גידולי מוח סרטניים ראשוניים: אבחון וטיפול, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע,   המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,   פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

גידולים סרטניים תוך-גולגולתיים ראשוניים המתפתחים מקרומי המוח (meninges), מרקמות נוירו-אפיתליאליות, מבלוטת יותרת המוח, מעצבי הגולגולת
או מתאי-נבט (germ
cells), ידועים באופן מקובץ
כגידולים ראשוניים של המוח.
גידולים אלה במבוגרים נדירים יחסית, עם מספר כולל של 23,380 מקרים חדשים שאובחנו
בארה"ב בשנת 2014, שגרמו ל-14,320מקרי מוות: כלומר, מספר הגידולים הראשוניים
המוחיים מהווים 1.4% מכלל סוגי הסרטן החדשים בארה"ב ו-2.4% מכלל מקרי המוות
מסרטן באותה שנה.
השכיחות של  מקרי סרטן מוח חדשים היא 6.4
מקרים לשנה לכל 100,000 באוכלוסייה בארה"ב, כאשר הסבירות של הישרדות מעל 5
שנים היא של 33.4%.
הגיל השכיח ביותר להופעת סרטן מוח הוא בין 55 ל-64 שנה, עם הסתברות מעט גבוהה יותר
של הופעתו בגברים בהשוואה לנשים.
ההסתברות של אבחון סרטן המוח או סרטן של מערכת העצבים היא בערך של 0.6% במהלך
החיים.

גורמי סיכון:
ישנם הערכות רבות על הפתוגנזה של גידולים סרטניים ראשוניים של המוח,
כאשר הרקע הגנטי תופס מקום נכבד בהתפתחות גורמי סיכון אלה: Farrell ו-Plotkin ב-Neurology Clinics משנת 2007, וכן Lu וחב' ב-Tumor Biology משנת 2013, שגילו קשר בין
פולימורפיזם של המוטציה  T677C באנזיםMTHFR  והסיכון לגליומה (glioma), וכן Zhang וחב' ב-Tumor Biology משנת 2013, שגילו קשר בין שלושה פולימורפיזמים של הגן XRCC1 לבין הופעת גליומה.
חשיפה לקרינה מיננת במינון גבוה, היא הסיכון הסביבתי היחיד שהוכח כגורם סיכון
לגדולים מוחיים, כאשר גורמים אחרים שנחקרו כטוקסינים, לא נמצאו מגבירים את הסיכון
לסרטן מוחי (Fisher וחב' ב-Progress in Neurological Surgery משנת 2006).

נביא כאן בקצרה את גורמי הסיכון לגידולים מוחיים ראשוניים: א. גורמים
סביבתיים-חשיפה לקרינה מייננת במינון גבוה (גורם מוכח) לעומת גורמים סביבתיים
לא-מוכחים או כאלה שנשללו כגון שימוש באלכוהול, טלפונים צלולריים, ריאגנטים כימיים
כגון סולבנטים או חומרי צביעה לשיער, שדות אלקטרומגנטיים, הידבקות בפתוגנים מזהמים
כגון נגיפים או Toxoplasma
gondii, חשיפה תעסוקתית כגון ל-vinyl chloride, צריכה של סידן, של נוגדי חמצון או של
תרכובות N-nitroso.

ב. גורמים גנטיים מוכחים- מחלת Cowden, שהיא מחלה תורשתית אוטוזומית, שולטנית המופיעה בקרב גילאי 30-10
שנה, ומתבטאת בפוליפים לאורך מערכת העיכול כולה, מסוג המרטומה; תסמונת Gorlin– המתאפיינת בהופעת נגעים מרובים של קרצינומת תאי הבסיס; תסמונת Li-Fraumeni שהיא הפרעה גנטית תורשתית נדירה סרטן שמגדילה מאוד
את הסיכון לחלות בסרטן מתפתח במהלך החיים, שיש המכנים אותה "תסמונת הסרטן
משפחתית", והיא נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן המדכא גידולים, p53; תסמונת Turcot שהיא מחלה
תורשתית-אוטוזומאלית רצסיבית נדירה, הכוללת אדנומות במעי הגס וגידולים במוח; neurofibromatosis סוגים 1 ו-2, מחלה גנטית בה מופיעים גידולים של רקמת העצב (נוירופיברומות); מחלת Von-Hippel-Lindau-מחלה תורשתית המועברת בהורשה אוטוזומאלית-דומיננטית
המתאפיינת בגדילה לא תקינה של נימי דם והתפתחות של גידולים שפירים וממאירים במספר
אברים בגוף.
במערכת עצבים מרכזית (מח ועמוד שדרה) ישנה הופעה של גידולים שפירים העשירים בכלי
דם-הֶמנגיובּלסטומות; טָרֶשֶׁת גַּבְשׁוּשִׁית (complex tuberous sclerosis),‏ היא תסמונת גנטית המועברת
בהורשה אוטוזומאלית-דומיננטית. זו תסמונת רב-מערכתית המתבטאת בגידולים שפירים שעלולים להופיע במוח, בכליות, בלב, בעיניים, בריאות, בעור ובאיברים פנימיים נוספים.

סווג של גידולים מוחיים:
ארגון הבריאות העולמי (WHO) מסווג גידולים מוחיים
ראשוניים על בסיס קריטריונים היסטו-פתולוגיים ונתונים אימונו-היסטוכימיים. שלב
הממאירות מוגדר על ידי שילוב של מאפיינים מורפולוגיים, מאפייני התפתחות הגידול,
והפרופיל המולקולארי. להלן סוגי סרטן המוח הראשוניים, אחוז התחלואה בהם, גיל
האבחון הממוצע, ודרגת הממאירות שלהם:

גידולים ממקור של רקמה נוירו-אפיתליאלית:
אסטרוציטומה פילוציטית היא גידול שפיר נדיר יחסית המהווה 1.4% מכלל גידולי המוח. מופיע
בילדים או בבוגרים צעירים, בגיל הממוצע של 13 שנה, ולכן היא קרויה גם Juvenile pilocytic astrocytoma. מדובר בגידול איטי מאוד והתפתחותו משתרעת
על גבי שנים ארוכות גם ללא טיפול. אסטרוציטומה פילוציטית יכולה להופיע באתרי מוח
שונים שהנפוצים בהם הם המוח הקטן, גזע המוח ועצבי הראיה ובהתאם תסמיניה: כאבי ראש,
הפרעות בשווי משקל וירידה בראייה. אסטרוציטומה פילוציטית מוגדרת כ-grade I נותרת במיקום בו אובחנה ואינה מתפשטת לאזורי מוח אחרים, ובתור
שכזו נחשבת ל"שפירה ביותר" מבין כל האסטרוציטומות. שתי אסטרוציטומות
נוספות אם כי פחות מוכרות, המוגדרות כ-grade I, הן cerebellar astrocytoma וכן desmoplastic infantile astrocytoma.

אסטרוציטומה דיפוזית היא גידול המוגדר גם כ-low grade או astrocytoma grade II, מורכב משלושה תת-סוגים: Fibrillary, Gemistocytic ו-Protoplasmic. אסטרוציטומות Grade II אלו נוטות להתפשט לרקמה
המידית הסמוכה למיקום הופעת הגידול, וקצב התפשטותם איטי יחסית. אסטרוציטומה
דיפוזית מהווה כ-2.5% מכלל גידולי המוח, ומופיעה בגיל הממוצע של 48 שנה.

אסטרוציטומה אנאפלסטית היא מוגדרת כגידול grade III, ובהתאם הטיפול בסוג זה אגרסיבי יותר ממה שמקובל באסטרוציטומות
פילוציטית ודיפוזית. אסטרוציטומה אנאפלסטית מהווה 1.7% מכלל גידולי המוח, ומופיעה
בגיל הממוצע של 53 שנה.

אסטרוציטומה grade IV (ידועה גם כ-Glioblastoma, והייתה קרויה בעבר Glioblastoma Multiforme או GBM. ישנם 2 תת-סוגים של astrocytoma grade IV, ראשוני או de novo ושניוני. הגידול הראשוני מאוד אגרסיבי והוא גם הצורה השכיחה ביותר
של astrocytoma
grade IV, ואילו תת הסוג השניוני
הוא זה שמתחיל כגידול בדרגה נמוכה יותר, ומתפתח לגידול grade IV. סוג זה של אסטרוציטומה (גליובלסטומה)
מהווה 15.4%מכלל גידולי המוח, והוא מופיע בממוצע בגיל 64 שנה.

subependymal giant cell astrocytoma היא אסטרוציטומה ב-grade נמוך, המתחילה להופיע בחדרי המוח. תת סוג זה של אסטרוציטומה
כרוך ב-tuberous
sclerosis complex, ולמרות שהוא גידול ב-grade נמוך, המיקום שלו עלול באופן פוטנציאלי לגרום לחסום את חדרי המוח,
ולגרום להידרוצפאלוס. תת סוג זה מהווה 1.9% מכלל גידולי המוח ומופיע בגיל
הממוצע של 44 שנה.

אוליגו-דנדרוגליומה-(oligodendroglioma)-קבוצת גידולים נדירה
יחסית המהווה 1.2% מכלל גידולי המוח. גידולים אלו מתפתחים מתאים מסוג אוליגודנדרוציטים,
תאי גליה המייצרים את שכבת המיאלין, המעטה השומני שעוטף את תאי העצב. נבדלת משאר
הגליומות  בשל תחזית טובה יותר בדרך כלל על
רקע גיל יחסית צעיר יותר של החולים, כאשר הגידול מאובחן בגיל הממוצע של 43 שנה.
התסמינים דומים לאלה של גליומות בדרגות נמוכות: התפתחות איטית ביותר של תסמיני לחץ
מתונים ופרכוסים, כאשר סימני חסר נוירולוגי פחות נפוצים מאשר בגליומות הממאירות.
לגידולים מסוג זה נטייה לדמם באופן ספונטני ועשויים להתגלות בעקבות אירוע של דימום
במוח. האבחון מבוסס על בדיקות הדמיה כ-CT או MRI המצביעים על גידול המכיל הסתיידויות ומרכיב ציסטי לעתים
קרובות.

אוליגו-דנדרוגליומה אנאפלסטית-אוליגודנדרוגליומה יכולה להיות גידול
בדרגה II המתפתח באיטיות או גידול בדרגה III המתפתח מהר יותר (Anaplastic Oligodendroglioma). מהווה 0.5% מכלל גידולי המוח, ומאובחנת בגיל הממוצע של 49.0
שנה.

אוליגואסטרוציטומה- יכולה להיות בדרגהII  או III, מהווה 0.9% מכלל גידולי המוח ומאובחנת בגיל 42 שנה בממוצע.

גידולים אפנדימאלים-תאי אפנדימה (Ependymal cells) מצפים את חדרי המוח. גידולים ממקור זה נקראים Ependymoma. אלה גידולים נדירים המשתייכים לקבוצת
הגליומות ונובעות מתאי אפנדימה המרפדים את הדופן הפנימי של חדרי המוח, המצויים בעומק
המוח ואליהם מופרש נוזל המוח.
אפנדימומות עלולות להתפתח באתרים שונים במוח ולאורך חוט השדרה אך לרוב הן מופיעות  בסמוך לגזע המוח ובגילאים צעירים. תסמיני
אפנדימומה כוללים כאב ראש, סחרחורות, הפרעה בשיווי המשקל וחוסר יציבות בהליכה
(שיגשון או אטקסיה).

גידולים ב-choroid plexus: סוג נדיר של גידולים
המהווה 0.2% מכלל גידולי המוח, וגיל ההופעה הממוצע-19 שנה, אם כי לרוב הם מאובחנים
בתינוקות מתחת גיל שנתיים. יש על פי WHO שלושה תת-סוגים של גידול
זה: הסוג השפיר ביותר הוא Choroid plexus papilloma (WHO grade I), הסוג השני בדרגת הממאירות שלו Choroid
atypical plexus papilloma (WHO grade II), והסוג הממאיר ביותר Choroid plexus carcinoma (WHO
grade III).

גידולי ה-choroid plexus בדרך כלל פולשים לרקמה
הסמוכה, אך ההתפשטות המשמעותית שלהם נעשית דרך נוזל הצרברו-ספינאלי. פפילומה של
הכורואיד פלקסוס היא גידול שפיר נדיר, ואילו הצורה הממאירה של קרצינומת הכורואיד
פלקסוס מופיעה בעיקר בילדים. השאת מתחילה דרכה מהכורואיד פלקסוס הגובל בחדרי המוח
ויוצר CSF. תסמיני הגידול הם כאבי ראש הנובעים מלחץ
תוך-מוחי מוגבר.
הרחקה כירורגית של הגידול חיונית, שכן היא מונעת את ההידרוצפאלוס במחצית המקרים,
כאשר בשאר המקרים יש צורך להתקין נקז.

גידולים ממקור ה-pineal gland (בלוטת
האצטרובל), מהווים 0.2% מכלל הגידולים המוחיים, וגיל הופעתם הממוצע 33 שנה. מקורם של
גידולים אלה בתאים נורמאליים של בלוטת האצטרובל הממוקמת במרכז המוח בחלק האחורי של
החדר השלישי, ומעורבת בהפרשת מספר הורמונים. גידולים שמקורם ממש בבלוטת האצטרובל
הם-
pineocytoma(גידול איטי המוגדר כ-grade II), pinealblastoma (גידול ממאיר
ואגרסיבי יותר, מוגדר כ-grade IV, אם כי יש גם צורה ממוצעת
grade III) ו-mixed pineal tumors.

התסמינים נגרמים בדרך כלל כתוצאה מחסימה של זרימת הנוזל
הצרברו-ספינאלי, וכן בעיות עם תנועות העיניים. כאבי ראש, בחילה והקאות, וראיה
כפולה שכיחים. למרות שגידולים של בלוטת האצטרובל מייצגים פחות מ-1% מכלל הגידולים
המוחיים, הם מייצגים 3-8% מכלל הגידולים המוחיים בילדים. לתאי הגידול האגרסיבי pineoblastoma יש פוטנציאל התפשטות דרך הנוזל
הצרברו-ספינאלי בשלב מתקדם של המחלה. יחד עם זאת גידול זה מתפשט בגוף רק לעתים
נדירות.  

הטיפול המקובל בסוג הגידולים האחרון הוא על ידי הקרנות.
כאשר מדובר ב-pineoblastoma מומלץ להקרין את המוח כולו ואת עמוד השדרה.
כימותרפיה צריכה להישקל רק אם הגידול כבר התפשט. ניתן לשקול גם ניתוח להסרת חלק
ניכר של הגידול, ולעתים יש להרכיב נקז על מנת להפחית את הלחץ הנבנה כתוצאה
מהצטברות ה-CSF.

נמשיך ונדון בגידולי המוח הראשוניים במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.