חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

גידולי מוח ראשוניים במבוגרים – חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

גידולי מוח ראשוניים מתייחסים לקבוצה הטרוגנית של גידולים הנובעים מתאים בתוך מערכת העצבים המרכזית (CNS).
גליומות מייצגות במבוגרים 75% מהגידולים הממאירים הראשוניים (Ostrom וחב’ ב-Neurological Oncology משנת 2017). גליומות הם גידולים ממקור נוירו-אקטודרמלי המתחילים מתאי glia, וכוללים אסטרוציטומות, אוליגו-דנדרוגליומות, ואפנדימומות. מטופלים עם גידול באונת המוח הקדמית סובלים מחולשה ומליקויים בדיבור (דיספסיה), כאשר גידולים דוֹפניים יכולים לגרום לתחושת רדימות, ל-hemineglect (או פגיעה במודעות ובעירנות לאחר פגיעה בהמיספרה מוחית) ולפגיעה בהתמצאות המרחבית.

 

גידולים הקשורים למסלולים אופטיים בכל אזור באונת המוח הרקתית, הצדית או העורפית יכולים לגרום לפגמים בשדה הראייה. והיפוכו של דבר, גידולים ממוקמים באונה בקדמת איבר חזיתי או ב-corpus callosum לרוב גורמים לאי-תפקוד קוגניטיבי עדין, לשינויי אישיות, לפגיעה במצבי רוח ולפגיעה בזיכרון לטווח קצר. גידולים באזור שמתחת ל-tentorium cerebelli יכולים לגרום לשילוב של שיתוק חלק מ-12 עצבי הגולגולת כולל עצב הפנים ולפגיעה בתפקוד המוחון.
גידולים מוחיים יכולים להתבטא עם תסמינים כלליים שאינם ספציפיים למיקום אנטומי ספציפי יחיד. לדוגמה, ב-50-80% מהמטופלים יכולים להופיע פרכוסים (Rossetti ו-Stupp ב-Current Opinion in Neurology משנת 2010, ו-Giulioni ב-World Journal of Clinical Cases משנת 2014), בערך 30% יסבלו מכאבי ראש (Kirby ו-Purdi ב-Clinical Neurology משנת 2014), ו-15% סובלים מתחושה של לחץ תוך-גולגולתי, מכאבי ראש בעיקר בשעות הלילה, מבחילת בוקר והקאות, מישנוּניוּת, מראייה מטושטשת או מראייה כפולה כתוצאה משיתוק עצב הראש השישי.

 

אבחנה מבדלת:

ניתן לאבחן מסה מוחית תוך התחשבות בגיל הנבדק, בגורמי הסיכון שלו להדבקות, להימצאות של סרטן אחר בעת ובעונה אחת, ובמאפייני הדמיה. גידולים מוחיים מדורגים על פי ה-WHO כאשר עד כה הם היו מוגדרים על בסיס קריטריונים היסטולוגיים, בדרגות I עד IV.
בשנת 2016 הדירוג עבר בחינה מחודשת מהדירוג קודם של שנת 2007, והוא מכיל כעת תוספת של ממצאים גנטיים-מולקולריים לקריטריונים ההיסטולוגיים הקלאסיים. במקרה של אי-התאמה בין ההיסטולוגיה והנתונים המולקולריים-גנטיים, הגנוטיפ נחשב לאינפורמטיבי יותר מאשר הפנוטיפ ההיסטולוגי.
השימוש בפרמטרים מולקולריים משפר את האובייקטיביות והדיוק האבחוניים, ומביא כנראה לקביעה מדויקת יותר של הפרוגנוזה ושל התגובה לטיפול.

 

גליומה:

לפני העדכון של WHO משנת 2016, כל גידולי המוח האסטרוציטיים היו מכונסים כקבוצה אחת. משנת 2016, מופרדות הגליומות ל-pilocytic astrocytoma ול-pleomorphic xanthoastrocytoma.
היפוכו של דבר עם גליומות דיפוזיות, שלא ניתנות לריפוי כמעט אף פעם על ידי כריתת הגידול בלבד.
מבחינה היסטולוגית, אסטרוציטומה דיפוזיתII (הנחשבת דרגה נמוכה) מאופיינת על ידי מבנה גרעין אטיפי, אסטרוציטומה אנפלסטית ((grade III היא בעלת פעילות מיטוטית מוגברת, ואילו אסטרוציטומה grade IV (גליובלסטומה) מראה בנוסף שגשוג מיקרו-וסקולרי, נמק או שניהם.
בדירוג משנת 2016, גליומות בדרגה IV-II מחולקות בנוסף לשלוש תת-קבוצות אבחוניות ופרוגנוסטיות המבוססות על סטאטוס IDH, ATRX ו-1p/19q שלהם (Eckel-Passow וחב’ ב-New England Journal of Mdicine משנת 2015, ו-Batista וחב’ ב-International Journal of Cancer משנת 2016).
רוב הגליומות בדרגות II-IV מכילות מוטציית driver חיונית בגן IDH, ומכילות גם מוטציות TP53 ו-ATRX אופייניות. גליומות אלו מוגדרות כאסטרוציטומות דיפוזיות עם מוטציה ב-IDH.

 

הגן ATRX מספק הוראות לחלבון המשחק תפקיד חיוני בהתפתחות התקינה. למרות שהתפקיד הספציפי של החלבון ATRX אינו ידוע, מחקרים מצביעים על כך שהוא מסייע לווסת את הפעילות של גנים אחרים דרך תהליך הקרוי chromatin remodeling.
IDH או האנזים isocitrate dehydrogenase מקטלז את הדה-קרבוקסילציה החמצונית של isocitrate ולפיכך משחק תפקיד מרכזי במעגל Krebs ובהומאוסטאזיס בתא. נמצא שהגנים המקודדים ל-IDHs מכילים לעתים קרובות מוטציות בממאירויות שונות באדם, כולל גליומות, acute myeloid leukaemia, ,cholangiocarcinoma, chondrosarcoma ו-thyroid carcinoma.
הפעילות הנאו-מורפית של המוטנטים ב-IDH, מכתיבה מתווים מיוחדים של מטבוליזם בתאים הסרטניים, וכן מפנה אפיגנטי ועמידות לתרפיה. מוטציות IDH 1 ו-IDH 2, נחשבות אירוע מוקדם בהיווצרות גליומה, והן מופיעות בעיקר בגליומות בדרגות נמוכות יותר (למעלה מ-70% מאסטרוציטומות בדרגה II-III, וב-100% ממקרי oligodendroglioma.
גליומות דיפוזיות עם מוטציות IDH1 וIDH2- הן בעלות פרוגנוזה טובה יותר מאשר גליומה דיפוזית עם IDH נטול מוטציות (Wick וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2009).

 

1p/19p:

שמט של הכרומוזומים 1p ו-19p נגרם על ידי טרנסלוקציה בלתי-מאוזנת t(1:19)(q10:p10) (Wesseling וחב’ ב-Acta Neuropathologica משנת 2015). דו-שמט זה, ביחד עם מוטציה ב-IDH, נדרש כיום לאבחון של oligodendroglioma (Labussière וחב’ ב-British Journal of Cancer משנת 2014).
דו-שמט1p/19p מקנה פרוגנוזה טובה בקרב גליומות דיפוזיות והוא מנבא תגובה מוגברת לכימותרפיה עם תכשירי אלקילציה (Weller וחב’ ב-Neurology Oncology משנת 2012, Jenkins וחב’ ב-Cancer Research משנת 2006, ו-Wick וחב’ ב- Neurology Oncologyמשנת 2016).
שחלוף של H3 Lys27Met , מוטציות בגנים המקודדים לחלבוני ההיסטון H3.3 (להלן H3F3A) או-H3.1 (להלן HIST1H3B) גורמות להמרה של ליזין למתיונין בעמדת חומצת אמינו 27 (Lys27Met (או K27M) (Wu וחב’ ב-Nat Genet משנת 2012, Schwartzentruber וחב’ ב-Nature מאותה שנה, ו-Kuong-Quang וחב’ ב-Acta Neuropathologica משנת 2012).
שחלוף זה יוצר יישות חדשה של גליומה דיפוזית, שמוגדרת על ידי WHO כגליומה דרגה IV.
מוטציית H3 Lys27Met מתרחשת לרוב ביחד עם המוטציה ב-IDH, והיא נחשבת כאירוע מוקדם ביצירת גליומה (Bender וחב’ ב-Cancer Cell משנת 2013, Chan וחב’ ב-Genes Developement מאותה שנה, ו-Fontbasso וחב’ ב-Brain Pathology משנת 2012).
בילדים, גידולים אלה מתחילים לרוב ב-pons שהוא חלק מגזע המוח, הידוע גם כגשרון הממוקם מתחת למוח האמצעי, מעל המוח המוארך ולפני המוח הקטן, בעוד שבמבוגרים צעירים הגליומה קשורה יותר בתלמוס או בחוט השדרה (Ferris וחב’ ב- Wirshows Archives משנת 2017).
בכל מקרי גליומה דיפוזית, גידולים עם המוטציה ,H3 Lys27Met מבשרים על הפרוגנוזה הגרועה ביותר עם הישרדות של שנתיים בפחות מ-10% מהמקרים. בין הגליומות הדיפוזיות, אלה הנושאות את המוטציה H3.3 מבשרות פרוגנוזה גרועה, יותר מאשר הגליומות עם המוטציה H3.1 (Castel וחב’ ב-Acta Neuropathologica משנת 2015).

 

MGMT:

O6-methylguanine-DNA methyltransferase הוא חלבון המתקן DNA הפועל לתיקון נזקים המושרים על ידי חומרי אלקילציה כגון temozolomide. מתילציה של הפרומוטר שלMGMT (להלן MGMTp) משקיטה את הגן ,MGMTומפחיתה את היכולת של תאי סרטן לתקן נזק זה.
המתילציה של MGMTp מנבאת תועלת מטיפול כימותרפי עם תכשירי אלקילציה החולים עם גליו-בלסטומה (Stupp וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2005, ו-Hegi וחב’ באותו כתב-עת מאותה שנה), כולל מטופלים קשישים (Wick וחב’ ב-Lancet Oncology משנת 2012, Malmstrom וחב’ באותו כתב-עת מאותה שנה, ו-Perry וחב’ ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
מתילציה של MGMTp מקנה הישרדות משופרת הן לאסטרוציטומות אנפלסיות וכן לגליובלסטומות (Gilbert וחב’ ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2013).
מתילציה של MGMTp שכיחה בגליובלסטומות (3-50% מהמקרים) וכן באוליגו-דנדרוגליומות (במעל 90% מהמקרים), אך היא פחות שכיחה אסטרוציטומות בדרגה נמוכה (Zawlik וחב’ ב-Neuroepidemiology משנת 2009).

 

Braf:

מדובר ב-protein kinase המווסת את מסלול האיתות התאי .RAS-RAF-MEK-ERK מוטציה ב-BRAF כגון BRAFv600E או איחוי KIAA1549-BRAF משפעלים את מסלול האיתותים הזה מה שמגביר את שגשוג תאי הסרטן והישרדותם (Hawkins וחב’ ב-Clinical Cancer Research Cancer Research משנת 2011).
מוטציית BRAFv600E שכיחה ביותר בגליומות תחומות כגון xanthoastrocytoma בה היא מופיעה ב-60-80% מהמקרים (Park וחב’ ב-Journal of Pathology & translational Medicine משנת 2017), בגידולים נוירואפיתליאליים דיס-אמבריופלסטיים (30%), בגנגליו-גליומות (25%) ובאסטרוציטומות פילוציטיות (5-15%), אך יכולה גם להימצא בערך ב-50% מהמקרים של IDH-epithelioid glioblastomas.
האיחוי KIAA1549-BRAF הוא כמעט בלעדי לאסטרוציטומות פילוציטיות (75%) ומנבא מהלך שקט של המחלה.

 

אפנדימומות:

גידולים אפנדימליים הם ממקור נוירו-אקטודרמלי בדומה לגליומות אחרות. גידולים אלה מתפתחים מתאים המרפדים את החללים של המוח והתעלה המכילה CSF, והם בדרך כלל נובעים מתחתית החדר הרביעי הנמצא בחלק התחתון האחורי של המוח וחוסמים את הזרימה של ה-CSF.
דירוג סרטני המוח של WHO משנת 2016, עושה שימוש בתכונות היסטולוגיות ליצור תת-חלוקה של גידולים אלה ל-3 דרגות ( I, II ו-III) תוך צירוף של יישות מוגדרת נוספת, ependymoma RELA fusion -positive . גידולים אפנדימאליים בדרגה I מוגדרים על בסיס ההיסטופתולוגיה שלהם בלבד.
לעומת זאת, אבחנה היסטולוגית מדויקת של דרגות II ו-III יכולה להיות מאתגרת. בשנת 2017 ועדת קונצנזוס בינלאומית הגדירה 9 תת-קבוצות של אפנדימומה על בסיס מולקולרי, שינויים אפיגנטיים, מיקומם ב-CNS וגיל הופעתם.
שיטה ריבוד מולקולרית זו משקפת פרוגנוזה באופן מדויק יותר מאשר היסטולוגיה כשלעצמה בעיקר באפנדימומות בדרגות II ו-III.

 

איחוי RELA:

הגן RELA מקודד ל-nuclear factor NF-kappa-B p65 subunit, והאיחוי בינו לבין C11orf95 מופיע בלמעלה מ-70% של ה- supratentorial ependymomasומקנה לגידול זה פרוגנוזה גרועה (Pajtler וחב’ ב-Acta Neuropathologica משנת 2017).
איחוי זה של RELA משפעל את מסלול השעתוק על ידי NF-κB , מה שגורם לשגשוג בלתי נשלט של הגידול הסרטני.

 

נמשיך ונדון בגידולי מוח ראשוניים במבוגרים במאמר ההמשך.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
25/09/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

 

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים