חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

גישות חדשות להמעיט את הדעיכה הקוגניטיבית בגיל המתקדם, חלק ג`

אהבתם? שתפו עם חבריכם


פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב’
לחץ כאן
        לקריאת חלק א’ לחץ כאן

בחלק ב’ של סדרת המאמרים על גישות חדשות במחקר ובטיפול במחלת
אלצהיימר, הועלה לדיון האנטיגן
CD33 כהבטחה גדולה ומרתקת. ואני מבקש להמשיך ולדון בפרוטרוט ב-CD33, המוכר כבר שנים אחדות
כאנטיגן בעל חשיבות ועניין במערכת החיסון באופן כללי, אך גם כחלבון שעשה
“קפיצת מדרגה” בתחום השיטיון, שמטריד את החוקרים ועוד יותר את הסובלים
ממנו.

הדוגמה של CD33 אופיינית למולקולות לא מעטות בגופנו שלמדנו להכירן בהקשר אחד,
והנה לפתע מתגלות במלוא תפארתן דווקא בהקשר שונה, שחשיבותו הקלינית רבה.

כך לדוגמה, ביונקים אליהם אנו משתייכים, כבר לפני למעלה משלושה עשורים
התגלה ש-
CD33 נמצא על פני תאים הֶמָאטוֹ-פּויאטיים
במח העצם כמו גם על פני פגוציטים, וכן לא נפקד מקומו מ-
progenitors, שהם תאים המשמשים תאי-אב
לתאים של השורה הלבנה (
myelomonocytes) וכן ניתן למצוא CD33 על פני מקרופאגים, מונוציטים, תאים דנדריטים, ותאי מיקרוגליה (Andrews וחב’ ב-Blood משנת 1983 וכן Griffin וחב’ ב-Leukemia Research משנת 1984).

באשר לתפקידו של CD33, סיכמו זאת היטב Jandus וחב’ ב-Biochemistry & Pharmacology משנת 2011, שחלבון זה משתתף בתהליכי ספיחה
והיצמדות (
adhesion) של תאי מערכת החיסון באדם.

נמצא ש-CD33 מסוגל להיקשר בזיקה רבה לסְיאלוֹ-גליקָנים המצויים בשפע על פני תאי
מטרה, ובכך לגרום לאינטראקציה בין התאים.

בה במידה, CD33 יכול להגיב עם פתוגנים שונים דוגמת חייקים ונגיפים, המכילים על
פניהם תרכובות המכילות חומצה סיאלית, כחלק מסיאלו-גליקנים.

הקישור בין פתוגן לבין CD33, דרך אותן מולקולות מקשרות (ligands) המכילות חומצה סיאלית,
עשויה לסייע לבליעת אותם פתוגנים על ידי מקרופאגים או תאים פגוציטים אחרים, ובכך
לסייע להסרת הסכנה מפתוגנים אלו (
Vimr ו-Lichtensteiger ב-Trends in Microbiology משנת 2002). באופן מעניין, התפקיד של CD33 בהפנמת פתוגנים (endocytosis) על ידי תאי מערכת החיסון,
נוצל בגישה של תרפיה תאית ב-
AML או acute myeloid leukemia כפי שסיכם Ricart בשנת 2011 ב-Clinical Cancer Research).

תפקיד חשוב נוסף של CD33 הוא ביכולתו לעכב את תפקוד מערכת החיסון כפי שהראו Crocker ו-Redelinghuis ב-Biochemical
Society Transactions
משנת 2008. נמצא ש-CD33 יכול לעכב יצירה של ציטוקינים דלקתיים כמו IL-1β, כמו גם IL-8 ו-TNF-α על ידי מונוציטים באדם (Lajaunias וחב’ ב-European
Journal of Immunology
משנת 2005).

והיפוכו של דבר, הפחתה בכמות CD33 הביאה להגברת ההפרשה של TNF-α על ידי מונוציטים באדם (Gonzales וחב’ ב- BMC Immunology משנת 2012). כמו כן נמצא
ש-
CD33 יכול לווסת גדילת תאים
והישרדותם, על ידי עיכוב שגשוגם של התאים והשריית תהליך של מות תאים (אפופטוזיס).
השפעול של
CD33 על פני תאי-אב של השורה המיאלואידית שהם CD34+, וכן שפעולו של CD33 על פני תאים דנדריטים
עיכב באופן ניכר את גידול תאים אלה (
Vitale וחב’ ב-Proceedings of
the National Academy
of Sciences USA משנת 1999). בנוסף, המעורבות של CD33 המבוטא על פני תאי
סרטניים מסוג
AML גרם למותם על ידי אפופטוזיס (Balaian וחב’ ב-Experimental
Hematology
משנת 2003).

הגנטיקה של הגן המקודד ל-CD33
במחלת אלצהיימר:

נראה אם כן ש-CD33 היא מולקולה רבת-עלילות במישור החיסוני הכללי, אך החל משנת 2009
זוהה
CD33 כבעל קשר גנטי חזק להופעת
אלצהיימר בגיל המתקדם.

הגן המקודד ל-CD33 ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 19 בעמדה 19q13.33. נמצא שגן זה מכיל שני SNPs דהיינו single-nucleotides
polymprphisms
הקשורים להופעת אלצהיימר בגיל המתקדם, ואלה הם rs3865444 ו-rs3826656.

אך הדברים אינם כה פשוטים. ב-SNP המוגדר כ-rs3865444 נמצא אלל מינורי (T) שבאוכלוסיות לבנות מצפון
אמריקה, אירופה וקוריאה דווקא מעניק הגנה מפני אלצהיימר, ולעומתו נמצא שאלל
T , מגביר את הסיכון
לאלצהיימר בשבט
Han הסיני. יחד עם זאת יש לציין ששכיחות האלל המינורי בין אנשי שבט
סיני זה, היא רק של 17%, כלומר נמוכה משמעותית משכיחות אלל מינורי זה באוכלוסייה
לבנה העומדת על 30%.

אפשרות אחרת להסביר את ההשפעה המנוגדת של rs3865444 על התרחשות אלצהיימר
באוכלוסיות שונות, מקורה בהבדלים בהשפעות סביבתיות שונות ואורח חיים שונה בתכלית של
האוכלוסיות הנידונות, מה שגורם להגברת סיכון או להפחת סיכון לאלצהיימר באוכלוסיות
אלה (
Allen וחב’ ב-Neurobiology
& Aging
משנת 2012). בנוסף, Bertram וחב’ הראו בשנת 2008
ב-
American
Journal of Human Genetics
שאלל מינורי ב-SNP  האחר, rs3826656, הגביר את הסיכון
לאלצהיימר בקבוצה גדולה של 410 משפחות באירופה. מאוחר יותר, דיווחו
Reitz וחב’ ב-2013 ב-JAMA עלSNP  חדש, rs114282264, הממוקם באזור ה-intron של CD33 הקשור לאלצהיימר בקרב
אוכלוסייה אפרו-אמריקנית, אך נצטרך להמתין ולראות כיצד
SNP  זה קשור למחלה באוכלוסיות אחרות.

רמות CD33
במחלת אלצהיימר:

במוח של חולי אלצהיימר, רמות CD33 נמצאו מוגברות על פני תאי מיקרוגליה, ואמנם נמצאו במוחות אלה רמות
מוגברות באופן דרמטי של
mRNA של החלבון CD33. נמצא שהביטוי המוגבר של mRNA של CD33, תואם את סטאטוס המחלה במבחנים השונים של חומרתה. כמו שהוזכר
למעלה, רוב המחקרים הגנטיים הצביעו על תפקיד הגנתי מפני המחלה של האלל המינורי (
T) של rs3865444.

אך רק לאחרונה פוענח המנגנון שמאפשר לאלל T  המינורי להגן בפני התרחשות
אלצהיימר, שכן אלל זה נכרך עם רמה מופחתת של
CD33  על פני תאי מיקרוגליה בחולי אלצהיימר. באופן
בלתי תלוי הראה מחקר של
Bradshaw וחב’ שהתפרסם ב-Nature Neurosciences משנת 2013, שהאלל על פני rs3865444 המגביר את הסיכון לאלצהיימר והידוע כ-risk allele C , קשור לרמות מוגברות של CD33

CD33, פגוציטים והפתולוגיה של :

ההיפותזה של העמילואיד מדגישה את התפקיד המרכזי של הפתולוגיה של בפתוגנזה של אלצהיימר,
בכך שהיא מאתחלת רצף של אירועים פתולוגיים הכוללים עודף פוספורילציה של חלבון
tau, ותהליך דלקתי במוח.

מה שמוביל בסופו של דבר לפגיעה קוגניטיבית. ראיות מצטברות מצביעות על
קשר חזק בין
CD33 והפתולוגיה של בהתפתחות אלצהיימר.

מחקר מוקדם שלGriciuc  וחב’  הראה שאלל T  ב-rs3865444, שהפחית את רמות CD33 במוח, נכרך עם רמות
מופחתות של רבדים (
plaques) עמילואידיים בקליפת המוח של חולי אלצהיימר.

מתוך מתאם עם ממצא זה, הראו Bradshaw וחב’ שאללC  ב-rs3865444 המגדיל רמות CD33 היה כרוך
במסה גדולה יותר של עמילואיד פיברילארי בקשישים 
א-תסמיניים כמו גם במוחותיהם של חולים קשישים בניתוחים שלאחר המוות.
עדויות ישירות יותר על הקשר בין
CD33 לבין פתולוגיה של , נמצאו במודלים של מחלת אלצהיימר בחיות, כשנמצא בעכברים טרנסגניים
החסרים חלבון
CD33 נמצאו במוח רמות נמוכות יותר של , כמו גם כמות מעטה יותר
של רבדים עמילואידיים.

תאי מיקרוגליה נחשבים כפגוציטים העיקריים במוח, והם משחקים תפקיד
מורכב בהתפתחות אלצהיימר (
Cameron ו-Landreth ב-Neurobiological Diseases  משנת 2010). למרות תפקידם
בהחמרה של תהליכים דלקתיים במוח, תאי מיקרוגליה ידועים גם דווקא בשל יכולתם לקלוט
ולפרק את
, מה שמונע את היצירה של
רבדים עמילואידיים במוחות של חולי אלצהיימר (
Tahara וחב’ ב-Journal of
Neurology
משנת 2006).

בעקבות העובדה של CD33 מתבטא בעיקר על פני תאים פגוציטים הכוללים תאי מיקרוגליה, יש
חוקרים המסיקים שעודף
 CD33 מפריע לפינוי של על ידי תאי מיקרוגליה.   

אם לוקחים בחשבון את העובדה שתאי מיקרוגליה מוחלפים בחלקם על ידי
הסננה של מונוציטים מהצירקולציה בתנאים פתולוגיים כמו גם במחלת אלצהיימר (
Simard ו-Rivest ב-FASEB Journal משנת 2004, ו-Hickman ו-Khoury ב-Journal of
Alzheimer’s Disease
משנת 2013), השתמשו Bradshaw וחב’ (Nature
Neurosciences
משנת 2013) במונוציטים מהצירקולציה כדי לבחון את תפקידו של CD33 בפינוי של .

הם מצאו שככול שכמות CD33 על פני המונוציטים הייתה גדולה יותר, הדבר מנע את יכולתם לבלוע
בתהליך פגוציטי את
. בנוסף, החוקרים גם הבחינו בכך שרמות CD33 היו במתאם עם כמות תאי
המיקרוגליה המגיעים לסוף דרכם באונה הרקתית התחתונה, שהיא מוקד מוחי מוקדם לפתולוגיה
של
במחלת אלצהיימר.

תצפית זו יכולה להיות מוסברת על ידי ההיפותזה שככל שרמות CD33 גבוהות יותר, מעוכב תפקיד
תאי המיקרוגליה בקליטת
ופינויו, מה שגורם להצטברות של תאי מיקרוגליה פחות פונקציונליים
באזורי הצטברות הרבדים העמילואידיים במוח. 

במוחות של חולי אלצהיימר הרבדים העמילואידיים לעתים קרובות עוברים
צימות (
aggregation) עם מספר
גליקופרוטאינים וליפידים העשירים בחומצה סיאלית, כגון 
clusterin (על פי Yu וחב’ ב-Molecular
Neurobiology
 משנת 2012), חלבוני APOE (על פי Bu ב-Nature Reviews in Neurosciences משנת 2009), וכן גנגליוזידים (שהם
גליקוליפידים המכילים חומצה סיאלית) על פי
Ariga וחב’ ב-Journal of Lipid Research משנת 2008.

כיוון שחומצה סיאלית נקשרת על ידי CD33 ודרושה לפעילות העיכוב
שלו, נראה שבקישור של גליקופרוטאינים וגליקוליפידים מכילי חומצה סיאלית
ברבדים העמילואידיים ל-
CD33 המצוי על פני תאי מיקרוגליה, הדבר יפריע לקליטת על ידי אותם תאים (Salminen ו-Kaarniranta ב-Journal of
Molecular Medicine
משנת 2009). (ראו גם תרשים המסביר את הנקודה האחרונה שהופיע
בחלק ב’ של סדרה זו).  

האם CD33
יוכל לשמש מטרה טיפולית במחלת אלצהיימר?

כידוע, ההיפותזה השולטת כיום היא שהצטברות היא המאתחל הבסיסי והחשוב
של מחלת אלצהיימר (
Selkoe ב-Annals of NY Academy of Sciences משנת 2000). כמו כן שרירה האמונה שפינוי
לקוי של
 הוא אירוע פתוגני
עיקרי בגרימת אלצהיימר בגיל המתקדם (
Wang וחב’ ב-Drug Discovery Today משנת 2006). CD33 נמצא משחק תפקידים קריטיים בפינוי במוח, על ידי הפרעה
לפינוי זה על ידי תאי מיקרוגליה. 

כמו כן נמצא שהפחתה או הסרה מוחלטת של CD33 הן in vivo בעכברים כמו גם in vitro בתאים בתרבית, הגבירה את
פינוי
, והפחיתה את רמת האחרון.

נשאלת השאלה המתבקשת: אם אמנם CD33 היא ה”מולקולה הרעה” בסיפור של אלצהיימר, אך מנגד היא
גם מולקולה פעילה וחשובה במערכת החיסון שלנו, האם ניתן “לנטרל”
אותה בגישה של מניעת אלצהיימר בלי לפגוע בחסינות של גופנו?

באופן ראוי לציון, מסתבר שפגיעה ב-CD33 במערכות in vivo, תוך שימוש בעכברי knock out בה “הוחסרה”
מולקולה זו, לא הביאה לפגמים אנטומיים בעכברים אלה ואף לא בפוריות ובחיוניות שלהם,
מה שמאשר שניתן לפגוע ב-
CD33 כחלופה בטיחותית לטיפות באלצהיימר.

יש לציין שכבר בשנת 2000 פרסמו Legrand וחב’ ב-Blood, שטיפולים לפגיעה ב-CD33 נוסו כבר אז בחולי acute myeloid
leukemia
, שכן כ-90% מחולים אלה מכילים מיאלובלסטים המבטאים על פניהם
את
CD33.

מיד לאחר מכן, בשנת 2001 פרסם Sievers ב-Expert Opinion
on Biology
& Therapy על טיפול בנוגדן החד-שבטי gemtuzumab המכוון כנגד CD33 בחולים עם AML חיוביים ל-CD33, בהמשך, התברר שהפיתוח של
של נוגדן כנגד
CD33 שיוכל לחצות את מחסום דם-מוח (blood-brain
barrier
) אפשרי מבחינה טכנית, ונמצא שאיחוי של נוגדן חד-שבטי כנגד CD33 עם נוגדן חד-שבטי המכוון
כנגד הקולטן לאינסולין, מסוגל לחצות את מחסום דם-מוח (
Paulson וחב’ ב-Annals of NY
Academy of Sciences
משנת 2012).

לחילופין, ניתן לחשוב על פיתוח  של מולקולות קטנות המכילות חומצה
סיאלית שתשמשנה אנטגוניסטים הנקשרים ומנטרלים את
CD33 באיסטרטגיה תרפויטית
בתחום האלצהיימר.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים