גילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם (cervix)

עדכונים בנושא מבדקי הסריקה לגילוי מוקדם של סרטן צוואר הרחם (cervix)

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בין המבחנים השונים בשגרת העשייה הרפואית לגילוי מוקדם של סוגי סרטן שונים, יש מקום של כבוד לבדיקת ה-Pap smear. בדיקה זו שפּוּתחה על ידי Papanicolaou ו-Trout עוד בשנת 1943 בוחנת את התאים המתקלפים ונושרים מצוואר הרחם בחינה מיקרוסקופית לגלות תאים סרטניים או תאים קדם-סרטניים, ומאז הכנסתה למאגר הבדיקות מקרי המוות מסרטן צוואר-הרחם בארה"ב פחתו כמעט ב-75%. המטרה העיקרית של הבדיקה הציטולוגית של צוואר-הרחם היא לאתר נשים שנדרש לבצע בהן בדיקה נוספת בעזרת קולפּוֹסְקוֹפּ (בדיקה אנדוסקופית דרך הנרתיק), לגילוי נוכחות של תאים קודמנים (precursors) של תאי סרטן. ההתפתחות של סרטן צוואר-הרחם היא בקצב איטי יחסית וצפוי על פני תקופה ארוכה , מה שמאפשר התערבות טיפולית עוד בשלב הטרום-סרטני. המעבר מתאים קדם-סרטניים בדרוג נמוך לכאלה עם דרוג גבוה של חריגה (dysplasia) נמשך במקרה של סרטן צוואר-הרחם 9 שנים בממוצע. ההתקדמות בהמשך מתאים דיספלסטיים בדרוג גבוה למצב של תאי סרטן חודרניים נמשך בין 3 חודשים לשנתיים. הניסיון והידע שנרכש במרוצת השנים ביחס לסוג סרטן זה, מראה שהמעבר מתאים לא-אופייניים בדרוג נמוך לשלב סרטני של ממש אינו בלתי-נמנע. למעשה, עד 70% מהמפגעים ברקמה האפיתליאלית בצוואר-הרחם בדרגה 1 (מה שמוגדר כ-CIN 1) נעלמים באופן ספונטאני בתקופת מעקב של שנה עד שנתיים.

מבחן ה- Pap smear: למרות הניסיון המצטבר המעוּלה של מבדק זה ככלי למניעת סרטן צוואר-הרחם, קיימת מחלוקת סביב מגוון שיטות הביצוע, ההערכה והפּענוח ברחבי העולם כיוון שיש בו שיעור משמעותי של תוצאות שליליות-כזובות (false negative). הסיבות לכך בעיקרן טכניות: הכנה לא נכונה של הנבדקת, וכן שגיאות בדיגום של צוואר הרחם, ובהכנת זכוכית-הנושא (slide) לבחינה המיקרוסקופית. על הנבדקת לתכנן את הבדיקה כשבועיים לאחר היום הראשון של תקופת מחזורה האחרון. אין לבצע שטיפת נרתיק (douche) למשך 48 שעות לפני הבדיקה. אין להשתמש בטמפונים, בקצף למניעת הריון, במשחות או ג`ל למיניו, או בכל תרופות מקומיות המוחדרות לנרתיק 48 שעות לפני הבדיקה. וכמובן, אין לקיים משגל 48 שעות לפני הבדיקה.

הרופא אמור לדגום את אזור ההתמרה (transformation) בצוואר-הרחם, המכוּנֶה T zone, בו מתחילים רוב הגידולים הסרטניים. אזור זה מכיל את הצומת החשובה הידועה כ-squamo-columnar, ונוכחותם של תאים בָלוּטִיים (glandular) מהחלק הפנימי של צוואר הרחם, בחומר הנאסף בעזרת מָרִית (spatula) או מברשת, מצביעה על כך שאכן ה-T zone נדגם היטב. בדגימות Pap-smear רגילות חיוני שהתאים הנדגמים הנמרחים על פני זכוכית הנושא, יְקוּבּעוּ במהירות
(fixation) כדי למנוע מצג מלאכותי כתוצאה מהתייבשות התאים. היום פותחו תכשירים להכנת משטח תאי צוואר-הרחם ברובד-דק (ThinPrep או SurePath) בהם התאים הנדגמים מצוואר הרחם מושרים בתמיסת שימוּר, בה מורחקים מן הדגימה תאי דם, או תאי ריר ואף תאים דלקתיים, וכן נמנעת התייבשות התאים באופן שהבחינה המיקרוסקופית בהמשך מהימנה יותר.

ההערכה המוּשׂכּלת בקרב העוסקים בתחום זה, שבמידה מסוימת מבדק ה-Pap smear "לא יצא נשכר מהפופולאריות הגדולה שלו". דווקא כיוון שהכול משוכנעים בחיוניות ובמשמעות האבחונית של המבדק, מבצעות אותו מעבדות ציטולוגיות רבות מאוד, ונפגמת במידה רבה האחידות וההקפדה היתרה בביצוע הטכני של המבדק. ומכאן נובעת השוֹנוּת בדיגוּם הרקמה, בהכנתה למיקרוסקופיה, ובעיקר בתחום הפענוח ודיווח התוצאה. כמעט 60 שנה מאז תחילת דרכו של מבדק ה-Pap יזם מכון הסרטן הלאומי בוושינגטון סדנה ממושכת עוד בשנת 1988 ליצור מסמך קונצנזוס שיביא לאחידוּת מרבית (Uniformity) בכל שלבי ביצוע הבדיקה. הפרוט המלא של השיטה המוצעת המכונה TBS) The Bethesda System) התפרסם בשני מאמרים בביטאון הרופאים האמריקנים JAMA בשנת 2001. מסמך זה יביא לכאורה את האחידות המתחייבת באופן גלובאלי למבדק כה קריטי. נציין אך בקצרה פירוט יתר של קטגוריות של אי-סדירוּת של תאי אפיתל מצוואר הרחם החל בדרגות נמוכות בתאי קשקש (squamous) עד לשלב הסרטני שלהם, דרך תאי בלוטה (glandular) לא סדירים, וכלה בזיהוי של אדֶנוֹ-קרצינומה. שיטת TBS מספקת אף כלים ומידע בדבר פעולות ההמשך שיש לנקוט הבן בהתאם לממצאי מבדק ה-Pap, כמו למשל ההמלצה לחזור על בדיקה זו בתדירות של 4 עד 6 חודשים, או ההפניה לבדיקת קולפוסקופיה מיידית, או הצורך לבדיקה מולקולרית לזיהוי סוג נגיף ה-HPV בדגימה האמורה.

הנחיות לגבי בדיקת הסריקה של צוואר-הרחם: איגוד רופאי הנשים האמריקני ממליץ שיש להתחיל בבדיקה הציטולוגית האמורה בגיל 18 או בזמן התחלת הפעילות המינית. לפי המלצה זו נשים שבהן התוצאה של בדיקה זו הייתה תקינה ב-3 בדיקות שנתיות רצופות, יכולה בהתייעצות עם רופאיהן להוריד את תדירות הבדיקה לאחת לכל שנתיים עד 3 שנים. שלוש שנים הוא פרק הזמן המרבי בין שתי בדיקות משטח-Pap. פחות אחידות דעות קיימת לגבי הגיל בו ניתן להפסיק בדיקות אלה. יש הגורסים שניתן להפסיקן בגיל 65 שנה אם בכל הבדיקות הקודמות הן נמצאו תקינות. לעומת זאת, איגוד הסרטן האמריקני (ACS) המליץ להתמיד בבדיקות אלה לאורך כל חיי האישה, אם כי לאחרונה ממליץ לחדול מהבדיקה בגיל 70 שנה אם שלוש בדיקות במהלך 10 השנים האחרונות היו תקינות. נשים בהם מתגלה שֵאת חודרנית של צוואר-הרחם הן בדרך כלל בגיל מעל 50 שנה. אך מסתבר שבערך 50% מהנשים בהן נתגלה לאחרונה סרטן זה לא עברו מעודן בדיקת משטח-Pap, ו-60-80% מתוכן לא נבדקו ב-5 השנים האחרונות טרם גילוי הסרטן.

יש חילוקי דעות בהנחיות בדבר בדיקת סריקה בנשים שעברו ניתוח להרחקת הרחם (hysterectomy) בגין סיבות שפירות כגון שְרִירָן (myoma). יש הגורסים שאין צורך להמשיך בבדיקה זו ולעומתם יש הטוענים שהיא צריכה להימשך באותה מתכונת. נייר עמדה של ארגון רופאי הנשים האמריקני משנת 1995 ממליץ שלנשים בקבוצת סיכון להתרחשות סרטן הרחם (כפי שיפורט בהמשך) מומלץ להמשיך במבדק זה גם לאחר הרחקת רחמן מסיבות שפירות. נשים בסיכון כתוצאה מכּשֶל של מערכת החיסון שלהן כגון אלה נושאות הנגיף HIV הן בדרגת סיכון גבוהה יותר ללקות בסרטן צוואר-הרחם, ואלה צריכות להיסקר אחת ל-6 חודשים בשנה הראשונה אחרי אבחונן, ואחת לשנה לאחר מכן. נשים בהריון צריכות להיבדק לפי אותה מתכונת של נשים לא-הרות.

תפקיד נגיף HPV בסרטן צוואר-הרחם: כיוון שניתן לזהות למעשה בכל רקמות סרטניות של צוואר הרחם את חומצת הגרעין DNA של נגיף הפּאפּילוֹמָה האנושי (human papilloma virus), מקובל היום שנגיף זה הוא גורם עיקרי בהתפתחות סרטן זה או אף בתהליך המקדים של הופעת dysplasia בצוואר הרחם. עד כה זוהו יותר מ-100 זנים או תת-זנים של נגיף זה מתוכם כ-1/3 גורמים להדבקה באברי המין, ואלה האחרונים מועברים כמעט באפן בלעדי בקיום יחסי מין. גורמי סיכון אחדים זוהו שקשורים להתפתחות סרטן צוואר-הרחם, חלקם הכרוכים החשיפה לנגיף HPV אך חלקם קשורים לכשל של מערכת החיסון להגיב להדבקה בנגיף ולנטרל אותו. להלן גורמי הסיכון המקובלים בסדר סיכוני יורד:

א. הִדבקות בנגיף HIV מעלה מאוד את הסיכון לסרטן צוואר-הרחם.
ב. אבחון של חריגה היסטולוגית (dysplasia) מתונה במשטח Pap במהלך 5 השנים האחרונות מעלה מאוד את הסיכון.
ג. קיום יחסי-מין מלאים החל מגיל מוקדם (כבר במהלך השנה הראשונה מתחילת המחזור) מגדיל פי-16 את הסיכון לסרטן צוואר הרחם.
ד. נשים שמעולם לא בצעו מעולם מבדק ציטולוגי או אחר, סיכונן עולה פי-10.
ה. הדבקות בנגיף HPV מעלה את הסיכון לסרטן בממוצע פי-2.5 עד פי-30.
ו. קיום יחסי מין בלתי-מוגנים עם 6 יותר בני-זוג בעבר מעלה את הסיכון פי-5.
ז. שכבה סוציו-אקונומית נמוכה מעלה את הסיכון פי-5.
ח. בקרב נשים שחורות הסיכון גדול פי-2.5 בהשוואה לנשים לבנות.
ט. עישון מעלה את הסיכון פי-2.
י. שימוש בגלולות למניעת הריון מעלה את הסיכון ב-20-50%.

לעומת כל גורמי הסיכון המפורטים קיום יחסי מין מוגנים על ידי קונדום מוריד את הסיכון לסרטן צוואר הרחם ב-40% בממוצע. ראוי לציין שבארה"ב הסיכון הכולל ללקות בסוג סרטן זה בנשים בגיל הפוריות עומד על מקרה אחד לכל 5,200 נשים מדי שנה, או 0.02%. כפי שצוין ישנם מספר עשרות סוגים של הנגיף HPV הקשורים להדבקה של אברי המין ונהוג לחלקם לכאלה המסוכנים יותר או פחות מבחינת סיכונם להופעת סרטן צוואר הרחם. בין הסוגים נמוכי הסיכון נמצא את נגיפי HPV שמספרם 6, 11, 42, 43 ו-44 שהדבקה בהם גורמת למפגע שפיר הידוע כ-condyloma או יָבּלֶת של אברי המין. לעומת אלה סוגי הנגיף בדרגת סיכון גבוהה המופיעים ב-99.7% מכלל המקרים של סרטן צוואר-הרחם הם אלה שמספרם: 16 (העיקרי והחשוב ביותר), 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, ו-68. מבחנים אפידמיולוגיים מראים שכיחות גבוהה יחסית של הידבקות בנגיף HPV במיוחד בנשים הצעירות מגיל 25 שנה. אלא שב-90% מכלל הדבקות אלה הנגיף מנוטרל על ידי מערכת החיסון באופן שלא ניתן לגלות אותו במהלך של שנתיים מאז ההדבקה המקורית. לאחרונה מתחילים ליישם חיסון אוכלוסייתי של נשים צעירות כנגד נגיף ה-HPV (סוג 16), מתוך מחשבה מניעתית לתגבר את מערכת החיסון כנגד הנגיף הקשור כנראה באופן אינטימי למחלה זו, שתחילתה כנראה בעשייה אינטימית בלתי זהירה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע