גישה תרופתית משולבת חדשה במלחמה בסרטן: טובים השניים מן האחד

גישה תרופתית משולבת חדשה במלחמה בסרטן: טובים השניים מן האחד

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כמעט שלושה עשורים חלפו מאז ש-Judah Folkman מבוסטון, הציע באופן חלוצי וב"פעולת-יחיד" את התיאוריה המרתקת של angiogenesis, או יצירתם של כלי דם "צעירים" וחדשים בסביבה המיידית של גידולים סרטניים, באופן המסייע להזנת התאים הסרטניים, ומאפשר להם לפרוץ לרקמות גוף רחוקות. למעשה החל מסוף שנות ה-70 כאשר אנגיוגניות הפכה למושג שגור ומקובל, החלו מחקרים רבים במאמץ לנטרל את המולקולות המסייעות להנצת כלי-דם חדשים בסביבת הגידול הסרטני, ומולקולות כמו angiostatin ודומות לה נחקרו ונבחנו להשפעותיהן נוגדות התהליך האנגיוגני, והאפשרות שהן תהיינה יעילות ב"ריסון" התהליך הסרטני.
אך תוך זמן קצר יחסית, השתררה אכזבה מאי יעילותה של הגישה ה"אנטי-אנגיוגנית", בהתברר כשלונן של מספר תרופות בטיפול בחולי סרטן. תרופות אלה שנוסו בשלב הערכה מתקדם של "phase III" לא נמצאו מאריכות את תוחלת חיי החולים, ואף התגלו כבעלות השפעה רעלנית לרקמות בריאות. אך כשלון של טיפול תרופתי בתחום הסרטן, מעולם לא הרפה את ידיהם של העוסקים במלאכה. בספטמבר 2004 התפרסם בכתב העת Cancer Research מאמר מרתק פרי מחקרם של אנשי מרכז הסרטן של Johns Hopkins בבולטימור. Roberto Pili וחב` הראו ששימוש משולב בשתי תרופות אנטי-סרטניות בעלי פעילות שונה בתכלית, מראה יעילות רבה יותר בפגיעה בתאי הסרטן, מאשר טיפול בכל אחת משתי התרופות האמורות בנפרד.

ביסוד הטפול המשולב עליו נתעכב עומד כאמור התהליך האנגיוגני, שחשיבותו מרכזית בהתפתחות הגידול הסרטני, ויכולתו לפרוץ אל מעבר לאתר הופעתו הראשוני, ויכולתו ליצור גרורות בחלקי גוף מרוחקים. תאי האנדותל, המהווים את השכבה הפנימית של דופן כלי הדם, הם תאים שאינם מתחלקים מטבעם (quiescent), ויש אף המעריכים שהם עושים זאת רק אחת ל-5 עד 7 שנים. אלא שכאשר תאים סרטניים מתחילים להיוצר, מואץ קצב החלוקות של תאי האנדותל בכלי הדם, כאשר בחלק מתאים אחרונים אלה מוחש קצב ההתחלקות עד כדי תדירות של חלוקת תאים אחת לשבוע, וכך נוצרים כלי דם "צעירים" המניצים מכלי הדם הקיימים. אכן, עד לממדים מסוימים של הגידול הסרטני המתהווה, קצב חלוקת התאים הסרטניים המאכלסים אותו, נקבע על ידי סוג הפגיעה הגנטית שביסוד ההתמרה הסרטנית (transformation) שהתרחשה בתאים המקוריים של הרקמה הסרטנית.
אך מעבר לגודל מסוים של הגידול הסרטני המתהווה, הוא נזקק לחומרי מזון, ולהספקת חמצן שופעת להמשיך ולהתפתח. בשלב זה, גורמי גידול (growth factors) שונים, פועלים בהִקשרם לקולטנים שונים על פני שכבת האנדותל, והם שמעודדים תאים אלה להתחלק, לשגשג, לעבור תהליכי התמיינות (differentiation), ולהתחיל את תהליך האנגיוגניות. כתוצאה מתובנה זו, חוקרים רבים התמקדו במשך השנים באותו גורם גידול של תאי האנדותל הוסקולארי-VEGF או vascular endothelial growth factor, וכן בקולטנים של VEGF, שעל ידי נטרולם ניסו להשיג שבוש התהליך הסרטני בגישה נוגדת-אנגיוגניות.

כאשר VEGF מגיב עם קולטניו, חל שפעול של אנזים ממשפחת kinase שהוא אנזים מזרחן המוסיף שייר של פוספאט למולקולות שונות, וכך נוצר איתות (signaling) המביא לתהליך האנגיוגני. אחד מאנזימי הקינאזה החשובים ביותר, הוא tyrosine kinase, האחראי לזִרחון של החומצה האמינית טירוזין המופיע בקולטן של VEGF, ונמצא שעיכוב אנזים זה, מונע את תהליך האנגיוגניות המושרה על ידי VEGF. אכן, מאמר שהתפרסם בשנת 2003 ב-Journal of Clinical Oncology, הדגים את יעילותה של תרופה חדשה המעכבת את טירוזין קינאזה, שכינויה PTK787/ZK222584. קבוצת המחקר בבולטימור, החליטו ליישם בנסויים בעכברים גישה משולבת תוך שימוש במעכב החדש האחרון של טירוזין קינאזה בנוסף לתרופה חדשה נוספת, שכינויה NVP-LAQ824, המעכבת את חלוקת התא הסרטני על ידי שהיא פוגעת בפעולת האנזים HDAC, או בשמו המלא, histone deacetylase. עיכוב של האנזים HDAC פוגע בתאי הסרטן על ידי פגיעה בתהליך בו החומר כרומטין הנמצא בגרעין התאים, מווסת את ביטוי הגנים ומשפיע על מעגל החיים של התא ושרידותו.

בתהליך התפתחות הגידול הסרטני, מורחקים שיירי אצטיל מעל פני חלבוני היסטון (histone) שהם חלבונים שמטענם החשמלי חיובי, ולכן הם נכרכים על פני חומצת הגרעין DNA, שמטענה החשמלי שלילי. ההתלכדות של DNA והיסטון יוצרת למעשה את הכרומטין. הרחקת שיירי האצטיל מחלבוני ההיסטון, או הדֶה-אצטילציה, מאלצת את ה-DNA שבנוי כידוע משני גדילים (helix) שזורים ביניהם להיות הדוּקים ומכונסים (coiled), מה שמגביל את שפעולם של גנים מדכאי סרטן כמו p21. לעומת זאת, מעכבי תהליך הדה-אצטילציה חוסמים את האנזימים המרחיקים שיירי אצטיל, נמנעת התופעה של גדילי DNA הדוקים, ושני גדילי חומצת הגרעין הזו יכולים להשתחרר מהלפיתה ההדדית, ולבטא את המטען הגנטי שלהם, ליצירת החלבון מדכא הסרטן p21. החוקר Pili וקבוצתו דווחו שטפול עם NVP-LAQ824 המעכב את האנזים HDAC, אכן גרם לאצטילציה מוגברת של היסטון, ייצור יתר של p21 ועיכוב התרבות תאי הסרטן. טפול עם מעכב האנזים HDAC, עיכב כמו כן את ביטויָם בתאי האנדותל של מספר גנים הקשורים לתהליך האנגיוגניות כמו survivin, Tie-2 וכן angiopoietin-2, וכן נחלש הביטוי של גורם הגידול VEGF בתאים הסרטניים.

כאשר Pili ואנשיו טפלו בתרבית תאים בעת ובעונה אחת ב-NVP-LAQ824 מעכב האנזים HDAC, וכן ב-PTK878/ZK222584 המעכב אנגיוגניות, פחת מספר תאי האנדותל בתרבית ב-51%, בהשואה להפחתה של 21% בלבד כאשר כל אחד משני המעכבים הוסף בנפרד.
הרעיון של Pili הוא שמעכב פעילות VEGF השפעתו בראש ובראשונה על תאי האנדותל מהם צומחים כלי הדם החדשים בתהליך האנגיוגניות, ואילו מעכב HDAC פעולתו ניכרת בתאי האנדותל אך גם בתאי האפיתל המשמשים ברקמה המצפה איברים רבים והם גם מהווים מקור של סוגי סרטן רבים. כאשר בצעו החוקרים בבולטימור ניסויים בהם טיפלו הדדית בשתי התרופות הללו בעכברים שהושרו בהם קודם לכן גידולים של בלוטת הערמונית או של השד, מצאו הפחתה בהתפתחות סרטן הערמונית בשיעור של 85%, וזאת בהשואה להפחתה בסרטן זה ב-35% או ב-75%, כאשר עכברים אלה טופלו על ידי מעכבי VEGF או HDAC, בהתאמה. כאשר בחנו טיפול משולב בעכברים עם סרטן השד, הושגו תוצאות מרשימות לא פחות של 80% עיכוב בהתפתחות הגידול, כאשר כל אחד משתי התרופות בנפרד השיגה השפעה מעכבת של 54% ו-60%. חשוב עוד יותר לציין, שגם מתן משולב של 2 התרופות לא גרם לתופעות לוואי לא רצויות של רעלנות, השפעה התנהגותית ועוד.

כעת מתוכננים ניסויים קליניים בהם תיושם גישת הטיפול המשולב הזה בבני-אדם. בעוד שמעכב VEGF נוסה בחולים עם סרטן המעי הגס עם מחלה גרורתית בכבד, והנסויים עדיין בשלב של phase I, עדיין לא נוסה כלל בבני-אדם המעכב של האנזים HDAC, ולבטח לא נוסתה הגישה המשולבת. במסלול המיוסר של תרפיה של מחלת הסרטן, כבר למדנו לדעת שגם הצלחות מפתיעות בעכברים מושרי-סרטן, המעוררות תקווה כטפולים יעילים באנשים, לא אחת התבדו התקוות. אך ההתמדה והדבקות של החוקרים לא נחלשה במאומה: המאבק בסרטן נמצא תמיד בעיצומו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע