גיל המעבר בנשים – תרפיה הורמונלית לנשים בגיל המעבר, חלק א`

פרופ' בן-עמי
סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית
וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

כאשר נשים
מתבגרות ורמת האסטרוגן בגופן דועכת, גדל הסיכון של אוסטאופורוזיס, אירועים
קרדיו-וסקולריים, וירידה קוגניטיבית.
למרות ש-70-80%
מהנשים בגיל חידלון הווסת חוות גלי-חום והזעות ליליות (שהם תסמינים וזו-מוטוריים),
וכן תחושות חולפות של חום גוף מוגבר, הזעה, הסמקה, דאגנות או לעתים צמרמורות
הנמשכות 1-5 דקות, רק 25% מתוכן פונות לקבלת סיוע.

עם רמות
מתדלדלות של אסטרוגן, יש היצרות במרווח הרגולציה של טמפרטורת הגוף, מה שמוביל
להופעת גלי-חום (Freedman ב-Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology משנת 2014).
הסיכון לגלי-חום גדול יותר בנשים עם הופעה מוקדמת יחסית של המנופאוזה, בנשים ממוצא
היספני, בנשים עם מסת גוף (BMI) גבוהה, בנשים עם אורח חיים רבצני, במעשנות, בנשים מודאגות או
דיכאוניות תמידית, במצבים של עקה לאחר טראומה, בנשים מוכות על ידי בני זוגן, או
לאחר תקיפה מינית ( Gibsonוחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2019, ו-Avis וחב' באותו כתב עת משנת
2015).
כמו השכיחות של גלי חום גדלה בנשים הצורכות תכשירים הנקשרים לקולטני אסטרוגן (כגון
tamoxifen, toremifene, raloxifene, ospemifene ו-bazedoxifene), או שהן צורכות תכשירים
המעכבים את האנזים aromatase כגון exemestane  (שם מותג    .(Aromasin

תסמינים
וזו-מוטוריים שכיחים בעיקר בנשים שזה עתה נכנסו לגיל המעבר שלהן, כרוכים באיכות
שינה ירודה, בקושי להתרכז, בנטייה להתרגז, באיכות חיים ובריאות פחותים, ובאיבוד
רקמת עצם, ומאידך גיסא בהגברת הסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית ולשינויים
קוגניטיביים (Thurston ב-Climacteric משנת 2018). 

נתונים ממחקר גדול שנערך בארה"ב מראים שגלי-חום נמשכים תקופה ארוכה יחסית
(7.4 שנים בממוצע), והם תלויים במוצא האתני של האישה: 5 שנים בממוצע בנשים
אסייתיות, 7 שנים בקרב נשים לבנות, 9 שנים בנשים היספניות, ו-10 שנים בנשים
שחורות.
תסמינים של איברי המין ומערכת השתן, עם שינויים בשלפוחית השתן, בפּוֹת ובנרתיק,
משפיעים על כמעט 50% מהנשים בגיל המעבר, והם כוללים יובש בנרתיק, תחושת בערה,
גירוי וחסר בסיכה. אלה גורמים לכאבים בקיום יחסי מין, בתכיפות מתן שתן, ובריבוי
זיהומים בדרכי השתן (Portman ו-Gass ב-Menopause משנת 2014). אבחון לקוי של תסמינים אלה או טיפול לקוי או חסר
פוגעים באיכות החיים (Manson ו-Kaunitz ב-New England Journal of medicine משנת 2016).

טיפול הורמונלי
של גיל המעבר מספק הקלה בתחום גלי החום, וההזעה הלילית, מפחית את אובדן רקמת העצם
ואת שברי העצם, וכאשר הטיפול ניתן באופן מקומי, הוא מסייע להתמודדות עם התסמינים
באיברי מערכת השתן והמין. 

מחקרים תצפיתיים מרמזים לכך שיש הפחתה בתחלואה קרדיו-וסקולרית ובשיטיון (Lobo ב-Nature Review
in Endocrinilogy משנת 2017). אך המפנה בתחום טיפולים הורמונליים אלה, התרחש בשנת
2002, בהתפרסם הממצאים של המחקר האקראי והמבוקר שנודע כמחקר בריאות הנשים (WHI) שנערך על ידי המכון
הלאומי של הלב, הריאות והדם בארה"ב, שדיווח על עלייה בסיכון למחלה
קרדיו-וסקולרית, בפקקת תסחיפית ורידית (  (VTEואף בסיכון
מוגבר לסרטן השד (Rossouw וחב' ב-JAMA משנת 2002).

המחקר האמור גרם
לסערה של ממש בקרב מיליוני נשים והרופאים המטפלים בהם, שגבלה בפאניקה של ממש.
מיליוני נשים הפסיקו את הטיפול ההורמונלי, מה שהביא את ה-FDA לפרסם חוות דעת על הטיפול
ההורמונלי הזה, שניתן לתמצת במשפט אחד: "ניתן לרשום טיפול באסטרוגנים עם או
בלי פרוגסטין במינונים האפקטיביים הנמוכים ביותר, לפרקי זמן הקצרים ביותר
האפשריים". כדאי לרענן את הזיכרון של הקוראות הנאמנות של מאמרי הח"מ, בתיאור
קצר של ממצאי WHI שהתפרסמו בשנת 2002.  

ב-31 במאי 2002,
ולאחר תקופת מעקב ממוצעת שנמשכה 5.2 שנים, הומלץ על ידי ועדת ניטור ובטיחות להפסיק
טרם-עת את הניסוי שבחן טיפול באסטרוגן פלוס פרוגסטין לעומת פלצבו, שכן ניתוח
סטטיסטי של נתוני המחקר שהצטברו באותה נקודת זמן הצביעה על כך שסיכוני הטיפול
העפילו על יתרונותיו לבריאות המטופלות. 

יחס הסיכון המחושב (HR) היה כדלקמן: הסיכון בטיפול האמור להתרחשות מחלת לב כלילית עלה  ב-29%, הסיכון להופעת סרטן השד עלה ב-26%,
הסיכון לשבץ מוחי עלה ב-41%, הסיכון לתסחיף ריאות עלה ב-113%, הסיכון לסרטן המעי
הגס והחלחולת פחת ב-37%,  הסיכון לסרטן
רירית הרחם (אנדומטריום) פחת ב-17%, הסיכון לשבר צוואר הירך (hip) פחת ב-34%, ומקרי מוות
מסיבות אחרות פחתו ב-8%. בסך הכול, ה-HR הממוצע לכלל תחלואת הלב הצביע על עליה של 22% באירועים לבביים, על
עלייה של 3% של כלל מקרי הסרטן, על ירידה של 24% בשברי שלד, ועל ירידה של 2%
בתמותה מכל סיבה.

מטה-אנליזה של
24 מחקרים אקראיים ומבוקרים באיכות גבוהה, הראתה שטיפול באסטרוגן בלבד, או בשילוב
עם progestogen (פרוג'סטרון או פרוגסטין
סינתטי), אליו נתייחס להלן כ"טיפול משולב", הפחית את התדירות השבועית של
גלי חום ב-75%, ואת חומרת גלי החום ב-87% (Maclennan וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Review משנת 2004), בלי הבדלים ברורים בהשפעת הטיפול אם הוא ניתן באופן
פומי או בהזרקה לתוך העור (Santoro וחב' ב-Menopause משנת 2017).

ניתוח
הסיכון של מחלה קרדיו-וסקולרית בניסוי WHI: 

הטיפול ההורמונלי בניסוי WHI הופסק טרם-עת כדי למנוע נזק אפשרי.
מתן טיפול משולב (0.625 מיליגרם של אסטרוגן המופק מנאקות הרות פלוס 2.5 מיליגרם של
פרוגסטין דוגמת medroxyprogesterone acetate) לנשים שלא עברו כריתת רחם, הופסק לאחר 5.6 שנים בגלל החשש לנזק
קליני אפשרי. בהשוואה לפלצבו, הטיפול המשולב הגביר את אירועי מחלת הלב הכלילית
ב-0.6 מקרים לכל 1,000 נשים, וב-0.9 מקרים של שבץ מוחי או של סרטן שד לכל 1,000
נשים (Manson וחב' ב-JAMA משנת 2013).
מתן של אסטרוגן בלבד (0.625 מיליגרם לנשים שעברו כריתת רחם) הופסק בממוצע לאחר 7.2
שנים, בגלל עליה שנתית של הסיכון לשבץ מוחי של 1.1 מקרים לכל 1,000 נשים, בהשוואה
לפלצבו, ללא יתרונות קרדיו-וסקולריים (Anderson וחב' ב-JAMA משנת 2004).
אך כאשר התבצעה אנליזה תוך התבססות על גיל המטופלות ועל פרק הזמן שחלף מאז החל גיל
המעבר (כאשר הגדרת גיל המעבר מבוססת על 12 חודשים שחלפו מהפסקת הווסת), נמצא
שהסיכון המוגבר למחלת לב כלילית ולשבץ מוחי בקרב משתתפות מחקר WHI, נמדד באלו שהחלו בטיפול
ההורמונלי לאחר גיל 60 שנה, כאשר הסיכון אף גבר לאחר גיל 70 שנה, בעוד שסיכונים
אלה היו אף פחותים בהשוואה לפלצבו בנשים שהחלו בטיפול הורמונלי לפני שהגיעו לגיל
60 שנה, או באלו שהחלו בטיפול תוך 10 שנים מאז התחלת גיל המעבר.

ממצאים אחרונים
אלה תומכים במה שקרוי "ההיפותזה של עיתוי הטיפול" דהיינו ההשפעה של מועד
התחלת הטיפול ההורמונלי לשיפור קרדיו-וסקולרי ככל שמועד התחלת הטיפול סמוך יותר
לתחילת גיל המעבר והופעת תסמיני גיל זה, או להחמרת התמונה הקרדיו-וסקולרית כאשר
הטיפול החל בנשים בנות למעלה מ-60 שנה. ואמנם, ניתוח ממצאי מחקר WHI מראה שנשים בנות 50-59
שנה שהחלו בטיפול המדובר נהנו מיתרונותיו עם סיכונים מועטים יותר.

הסיכון
למחלה לא קרדיו-וסקולרית בניסוי WHI: 

הסיכון לפקקת ורידית תסחיפית נמצא גדול פי-2 במטופלות פומית על ידי נטילה משולבת
של ההורמונים, בהשוואה לנשים מטופלות פלצבו בניסוי WHI.
תוצאות דומות דווחו גם במחקרים תצפיתיים, בהם נטלו חלק נשים שבלו אסטרוגן באופן
פומי, אם כי לא נרשמה עליה בסיכון אם האסטרוגן ניתן בהזרקה תת-עורית (Canonico.וחב' ב-Menopause משנת 2016, ו-Vinogradova וחב' ב-British Medical
Journal משנת 2019).
נרשם מספר קטן יותר של מקרים של סוכרת שהופיעה בתקופת הטיפולים ההורמונליים בניסוי
WHI, בקרב נשים מטופלות עם
אסטרוגן בלבד או עם שילוב של אסטרוגן ופרוגסטין, וזאת בהשוואה לפלצבו.

נשים בניסוי WHI שקיבלו
במשך 4-5 שנים טיפול הורמונלי משולב, היו בסיכון גבוה יותר לחלות בסרטן השד,
בהשוואה למופלות פלצבו. 

תמיכה מסוימת בממצאי ניסוי WHI ניתן למצוא בניסויים
תצפיתיים פרוספקטיביים אחרים, שמצאו סיכון מוגבר לסרטן השד 4 שנים לאחר נטילת
אסטרוגנים על ידי נשים בגיל המעבר, פרט לאלו מהן בהם הטיפול באסטרוגנים ניתן
במריחה מקומית בנרתיק (מחקר של מספר קבוצות חוקרים שהתפרסם ב-Lancet בשנת 2019).
בשנת 2014 פרסמו Brinton ו-Felix ב-Journal of Steroid Biochemistry
& Molecular Biology משנת
2014, שהסיכון של סרטן רירית הרחם גובר אף הוא על ידי טיפול יחידני באסטרוגן,
ושסיכון זה גדל בהתאמה למשך הטיפול ולמינון הסטרואיד.
למרות שנתונים תצפיתיים הצביעו על סיכון מופחת לאי-תפקוד קוגניטיבי בטיפול
הורמונלי (Imtiaz וחב'
ב-Neurology משנת
2017). בניסוי WHI דווח
שהטיפול ההורמונלי הגביר את הסיכון לדעיכה קוגניטיבית ולזיכרון מוחלש בנשים מעל
גיל 65 שנה (על פי Shumaker וחב'
ב-JAMA משנת 2004).
לעומת זאת מחקרים אחרים לא מצאו ירידה קוגניטיבית בנשים מטופלות בהורמונים בגיל
שבין 50-59 שנה (Espeland וחב'
ב-Journal of Gerontology משנת
2017). 

נמשיך ונדון בטיפול הורמונלי לנשים בגיל המעבר במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.