטאטוס הקוגניטיבי של כמעט 3,000 בני הגיל המתקדם שהיו
במעקב כמעט 20 שנה.

שני מחקרים
מקיפים אלה הכילו נתונים כה רבים, עד כי התובנות שניתן היה להפיק מהם הלכו והתבררו
באיטיות מסוימת במשך 3 השנים שחלפו מאז התפרסמו.

אך כעת מתחילות
לצוף על פני השטח מספר מסקנות מרתקות של נתוני
Bennett וחבריו, ועליהם נתעכב
בדברים הבאים. 

אחד הממצאים
המפתיעים בשני המחקרים האמורים, היה שבמוחותיהם של קשישים שהיו לחלוטין נמרצים
ונטולי כל סימנים של שיטיון, נמצאו סימנים בולטים של נוירופתולוגיה של תאי מוח
כגון גופיפי 
Lewy נאו-קורטיקאלים, או סימנים נוספים המזוהים עם מחלת אלצהיימר ומחלת
כלי-דם מוחיים. 

לעומתם,
במוחותיהם של אלה עם דעיכה קוגניטיבית משמעותית  בשנותיהם האחרונות, נמצאו רק מעט סימנים המעידים
על פתולוגיה בתאי המוח.

למעשה, המדדים
התאיים הגלויים כמו גופיפי
Lewy התגלו רק בערך במחצית המקרים של נבדקים עם דעיכה קוגניטיבית, ולכן
לא שיקפו בצורה המצופה את הסטאטוס הקוגניטיבי של הנבדקים.  

אכן, שנה לאחר
פרסום שני המחקרים האמורים של
Bennett פרסמה קבוצת המחקר שלו ב-Annals in Neurology נתוני מחקר נוספים תחת הכותרת “הרבה
מהדעיכה הקוגניטיבית של הגיל המתקדם אינה ניתנת לייחוס  למפגעים
נוירופתולוגיים מקובלים”. 

מחקר זה נועד
לבחון את השאלה האם המדדים הפתולוגייים של מחלת אלצהיימר, של מחלה קרדיו-וסקולארית
ושל מחלת גופיפי
Lewy המצטברים במוחותיהם של קשישים עם או בלי שיטיון, קשורים לתהליך
הדעיכה הקוגניטיבית.  

לצורך המחקר
התבצעו ב-856 משתתפים בממוצע 7.5 הערכות קוגניטיביות מדי שנה, שכל אחת מהן
כללה 17 מבחנים שונים.

מבחנים
נוירופתולוגיים סיפקו נתונים על סמני אלצהיימר, כמות העמילואיד, צפיפות הסבכים (
tangles), אוטמים מוחיים
מאקרוסקופיים, אוטמים מיקרוסקופיים, וגופיפי
Lewy בנאו-קורטקס המוחי.

כל הסמנים הללו
נבחנו בהתייחס לקשר שלהם לתחילת הדעיכה הקוגניטיבית.

כאשר כל המדדים
הללו עברו אנליזה באופן סימולטני, נמצא שהם יכולים להתאים רק ל-41% ממקרי הדעיכה
הקוגניטיבית, באופן ש-59% הנותרים נותרו ללא הסבר. נתונים מפתיעים אלה מצביעים כנראה
על קיומם של גורמים נוספים שלא זוהו עדיין, הקשורים לתהליכי הדעיכה הקוגניטיבית,
ותחילת פאזת השיטיון.  

לעומת זאת, מספר
גורמים התנהגותיים נמצאו ככאלה שיכולים להיות קשורים לדעיכה קוגניטיבית, שיכולים
אולי להסביר את אי ההתאמה  בין נוכחות מדדי פגיעה נוירופתולוגית לבין
היווצרות תהליכי שיטיון.

ואמנם, נתונים
של קבוצות מחקר אחדות קושרים את הגמישות הקוגניטיבית דווקא למגדירים (
modifiers) התנהגותיים כמו פעילות
גופנית סדירה, אינטראקציה חברתית, מצפּוּניוּת ותחושה של מטרה ותכלית בחיים.

לדוגמה, Bennett וחב’ פרסמו בשנת 2013 ב-Neurology מחקר שנועד לבחון את
הסברה שפעילות קוגניטיבית לאורך החיים קשורה למידת וקצב הדעיכה הקוגניטיבית בגיל
המתקדם באופן שאינו קשור למפגעים נוירופתולוגיים מקובלים.

במהלך מחקר זה
נפטרו 294 ממשתתפיו שבהם נערכו לאורך ממוצע של 5.8 שנים מבחני תפקוד קוגניטיבי
שנתיים. במשתתפים אלה בוצעו בחינות של אוטמים מיקרוסקופיים כרוניים, זיהוי גופיפי
Lewy נאו-קורטיקאליים, ומדידה
של β-עמילואיד, וסבכים חיוביים לחלבון
tau באזורי מוח אחדים.

מסקנת מחקר זה
היא שפעילות קוגניטיבית יותר פעילה לאורך החיים מביאה להאטה של הדעיכה הקוגניטיבית
בגיל המתקדם, באופן בלתי-תלוי בסמנים הנוירופתולוגיים המקובלים.

על פי Bennett כל הממצאים האלה רומזים
לכך שאנו חייבים לחשוב באופן רחב יותר על היעדים הטיפוליים להאטה השיטיון של הגיל
המתקדם.

כיום, רוב
המימון המחקרי נועד להתמודד עם מחלת אלצהיימר, אך גם אם היו מפתחים טיפולים
מוצלחים להתמודד עם סוג שיטיון זה, יש להכיר בעובדה שרק
כ-1/3 מהדעיכה הקוגניטיבית בגיל המתקדם קשורה ספציפית למחלה זו. על פיו, דגש צריך
להינתן באופן כללי יותר למניעת המנגנון הפוגע ביכולת ההגנה של המוח להתמודד עם
מפגעים גורמי שיטיון.

אכן ה-NIH כמו גם ה-National
Institute on Aging
התחייבו להענקת 12 מיליון דולר בשנת 2016 למחקר על הגברת גמישות
המוח להתמודד עם מצבים אלה.  

האם יש פתרון
חברתי לבעיה? יותר מחקרים מתחילים להופיע מהם משתמע שהתנהגות וגורמים חברתיים
אחרים יכולים להפחית את סכנת הדעיכה הקוגניטיבית למרות מציאותם של סימנים
פתולוגיים המעודדים דעיכה זו.

תוצאות חדשות
שהופקו מהמחקר המיתולוגי
Framingham Heart Study שהוצגו לאחרונה בכינוס, מראים שתמיכה חברתית לקשישים, מגבירה אצלם
את רמות החלבון
BDNF או brain-derived neurotrophic factor, ומפחיתה אצלם את הסיכון לשיטיון ולשבץ
מוחי.

מחקר של Seshadri וחב’ הנוירולוגים מאוניברסיטת
בוסטון, הראה שקשר של שיחות עם קשישים משפר אף הוא את הסיכוי שלהם בתחום הדעיכה
הקוגניטיבית למרות מאפיינים נוירופתולוגיים שמופיעים אצלם.

המחקר האחרון של
Seshadri שהופיע ב-JAMA Neurology בשנת 2014, מראה שרמות
מוגברות של
BDNF קשורות למגוון של התנהגויות המגינות על המוח, ובעיקר פעילות
גופנית והקפדה על צריכת דיאטה דלת-קלוריות.

תמיכה רבה
בחשיבותו של
BDNF מתקבלת מסקירתם של Park ו-Poo שהתפרסמה בשנת 2013 ב- Nature Reviews
on Neuroscience
בו נידון תפקידו של נוירוטרופין זה בהתפתחות ובתפקוד של מעגלים
“חשמליים” (
circuits) במוח.

סקירה זו מתמקדת
ב-
BDNF שהוא חבר במשפחה קטנה של
חלבונים מופרשים במוח הכוללים גם את
NGF או nerve growth factor, ואת neurotrophin 3 וכן את neurotrophin 4, המתבררים כמווסתים חשובים של התפתחות ותפקוד יצירת המעגלים
הקושרים נוירונים.

BDNF משפיע על פעילויות מוחיות
רבות כולל התמיינות (דיפרנציאציה) של תאי עצב, שגשוג תאים אלה, יצירת סינפסות
ותפקודים קוגניטיביים גבוהים. 

לפי Park ו-Poo, משתתף BDNF בתהליכי למידה וזיכרון
והוא מופרש בתגובה לפעילות עצבית במוח, מה שעשוי להסביר מדוע פעילות חברתית ומדדים
התנהגותיים נוספים מעודדים את רמות
BDNF. לפי Seshadri לא מסתפק BDNF בהגנה על שלמות תאי העצב, אלא אף מסייע ליצירת סינפסות, או
נקודות המפגש של תאים אלה המאפשרים להם לתקשר זה עם זה, ולכן נראה שרמות מוגברות
של
BDNF חיוניות בהגנה מפני מחלת
אלצהיימר או סוגי שיטיון אחרים.

על פי Seshadri ו-Wolf בסקירתם משנת 2007 ב-Lancet
Neurology
הסיכון של כל אחד מקוראי מאמר זה לפתח מחלת אלצהיימר במהלך החיים
הוא של 20%. הגישה לבחון את משמעות רמת
BDNF בהקשר זה, מבוססת על הנתונים ממודלים של בעלי חיים לפיהם BDNF מבוטא באופן בולט במערכת
העצבים המרכזית, בעיקר באזורי ההיפוקמפוס ובקליפת המוח (
Philips וחב’ ב-Science משנת 1990, ו-Wetmore וחב’ ב-Experimental
Neurology
מאותה שנה).

מחקרים רבים
הצביעו על חשיבות
BDNF בהישרדות ובתפקוד של ההיפוקמפוס וקליפת המוח, בעיקר השפעתו על
נוירונים כולינרגיים ודופאמינרגיים (
Ghosh וחב’
ב-
Science משנת 1994, וכן Lindholm וחב’  ב-European
Journal of Neuroscience
משנת 1996, ו-Hyman וחב’ ב-Nature משנת 1991).  

בנוסף, BDNF קריטי לפלסטיות של
הסינפסות ולעיבּוד זיכרון במוח המבוגר (
Alonso וחב’ ב-Hipocampus משנת 2002, ו-Bekinschtein וחב’ ב-Neuroscientist משנת 2008).

מחקר מעניין של Erickson וחב’ ב-Journal of
Neurosciences
 משנת 2010 הראה במדגם של בני 59 עד 81 שנה, מתאם טוב
בין רמות נמוכות של
BDNF בנסיוב לבין נפח קטן יותר של ההיפוקמפוס, מה שקשור למגבלות זיכרון.
גם מחקר שנערך בפינלנד בקרב 1,389 גברים ונשים בני 57 עד 79 שנה, הראה מתאם טוב
בין רמות
BDNF לבין ביצועים
קוגניטיביים, אך מעניין שגם מחקר זה מצא שהמתאם החיובי רלוונטי לנשים בלבד ( 
Komulainen וחב’ ב- Neurobiology of
Learning & Memory
  משנת 2008).

רמות מופחתות של
BDNP נמצאו הן בהיפוקמפוס
ובאונת הדופן של המוח (
Peng וחב’ ב-Journal of  Neurochemistry משנת 2005) כמו גם בנסיוב
ובנוזל השדרה (
Lee וחב’ ב-Psychiary investigation משנת 2009, ו-Laske וחב’ ב-Psychiatric
Research
משנת 2007) של נבדקים עם פגיעה קוגניטיבית ומחלת אלצהיימר בהשוואה
לנבדקים עם תפקוד תקין.

המחקר של Seshasri וחבריה שיתף 2,131
משתתפים בגיל ממוצע של 72.7 שנים ללא שיטיון שנכללו במחקר
Framingham והיו במעקב בין השנים
1992-1998. במהלך 10 שנות המעקב, פיתחו 140 ממשתתפיו שיטיון, מתוכם 117 הוגדרו
כחולי אלצהיימר.

התברר שרמות BDNF  בחמישון העליון,
היו כרוכות בהפחתה של 51% בסיכון למחלת אלצהיימר או הפחתה של 53% בסיכון לשיטיון
אחר בהשוואה לרמות
BDNF בחמישון התחתון, אם כי חשוב לציין שהבדלים אלה היו תקפים רק לנשים
או למשתתפי המחקר משני המינים בגיל שמעל 80 שנה, או בקרב בוגרי קולג’, עם הפחתת הסיכון
למחלת אלצהיימר של 35%, 37% או 73%, בהתאמה. 

הממצא המרתק של
מחקר זה הראה השפעה בולטת יותר בנשים בהשוואה לגברים, וכן באלה עם השכלה יותר
גבוהה.

במחקר של Seshadri וחב’ נבחנו בנוסף לרמות BDNF גם לפרמטרים הבאים: גיל,
לחץ-דם סיסטולי, היסטוריה של סוכרת, פרפור פרוזדורים, מחלות קרדיו-וסקולאריות
ועישון בהווה. כמו כן נלקחו בחשבון רמת ההשכלה, רמת הומוציסטאין, תסמיני
דיכאון ופעילות גופנית.  

הממצא לפיו רמות מוגברות של BDNF היו כרוכות בסיכון מופחת לחלות באלצהיימר אצל נשים באופן מובהק
יותר מאשר גברים, מעורר תמיהה והשתאות.

הרבה דובר דווקא על הבדלים מינוריים במבנה המוח בין 2 המינים, וכיצד
מתיישבת עובדה זו עם ההבדל הבולט בתגובת המוח הנשי ל-
BDNF בהשוואה לתגובת המוח
הגברי דווקא בסאגה הכול כך חשובה של לְקות בשיטיון?

אך נראה שתוצאות מחקר זה תואמות מחקרים קודמים: מחקר יפאני של Fukumoto וחב’ ב-American
Journal of Medical Genetics
משנת 2010, הראה שפולימורפיות בנקודה Val66Met של הגן ל-BDNF, הייתה קשורה למחלת אלצהיימר
בנשים בלבד.

המחקר הפיני שלKomulainen  שהוזכר למעלה הצביע על כך
שרמת
BDNF בפלזמה הוא מדד לזיכרון
פגום ולפגיעה קוגניטיבית כללית בנשים מזדקנות, אך לא בגברים.

ממצאים אלה עשויים לתמוך בהשערה שאינטראקציה בין BDNF  לבין אסטרוגנים או הורמוני מין אחרים יכולה להיות
קשורה להתפתחות אלצהיימר (
Scharfman  ו-MacLusky  ב-Frontiers in Neuroendocrinology משנת 2006).

הממצאים על הרלוונטיות שלBDNF  למחלת אלצהיימר בגילים
המאוד מתקדמים, יכולים להיות מוסברים על ידי הירידה ברמת חלבון זה עם הגיל (
Bus וחב’ ב- Psychoneuroendocrinology משנת 2011).
כיוון שבאנשים בגיל צעיר יותר רמת
  BDNFגבוהה יחסית,
ייתכן שתהליכי השיטיון/אלצהיימר שלהם נובעים מתהליכים אחרים.
הממצא השלישי במחקרה המדובר של
Seshadri וחבריה לפיו הסיכון לשיטיון ומחלת אלצהיימר קשור לרמותBDNF  דווקא באלה עם רמת השכלה גבוהה יותר, יצטרך
להמתין להסבר מתקבל על הדעת.

לסיכום, יש ראיות לכך ש-BDNF  בנסיוב משחק תפקיד
בהתפתחות אלצהיימר בעיקר בנשים מבוגרות, שהם אמנם קבוצת האוכלוסייה הפגיעה ביותר
למחלה זו.
זו נקודה מרתקת, שהרי רמות
BDNF  יכולות להיות מוגברות על
ידי שינוי באורח חיים כגון הקפדה על פעילות 
גופנית סדירה. בנוסף, ל-
BDNF יכולה להיות משמעות טיפולית, על ידי מתן אקסוגני של גורם מוחי זה
או על ידי הגברת הביטוי של הקולטנים שלו (
Tapia-Arancibia וחב’ ב-Brain Research
Reviews
משנת 2008).

נמשיך ונדון בגישות מתקדמות למניעת תופעות שיטיון במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים