גידולי מוח סרטניים ראשוניים: אבחון וטיפול, חלק ג`.
פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
אבחון בשיטות הדמיה: אבחון של גידול מוחי
תלוי בטכניקת ההדמיה ובבדיקה ההיסטו-פתולוגית. השיטה המועדפת היא שלMRI נתמכת על ידי חומר התנגודת גדוליניום.
אבחנה מבדלת:
למרות ששיטות ההדמיה מועדפות כיום לצורך
אבחנה מבדלת של גידולי מוח ראשוניים, אין בשיטות ההדמיה כדי להבדיל בין גידול
מוח ראשוני או מחלה גרורתית לבין זו שאינה ממאירה. במקרים של חשד או של מחלה
גרורתית מוכחת, ביצוע הדמיית CT
של החזה והבטן עשויה להיות לעזר, למרות שהקביעה של אתר הגידול הראשוני לעתים
קרובות קשה, בעיקר אם אין רמזים קליניים מההיסטוריה של הנבדק או מהבדיקה
הגופנית.
השימוש בטכנולוגיית PET אינה מומלצת כבדיקה
התחלתית, לתור אחר הנגע הראשוני, כאשר יש חשד לגידול מוחי ממקור גרורתי, כיוון שיש
לבדיקה זו ספציפיות נמוכה על מנת להבדיל בין שאתות, לבין נגעים שפירים או דלקתיים
(Soffietti וחב' ב-European Journal of Neurology משנת 2006).
בדיקת MRI נתמכת על ידי חומר הניגוד גדוליניום,
היא בדיקה מועדפת כיוון שיש לה רזולוציה גבוהה (Bradley וחב' ב-Radiology משנת 1984, ו-Jacobs וחב' ב-Neurooncology משנת 2005).
אם לא ניתן לבצע MRI כאשר בגופו של הנבדק
מושתלים פריטים מתכתיים, או במקרה שהנבדק אינו מוכן לבצע בדיקה זו מסיבה של חרדה-בלתי-נשלטת
ממקומות סגורים (קלאוסטרופוביה), ניתן לבצע בדיקת CT של הראש ועמוד השדרה, למרות שהרזולוציה של
הבדיקה האחרונה פחות טובה, ואינה מסוגלת להצביע בבירור על נגעים בעמוד השדרה
או ב-posterior fossa שהוא המרווח
בגולגולת הנמצא בתחתית המוח ליד גזע המוח והמוח הקטן (מה שנהוג לכנות כגומה
האחורית).
כמו כן יש לזכור שבדיקת CT עלולה להחמיץ גידולים
קטנים שלא עוברים האדרה עם חומר ניגוד.
ניתן להשתמש גם בשיטות הדמיה נוספות כמו magnetic resonance perfusion imaging שהיא שיטת MRI בה משתמשים בהזרקת חומר צבע כדי לראות שפיעת
דם ברקמות, או בשיטת 18fluorodeoxyglucose
positron emission tomography
ובקצרה PET על מנת לזהות את הגידול
המוחי ואת דרגתו (Treister וחב' ב-Seminars in Oncology משנת 2014).
על פי Purdy ו-Kirbi
בסקירתם ב-Neurology
Clinics
משנת 2004, התרחישים של כאבי ראש המצדיקים בדיקות דחופות של הדמיה מוחית הם: כאבי
ראש חמורים וחריפים השונים משמעותית מכאבי הראש המוכרים מהעבר; כאבי ראש הכרוכים
גם בחום גבוה ובתרחישים סיסטמיים; כאבי ראש חדשים במבוגרים בני 50 שנה
ומעלה; כאבי ראש המופיעים בעיקר בעת מאמץ, וכן כאשר הכאבים מופיעים
בעיקר בשעות הלילה או הבוקר מוקדמות; כאבי ראש כחלק מתופעה הידועה בעיקר בילדים כ-meningismus. (יש שלישיית תסמינים הנכללת במושג meningismus הכוללים קשיון עורף, פוטופוביה או בּעת מפני
אור בהיר, וכאבי ראש). זו תופעה המרמזת על גירוי של קרומי המוח כגון זו המתרחשת
בשטף-דם תת-עכבישי, או במנינגיטיס).
לעומת זאת מנינגיסמוס הוא מושג בו נעשה שימוש כאשר תסמיני meningism באים לביטוי ללא כל זיהום או תהליך דלקתי;
כאשר כאבי ראש מופיעים ביחד עם ממצאים נוירולוגיים נוספים; כאשר לכאבי הראש יש
אופי מתקדם דהיינו שיש להם נטייה להחמיר; החמרת כאבי הראש בעת ביצוע מה שמכונה Valsalva maneuver שהוא התהליך בו מנסים לשאוף אוויר כאשר
סוגרים את הנחיריים ואת הפה. בתרגיל זה מגבירים את הלחץ על האוזן הפנימית.
לעתים מחלות לא-סרטניות של המוח נותנות
תסמינים הדומים לאלה שמופיעים במציאות של גידולים מוחיים. Omuro וחב' בסקירתם משנת 2006 ב-Lancet Neurology סיכמו היטב את רשימת הנגעים הלא-סרטניים
במוח ואת הדמיון או השוֹנוּת בין 2 תרחישים אלה:
חום מוגבר כרוני, פעולה דנטאלית סמוכה,
זיהומי אף, אוזן וגרון סמוכים, יכולים להיגרם ממורסה מוחית.
היסטוריה של חסכים נוירולוגיים חולפים, כולל תסמיני ראייה, יכולים להיגרם מטרשת נפוצה.
דיכוי מערכת החיסון, כולל סוכרת, יכולים להיגרם מזיהומים מזדמנים.
בטיולים למדינות עם מחלות זיהומיות אנדמיות, ניתן להיחשף לאמביאזיס, לציסטיצרקוזיס
הנגרמת על ידי התולעת Taenia
saginata
ול-hydatidosis (הנגרמת על ידי הטפיל
אכינוקוקוס).
כיבים בפה, בעור או באברי המין או היסטוריה של כיבים אלה, שיכולים להיגרם על ידי
מחלות כאיידס, עגבת, סרקואידוזיס או תסמונת Behçet.
התנהגות מינית לא זהירה, הזרקת סמים אסורים לווריד בגיל צעיר מ-40 שנה, יכולים
להיות כרוכים במחלות כאיידס, עגבת ומורסה מוחית.
תופעות לא-נורמאליות המאותרות על ידי בדיקות הדמיה שיכולות לרמוז על שחפת,
סרקואידוזיס, זיהום פטרייתי או גם על ציסטרקוזיס.
קנדידיאזיס פומית שיכולה להיגרם על ידי איידס או דיכוי המערכת החיסונית.
ניתוחים:
הטיפול המועדף לגבי גידולים מוחיים
ראשוניים, היא הרחקה ניתוחית של מקסימום רקמת הגידול שניתן להסיר בלי פגיעה בחלקי
מוח חיוניים, כאשר הניתוח מלווה בטיפולי הקרנות וכימותרפיה.
אחוז רקמת הגידול המורחקת בניתוח תלויה במיקומו של הגידול, בסטאטוס הביצועי של
המנותח, וחשוב ביותר בגילו של המנותח (Fadul
וחב' ב-Neurology משנת 1988). כצפוי, היתרונות
של הרחקה מרבית או אף מלאה של הגידול המוחי, יבואו לביטוי בהפחתת ההשפעה המוחית
המידית של מסת הגידול, שיפור של תוחלת החיים ושנות האיכות של המנותח (Sanai ו-Berger ב-Neurotherapeutics משנת 2009, ו-Hentschel ו-Sawaya ב-Cancer Control משנת 2003, כמו גם Tsitiakidisוחב' ב-Journal of Neurosurgery משנת 2010).
טפולים סב-ניתוחיים (perioperative) ובתר-ניתוחיים (postoperative):
לאחר ביצוע ניתוח לכריתת הגידול המוחי,
המנותחים חייבים להיות במעקב צמוד בתקופת 21 הימים הראשונים שלאחר הניתוח.
סיבוכים שכיחים של ניתוח מסוג זה הם פקקת ורידים עמוקים (DVT), תסחיף ריאתי (PE), דימום תוך מוחי, זיהום הפצע הניתוחי,
זיהום סיסטמי, פרכוסים, דיכאון, החמרה של הסטאטוס הנוירולוגי, ותגובות שליליות
לטיפול תרופתי (Chang וחב' ב-Journal of Neurosurgery משנת 2003).
על מנת לסייע בפרוגנוזה ובתכנון הטיפולים שלאחר הניתוח, יש לבצע בדיקת MRI חוזרת תוך שלושה ימים מהניתוח, עם או
בלי חומר ניגוד (Sanai ו-Berger ב-Neurosurgery משנת 2008, ו-McGirt וחב' באותו כתב עת ובאותה שנה).
הטיפול בגלוקו-קורטיקוסטרואידים נחשב טיפול
מקובל לאחר הניתוח, ומסייע להפחית את הבצקת שנגרמה על ידי הגידול, וכן מסייע
להפחתת התהליך הבצקתי האופייני לניתוחים אלה ולטיפולי ההקרנה.
כיון שהטיפול בגלוקו-קורטיקוסטרואידים מתחייב בדרך כלל לפרקי זמן ארוכים, יש לעקוב
במטופלים אחר תופעות לוואי לא-רצויות של טיפול זה, כגון היפרגליקמיה, עלייה במשקל,
דיכוי מערכת החיסון, גסטריטיס והתנקבות המעי (פרפורציה), נדודי-שינה והפרעות
פסיכולוגיות.
יש אם כך להפחית בהדרגה את מינון הסטרואידים לאחר שבוע מהניתוח אם הדבר אפשרי, כדי
להמעיט את תופעות הלוואי, תוך הקפדה שקצב הפחתת מינון הסטרואידים לא יהיה חפוז מדי
כדי למנוע הגברת התסמינים הנוירולוגיים (Deutsch וחב' ב-Journal of Neurooncology משנת 2013).
למרות שמקובל לטפל עוד לפני הניתוח, במהלכו
ואחריו עם תכשירים נוגדי-קרישה כגון הפארין, אירועים פקקתיים-תסחיפיים עדיין
שכיחים, בערך ב-60% מהניתוחים, בפרק הזמן של 6 שבועות לאחר הניתוח, במנותחים
עם גליומה ממאירה (Marras וחב' ב-Cancer משנת 2000).
האיגוד האמריקני לאונקולוגיה קלינית, ממליץ נגד טיפול רוטיני של מניעת קרישה
במטופלים שלא במסגרת בית החולים, כמו גם נגד שימוש בנוגדי-קרישה פומיים מהדור
החדש. לעומת זאת, מטופלים העוברים ניתוח צריכים כמובן לקבל טיפול מניעתי לקרישה
לפני הניתוח, ולהתמיד בטיפול זה לתקופה של 7-10 ימים אחריו (Lyman וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2014).
למרות שבערך 30% מהמנותחים שעברו כריתה של
גידול מוחי ייפתחו פרכוסים (van Breemen
וחב' ב-Lancet
Neurology
משנת 2007), לא מומלץ על טיפול פרופילקטי למניעת פרכוסים מעבר לפרק זמן התחלתי
לאחר הניתוח.
טיפול נוגד-פרכוסים צריך לרדת בהדרגה במינון, ויש להפסיקו לאחר שבוע מהניתוח
במנותחים היציבים רפואית, בהם עלולים להופיע תופעות לוואי לתכשירים נוגדי הפרכוסים
(Glantz וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2000, ו-Sirven וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2004).
חסכים קוגניטיביים הם בעייתיים לאחר
ניתוחים, והמצב עשוי להשתפר בגישה כוללנית של תכנית רהביליטציה קוגניטיבית. בעיות
של מצבי-רוח כולל דיכאון, יכולים להיפתר על ידי גישה תמיכתית פסיכולוגית (Catt וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2008, ו-Gehring וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2008).
דירוג הגידול המוחי (staging):
גידולים מוחיים אינם נשמעים לשיטת ה-staging הסטנדרטית של גידולים סרטניים. למרות
שגידולים אלה יכולים להתפשט לחלקי מוח אחרים או לעמוד השדרה הם מתפשטים רק
לעתים נדירות לחלקי גוף אחרים.
רדיותרפיה:
טיפול בהקרנות יכול לשמש כטיפול ראשוני, או
כטיפול המשך לאחר ניתוח להרחקת הגידול. הגישה הטיפולית השכיחה ביותר ידועה כ-external beam radiation therapy והיא משתמשת במקור קרינת X בדרגת אנרגיה גבוהה שידוע כ- linear accelerator או linac)
להקרנה ישירה של הגידול, שנמשכת מספר דקות, והיא באופן אופייני נעשית מספר פעמים
בשבוע למשך מספר חודשים.
גישות נוספות הן ברכיתרפיה על ידי החדרת גרגירים רדיואקטיביים, fractionated stereotactic radiotherapy שהוא סוג של תרפיה
קרינתית, העושה שימוש בקרניים צרות של קרינה המגיעה מזוויות שונות באופן המקרין
באופן מאוד מדויק את הגידול המוחי באופן שאינו פוגע ברקמות הבריאות המקיפות את
הגידול.
שיטת קרינה אחרונה זו מעבירה מנה גדולה יותר ומכוונת יותר של קרינה לגידול המוחי
מאשר שיטת ה-external
beam radiation therapy.
כאשר המטופלים הם בגיל מתקדם או כאלה
שמערכת החיסון שלהם פגועה, נהוג לנקוט בהקרנות בגישה הידועה כ-hypofractionation of radiotherapy בה סך כמות הקרינה מחולקת
למנות קרינה גדולות, והטיפול ניתן אחת ליום או בתדירות נמוכה יותר, למשך פרק זמן
קצר יותר מזה המקובל ברדיו-תרפיה סטנדרטית (Walker וחב' ב-Journal of Neurosugeryrgery משנת 1978, ו-Keime-Guibert וחב' ב-New England Journal of Medicineicine משנת 2007).
טיפולי הקרנות עשויים לשפר את משך ההישרדות ללא התקדמות המחלה, ואת סך משך
ההישרדות במטופלים עם גליומות ב-grade
נמוך אך ברמת סיכון גבוהה, המוגדרים כמטופלים מתחת גיל 40 שנה שעברו ניתוח כריתה
מזערי של הגידול, או במטופלים בגיל מעל 40 שנה שעברו ניתוח במידה כלשהי לכריתת
הגידול (Mehta וחב' ב-International Journal of Radiotherapy
& Oncology
משנת 2014).
כימותרפיה:
טיפול כימותרפי הניתן במשולב עם הקרנות,
נמצא משפר את ההישרדות במקרים נבחרים (Rock
וחב' ב-British
Journal of Radiology
משנת 2012).
לדוגמה, carmustine (שם מותג Gliadel) שהוא חרדל ניטרוגני במבנה של β-chloro-nitrosourea המשמש כגורם אלקילציה הנקשר ל-DNA, ומונע
רפליקציה שעתוק של חומצת הגרעין.
קרמוסטין משמש לטיפול בסוגים אחדים של גידולים מוחיים כגון glioma, glioblastoma multiformeforme, medulloblastoma
ו-אסטרוציטומה.
מחקר שהתפרסם לאחרונה ב-Acta Neurochirurgica השווה את שיעור ההישרדות בחולים שטופלו ב-"gliadel" בהשוואה לחולים שעברו ניתוח
להסרת הגידול ללא השתלה של הדסקיות.
לאחר 3 שנות מעקב נמצא כי שיעור ההישרדות בקרב החולים שטופלו ב-"Gliadel" היה גבוה באופן משמעותי בהשוואה לחולים
בקבוצת הטיפול השנייה אשר לאשר לא טופלו ב-Gliadel, באופן שמספר החולים ששרדו לאחר 3 שנים היה
גבוה פי 5 בקירוב בקבוצת המטופהמטופלים ב-"Gliadel".
לאחר הסרת חלק ניכר ככל האפשר מהגידול,
הרופא המנתח מניח בדפנות החלל שנוצר את דסקיות השתל (בדרך כלל עד 8 עד 8 דיסקיות)
המכילות את התרופה. החומר הכימותרפי הנמצא בדסקיות משתחרר בהדרגה למשך 2-3 שבועות
ופוגע בתאים הסרטניים שמסננים את הדם מסביב לגידול והגורמים להישנותו.
טיפול כימותרפי "מקומי" זה, בו החומר הכימותרפי משתחרר בריכוז גבוה
ישירות לאזור הגידול מקטין את שיעור תופעות הלוואי הנגרמות מהטיפול בהשוואה לטיפולים
הניתנים באופן תוך-ורידי.
אלה עם גידולים מוחיים צעירים יחסית
מטופלים ב-temozolomide (שם מותג Temodal) בשילוב עם רדיותרפיה בעיקר בעיקר בגידולים
מסוג גליומה (Hart וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2013(. תרופות כימותרפיות עיקריות המשמשות לטיפול
בגידולי מוח הן שילוב של procarbazine
(שמות מותג Natulan ו-Matulaneulane), lomustine (שם מותג Gleostine), ו-vincristine, המאט את התפתחות הגידול בפרט במטופלים עם מוטציית
שמט (deletion) 1p/19q, אך אין בו כדי להאריך את ההישרדות של חולים
אלה (Quon ו-Abdulkarim ב- Cochrane Database Systemic Reviewew משנת 2008).
השימושימוש בתרופות ביולוגיות
"חכמות"
אחד הכיוונים החדשניים של טיפול בגידולים
ממאירים של המוח, הוא שימוש בתרופות ביולוגיות "חכמות".
בקבוצת תרופות זו הצליחו להשיג תוצאות מבטיחות בחולים עם גליומות ממאירות עם bevacizumab (שם מותג Avastin), שהוא נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד הקולטנים
ל-VEGF או Vascular Endothelial Growth Factor, הגורם לפגיעה ביכולת
הגידול ליצור כלי דם חדשים ולהשתמש בכלי הדם הקיימים (השפעה אנטי-אנגיוגנית).
שילוב של אווסטין עם התכשיר הכימי irinotecan (שם מותג
(Campto נבחן בשנים האחרונות
במספר מרכזים רפואיים בעולם.
טיפול זה השיג וגרם לתגובות ב-50% עד 60% של המטופלים עם גליומות ממאירות חוזרות.
זהו שיעור תגובה שלא הושג עד כה עם אף לא אף לא אחד מהטיפולים הכימיים הקיימים.
פרוגנוזה:
ריבוי הסוגים השונים של שאתות מוחיות גורם
לכך שהנתון של 33.4% המקובל כאחוז ההישרדות ל-5 שנים של אלה המאובחנים עם סרטן
ראשוני של המוח, הוא לכאורה נתון חסר משמעות: לדוגמה, 100% מקרב אלה עם
אסטרוציטומה פילוציטית יכולים לשרוד לפחות 5 שנים, אך לעומתם רק 58% מאלה עם
אסטרוציטומה ב-grade נמוך ישרדו תקופה זו,
וזאת לעומת 11% מתוך אלה עם אסטרוציטומה אנאפלסטית, וכל אלה לעומת 1.2% בלבד מאלה
עם גליובלסטומה שיזכו לשרוד תקופה של 5 שנים (Ohgaki ו-Kleihuse ב-Journal of Neuropathology & Experimental Neurology משנת 2005).
גורמים פרוגנוסטיים עם ממצאים מעודדים יותר
לגבי חולים עם גליומות ב-grade
נמוך כוללים גיל שמתחת 40 שנה, גידול מוחי שקוטרו הגדול ביותר נמוך מ-6
ס"מ, גידול שאינו חוצה את קו האמצע של המוח, תת-סוג הסטולוגי כמו oligodendroglioma
או גידול מהסוג המוגדר כ-mixed type
שהוא בעל סיכויי הישרדות טובים יותר מאר אסטרוציטומה, או מקרים בהם לא ניכר חסך
נוירולוגי לפני ביצוע ניתוח לכריתת הגידול (Pignatti וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2002).
גורמים פרוגנוסטיים עם ממצאי הישרדות טובים יותר במאובחנים עם גליומות high-grade, כוללים כמצופה את grade II ו-III
לעומת grade IV, גיל צעיר יותר, תפקוד
נוירולוגי וכללי טוב יותר, אחוז גבוה יותר של מסת הגידול שניתן היה לכרות,
והיפר-מתילציה של הפרומוטר של הגן MGMT
(ע"פ Krex וחב' ב-Brain משנת 2007, וכן Jeremic וחב' ב-American Journal of Clinical Oncology משנת 2004, ו-Laws וחב' ב-Journal of Neurosurgery משנת 2003).
כדאי להקדיש מספר מלים להיפר-מתילציה של
הגן MGMT:
גן זה מקודד לאנזים O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase, והוא ממוקם על הזרוע
הארוכה של כרומוזום 10 בעמדה 10q26, כאשר האנזים לו הוא
מקודד ידוע כאנזים "מתקן DNA"
והוא מסוגל לבטל את ההשפעה הכימותרפית של תכשירי אלקילציה כגון temozolamide, שאמור לפגוע ב-DNA של תאי הסרטן המתחלקים מהר
ולהרגם.
אך במצב בו הגןMGMT פעיל, הנזק שנגרם על ידי האלקילציה מתוקן
במהירות, באופן הפוגע בפעילות הכימותרפית.
בגידולי גליומה ממאירה הגן MGMT כנראה עבר אינאקטיבציה, כתוצאה ממתילציה של אזור
הפרומוטר שלו. מתילציה שלDNA הוא מנגנון ידוע לשליטה על פעילות גן, ובמקרה
הדבר מאפשר תגובה טובה יותר לכימותרפיה. כלומר, לתאי הגליומה אין כל דרך לתקן את
את הנזק הנגרם ל-DNA על ידי האלקילציה, לכן ניתן להתייחס למתילציה של
ה-MGMT promoter כאל סמן פרוגנוסטי מעודד
לפני שמתחילים בטיפול הכימותרפי.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
