גידולי מוח ראשוניים במבוגרים – חלק ג

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

גליומה דיפוזית בדרגה גבוהה (WHO III):

גליומה זו כוללת אסטרוציטומה אנאפלסטיתgrade III) ) כמו גם אוליגו-דנדרוגליומה אנאפלסטית. סטנדרד הטיפול במטופלים עם גליומה בדרגה גבוהה הוא כריתה בזהירות מרבית של הגידול מלווה על ידי טיפול כימו-הקרנתי, בהתבסס על תוצאות של שלושה מחקריםphase III (על פי Cairncross וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2012), וכן על בסיס התוצאות הראשונות של מחקרCANTON (van den Bent וחב' ב-Lancet משנת 2017).
כימו-הקרנה מורכבת מרדיו-תרפיה של 60 Gy עם שישה מחזורים של אדג'ובנט PCV, או עם אדג'ובנט temozolomide.
אנליזת ביניים של ניסוי CANTON שפורסמה בשנת 2017, הראתה שאסטרוציטומות אנאפלסטיות עם סטאטוס 1p/19p השולל אוליגו-דנדרוגליומה, מגיבות היטב להוספה של 12 מחזורי טיפול עם temozolomide לרדיו-תרפיה בהשוואה לטיפול רדיו-תרפיה יחידני, מה שהביא להישרדות נטולת התקדמות המחלה של 3.6 שנים לעומת 1.5 שנים.

גליובלסטומה (WHO IV):

גליובלסטומה הוא אחד הגידולים הראשוניים המוחיים הקטלניים ביותר במבוגרים, כאשר רוב המאובחנים עם גידול זה אינם שורדים מעבר לשנה אחת, כאשר רק בערך 5% שורדים מעל 5 שנים.
רק שני ניסויים phase III דיווחו על שיפור בפרוגנוזה זו, כאשר הטיפול מסתכם ברדיו-תרפיה בלבד (Stupp וחב' ב-JAMA משנת 2015).
במטופלים עם סטאטוס ביצועים טוב (Karnofsky performance status מעל 60), רדיו-תרפיה של 60 Gy למשך 6 שבועות, ובמקביל טיפול יומי עם temozolomide, המלווה על ידי לפחות 6 מחזורים עם temozolomide אדג'ובנטי (5 ימי טיפול לכל מחזור של 21 יום), היה הטיפול הסטנדרטי משנת 2005, בהשוואה לטיפולי רדיו-תרפיה בלבד.
טיפול אדג'ובנטי עם temozolomide ב-6 מחזורים אינו מאריך את ההישרדות הכללית, ואף חושף את המטופלים להשפעות טוקסיות של התכשיר, זאת על פי 4 ניסויים אקראיים (Bloomenthal וחב' ב-Neurological Oncology משנת 2017).
בשנת 2015, אנליזת ביניים של ניסוי phase III, דיווחה על תועלת הישרדותית משמעותית עם הוספה של תרפיית שדה חילופין חשמלי לטיפול האדג'ובנטי עם temozolomide עם תוספת טוקסיות מינימלית. בניסוי זה, 695 מטופלים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות, האחת שטופלה עם temozolomide בלבד או עם תכשיר זה בנוסף לשדה חשמלי.
בשנת 2017 דווח שהוספת טיפול עם שדה חשמלי הוסיפה בקירוב 5 חודשים למשך ההישרדות הממוצע, מ-16 ל-20.9 חודשים, והאריכה את ההישרדות ל-5 שנים מ-5% ל-13% (על פי Stupp וחב' ב-JAMA משנת 2017).

חשוב לציין שכל תת הקבוצות של גליובלסטומה מפיקים תועלת מטיפול בשדות חשמליים חלשים ללא תלות בגיל, מגדר, סטאטוס Karnowsky, סטאטוס MGMTp או מידת הכריתה של הגידול. הטיפול בשדות חשמליים מאושר כיום באירופה, ישראל, יפן, אוסטרליה וארה"ב. בחולי גליובלסטומה מעל גיל 70 שנה, שאינם מתאימים לקבל את הטיפול הקונבנציונאלי של רדיו-תרפיה למשך 6 שבועות, טיפול רדיו-תרפי של 3 שבועות במקביל לטיפול אדג'ובנטי עם temozolomide נמצא לאחרונה עדיף ע
ל טיפול רדיו-תרפי יחידני עם הישרדות של 9.3 לעומת 7.6 חודשים.

Ependymoma) WHO I-II-III):

סוג סרטן מוח זה מייצג 2% מכלל סרטני המוח, ו-7% מכלל מקרי גליומה. סרטן מוח זה פוגע בעיקר בילדים ובמבוגרים צעירים. ניתוח הוא הטיפול המקובל, ורצוי להשתדל בביצוע כריתה מלאה של הגידול.
שבועיים-שלושה לאחר הניתוח יש לבצע בדיקת MRIמלווה על ידי בדיקה ציטולוגית של ה-CSF,בפרט במקרים של ממצאים שליליים של .MRI אפנדימומה גרורתית צריכה לקבל טיפולי הקרנה גולגולתיים-ובחוט השדרה בעוצמה של Gy 36. אפנדימומה grade I נוטה להיות מקומית, וניתנת לריפוי לרוב על ידי כריתה מלאה של הגידול בלבד, כאשר רדיו-תרפיה שלאחר הניתוח מיושמת במטופלים קשישים עם אפנדימומה grade III, או במקרים של אפנדימומה grade II, בהם הגידול לא הורחק בשלמותו.
רדיו-תרפיה מיושמת גם במקרים של אפנדימומה בחוט השדרה, באופן שאינו תלוי בדרגת הגידול. התפקיד של כימותרפיה באפנדימומה אינו ברור לחלוטין.

התנהלות בהישנות המחלה:

אסטרוציטומה פילוציטית יכולה להתקדם אפילו 25 שנה לאחר הניתוח, בפרט אם לא הייתה כריתה מלאה של הגידול. לעומת זאת, רוב הגליומות המסתננות בדרגה נמוכה וכמעט כל הגליומות בדרגה גבוהה נוטים להישנות, ובמהלך זה יותמרו לדרגה יותר גבוהה. אין קונצנזוס באשר לטיפול ההצלה המועדף במקרים של גידול אפנדימלי, אם כי ניתן להיעזר בהנחיות של ניסויEANO (Rudà וחב' ב-Neurological Oncology משנת 2018).
כללית, ניתוח-חוזר בדרגת בטיחות גבוהה, הוא הטיפול הבחירתי המקובל לגבי כל סרטני המוח כאשר הדבר מתאפשר.
הקרנות חוזרות (Combs וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2005), כימותרפיה או טיפול מקל מקובלים אף הם. כימותרפיה סיסטמית מקובלת במקרים של גליומה דיפוזית בדרגות II עד IV והיא טיפול עם temozolomide (van den Bent וחב' ב-Neurology משנת 2001, ו-Perry וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2010), או עם nitrosourea (Wick וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה), קוקטיילPCV (van den Bent וחב' ב-Clinical Cancer Research משנת 2013, Brandes וחב' ב-Cancer משנת 2004, ו-Triebels וחב' ב-Neurology משנת 2004), או עםפלטינום (Brandes וחב' ב-European Society Medical Oncology משנת 2003).

במקרים נשנים של גליומות בדרגה נמוכה, שטופלו בעבר על ידי כימותרפיה בלבד, מועדף כיום טיפול של chemoradiation.
במקרים נשנים של גליומות וגליובלסטומות בדרגה גבוהה, חלופות נוספות של טיפולים כוללות רקיקי carmustine (Valtonen וחב' ב-Neurosurgery משנת 1997, ו-Westphal וחב' ב-Neurological Oncology משנת 2003), או עם irinotecan (Chamberlain וחב' ב-Cancer משנת 2008), או etoposide (Fulton וחב' ב-Journal of Neurooncol משנת 1996), כימותרפיות, שונות, והנוגדן החד-שבטי האנטי-אנגיוגני bevacizumab.
תכשיר אחרון זה קיבל בשנת 2000 את אישור ה-FDA בהתבסס על 2 ניסויים phase II שהראו שהוא מאריך את משך ההישרדות נטולת התקדמות המחלה, אך לא שיפר את סך ההישרדות בכללותה (Friedman וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2009, ו-Kreisl וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
בשנת 2017, הראו Wick וחב' ב-New England Journal of Medicine במסגרת ניסוי EORTC ב-phase III הגדלה במשך ההישרדות נטולת התקדמות המחלה בטיפול משולב של bevacizumab ו-lomustine, זאת בהשוואה לטיפול יחידני עם lomustine (4.2 לעומת 1.5 חודשים). בשנת 2011 אישר ה-FDA טיפול עם שדות חשמליים חלשים בהתבסס על ניסוי אקראי שהראה אמנם נתוני הישרדות דומים לאלה של כימותרפיות אחדות, אך עפ פחות מיאלו-טוקסיות ושיפור באיכות החיים (Stupp וחב' ב-European Journal of Cancer משנת 2012).

פרכוסים:

בערך שני שליש מאלה עם גליומה חווים פרכוסים ונזקקים לטיפול ארוך טווח עם תכשירים אנטי-אפילפטיים. ניתוח, רדיו-תרפיה, וכימותרפיה נוסו לשליטה על הפרכוסים, אך התוצאות מחייבות מחקר נוסף (Rudà וחב' ב-Neurological Oncology משנת 2012, ו-Avila וחב' באותו כתב-עת משנת 2017).

קורטיקוסטרואידים:

כמעט כל המאובחנים עם גידולים מוחיים ממאירים, מטופלים עם קורטיקוסטרואידים בשלב מסוים, בפרט כאשר הם סובלים מבצקת סב-וסקולרית תסמינית (Mohile ב-Continuum משנת 2017).
למרות שאין הנחיות לגבי מינון הסטרואידים, משך הטיפול וההפחתה ההדרגתית שלו, יש העדפה של dexamethasone בגלל שהוא אינו פעיל באופן מינרו-קורטיקואידי ותקופת מחצית החיים שלו ארוכה יחסית (36-54 שעות) (Schiff וחב' ב-Neurological Oncology משנת 2015).
המינון הרגיל שלו 2-16 מיליגרם ליום בתלות בחומרת התסמינים, והוא יכול להינתן בעירוי לווריד או באופן פומי.

פקקת ורידים תסחיפית:

גליומה קשורה לסיכון הגבוה ביותר לפקקת ורידים תסחיפית (venous thromboembolism (להלן VTE) יותר מכל סוגי הסרטן. עד 20% ממקרי גליומה בדרגה גבוהה מפתחים VTE תסמיני בתקופה הסב-ניתוחית, ועד 43% מהמקרים מפתחים VTE תוך שנה. כללית גישה מניעתית ל-VTE כוללת גרביוני לחץ וטיפול עם הפארין (במשקל מולקולרי נמוך) תוך 12-24 שעות מהניתוח, מה שמונע גם סכנה של דימום משמעותי (Alshehri וחב' ב-Journal of Neuroncology משנת 2016).
יחד עם זאת, טיפול פרופילקטי ממושך למניעת VFE בתקופה הסב-ניתוחית, אינו מומלץ בגלל החשש לדימום תוך גולגולתי (5% לעומת 1%) (Perry וחב' ב-Journal of Thrombosis & Hemostasis משנת 2010).
טיפול מניעתי ל-VTE עם הפארין קטן-מולקולרי מומלץ לתקופה של 3-6 חודשים במקרים של גליומה בדרגה נמוכה, וטיפול לכל החיים במקרי גליומה בדרגה גבוהה.

כיוונים עתידיים:

למרות ההתקדמות הרבה בעשור האחרון בהבנת גידולי המוח הראשוניים, מספר הטיפולים היעילים עדיין מוגבל.
הסיבות למוגבלות זו הן בין השאר מעבר מוגבל תרופות למוח דרך מחסום דם-מוח, הטרוגניות מולקולרית של סרטני המוח, וחסר של סמנים ביולוגיים שעברו תיקוף לזיהוי סוגי סרטן מוחיים. אסטרטגיות ניסוייות עכשוויות כוללות אימונו-תרפיה, תרפיה ממוקדת לתאי הסרטן, תרפיה גנית, וטכנולוגיות חדישות המאפשרות לתרופות לחדור דרך מחסום דם-מוח.
האיסטרטגיות האימונו-תרפיות הנלמדות כיום לצורך טיפול בסרטני המוח, כוללות חיסון כנגד סרטן (Filley וחב' ב-Journal of Neuroncol משנת 2017, Weller וחב' ב- Nature Review of Oncology משנת 2017, ו-Bagley וחב' ב-Neurological Oncology משנת 2018), תרפיה נגיפית אונקוליטית (Gardeck וחב' ב-Expert Opinion Biological Therapy משנת 2017, ו-Lang וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2018), נוגדנים חד-שבטיים מעכביcheckpoint (Huang וחב' ב-Frontiers in Pharmacology משנת 2017), וטכנולוגיית CAR T-cell ( (Sampson וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2017, ו-Lin ו-Okada ב-Expert Opinion Biological Therapy משנת 2016).

התרפיות הממוקדות מעכבות מסלולי איתות בגידולי מוח ראשוניים. רוב המעכבים הללו הם נוגדנים חד-שבטיים או מולקולות קטנות המעכבות את האנזים טירוזין קינאז. חלק ממסלולי האיתות המעוכבים הם גורמי גדילה של הגידול כמו PDGF ,EGF ,VEGF ומסלול PI3K/AKT/mTOR (Zhao חב' ב-Molecular Cancer משנת 2017), מסלול MAPK ומערכת poly[ADP-ribose] polymerase (להלן (PARP / יעדים מולקולריים אחרים כוללים פרוטאזומים ו-histone deacetylases / כרגע מתקיים ניסוי Phase III לבחינת תרפיה של גליומה, הבוחן בחולי גליו-בלסטומה את השפעת הטיפול עם veliparib שהוא מעכב של PARP/ תרפיה גנית משתמשת בנגיפים, בתאי גזע או בננו-מולקולות כווקטורים שאמורים להחדיר גנים לתוך תאי-יעד, ומשנות מוטציות אונקוגניות ידועות בתאי סרטן הרגישים לטיפול.
כעת מתקיימים ניסויים בגליומות בדרגה גבוהה הנוטים להישנות הכוללים את ניסוי Toca 5 ב-phase II ו-,III תוך שימוש בנגיף Retro כווקטור, וניסויים ב-phase I העושים שימוש בתאי גזע שעברו שינוי גנטי.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
09/10/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן