פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
Gout נגרם על ידי שקיעה של גבישים של מלח מונוסודיום של חומצת שתן (uric acid) במפרקים וברקמות. במדינות מערביות עם הכנסה גבוהה לנפש, השכיחות של gout היא 3-6% בקרב גברים, ו-1-3% בין הנשים (Dalbeth וחב' ב-Lancet משנת 2016).
בשנים 2015 ו-2016 השכיחות של gout הייתה בממוצע 3.9% בקרב מבוגרים בארה"ב (5.2% בקרב גברים, ו-2.7% בין הנשים (Chen-Xu וחב' ב-Arthritis & Rheumatology משנת 2019).
מתחת גיל 20 שנה gout נדיר, ושכיחותו עולה בהדרגה עד התייצבותה לאחר גיל 80 שנה (Kuo וחב' ב-Annals of Rheumatological Diseases משנת 2015).
גורמי הסיכון של gout מתחלקים לשלוש קטגוריות והם מפורטים כדלקמן:
א) תחלואות מקבילות-מחלה קרדיו-וסקולרית, סוכרת, צריכה של תכשירים משתנים ממשפחת התיאזידים, או משתני לולאה כגון פורוסמיד או tacrolimus (Singh וחב' ב-Current Opinion in Rheumatology משנת 2011), רמות מוגברות של טריגליצרידים וכולסטרול, היפראוריצמיה (רמה מוגברת בדם של Uric acid) (Harris וחב' ב-American Family Physician משנת 1999), גיל המעבר בנשים, השמנת-יתר משמעותית (Obesity) (Choi וחב' ב-Archives of Interanl Medicine משנת 2005), מחלות כלי כולל אי-ספיקה כלייתית, ומחלת כליות כרונית.
ב) גורמים דמוגרפיים- מגדר זכרי (המחלה שכיחה בגברים פי 2-6 מאשר בנשים), התגוררות במדינות מערביות עשירות בצפון אמריקה ומערב אירופה), קבוצות אתניות מסוימות כגון תושבי Taiwan, תושבי האיים באוקיינוס השקט, או מאורים בניו-זילנד.
ג) גורמים דיאטתיים – צריכת אלכוהול (כאשר בירה מגבירה את הסיכון יותר מאשר יין או ליקר), דיאטה עשירה ב-purine (Choi וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2004), כגון בשרים כ-bacon, בקר, כבד, תרנגולי הודו, או בשר עגל, דיאטה עשירה במאכלי ים (כגון אנשובי, סרדינים, דג מול (mussel) או צדפות (scallops), מזון או משקאות עתירי הסוכר פרוקטוזה, משקאות ממותקים (Choi וחב' ב-British Medical Journal משנת 2008).
אבחנה מבדלת של gout:
להלן תסמינים קליניים שיכולים להיות מיוחסים ל-gout אך למעשה אינם (Neogi בסקירתו המקיפה על gout ב-Annals of Internal Medicine משנת 2016):
א) – Osteoarthritis שמופיעה באופן הדרגתי, בעיקר בידיים, בברכיים, בצוואר הירך (hip), או במפרק גליל-מסרק הראשון (metatarsophalangeal joint) שהוא המפרק שבין כף הרגל לאחת מאצבעות כף הרגל.
ב) – Psoriatic arthritis המתאפיינת בשינויים בעור ובציפורניים.
ג) – Rheumatoid arthritis הופעה איטית של מעורבות סימטרית של מפרקים בעיקר בידיים.
ד) – Reactive arthritis – מצב של רב-שיגרון (polyarthritis) דלקתי, שמעורבים בו מפרקים אחדים עד רבים; המחלה גורמת כאב, קישיון, נפיחות, רגישות ואובדן תפקוד. תרחיש זה מופיע בתגובה לזיהום בקטריאלי (בעיקר על ידי קלמידיה טרכומאטיס, זיהומים באיברי המין/שתן עם קמפילובקטר, שיגלה, סלמונלה או yersinia.
ה) – Septic arthritis עם חום מוגבר, עלייה בספירת הכדוריות הלבנות, עלייה במהירות שקיעת הדם.
ו) – Sarcoidosis – תסמונת Lofgren המערכבת את הקרסוליים, וכן יכול להתפתח מצב של erythema nodosum הדומה ל-gout. אריתמה נודוזום היא מחלה חריפה, המופיעה בעיקר בנשים צעירות ומאופיינת בהופעת קשריות תת-עוריות, חמות, אדומות ורגישות בקדמת השוקיים.
ז) – מחלה של שקיעת קלציום פוספאט: תסמונת Milwaukee shoulder, אנתרופתיה הנגרמת משקיעה מהירה ומתקדמת של גבישים המתבטאת בכתפיים, ושקיעה תוך-ארתיקולרית של גבישי hydroxyapetite.
ח) – צלוליטיס בקטריאלית המתבטאת באריתמה על פני העור ויכולה להיות מיוחסת בטעות להתלקחות של gout, אלא שבמקרה זה המפרק אינו רגיש ואין נוכחות של נוזל מופרש (effusion).
ט) – תרחיש של pseudogout הנוצר בשקיעה של calcium pyrophosphate dihydrate שנתן לגלות בנוזל המפרק.
סימנים ותסמינים:
נפיחות, כאב, ורגישות במפרק היקפי או ב-bursa (או אַמְתָּח, שק נוזלים קטן המצוי במפרקים ומקטין את החיכוך בין הגידים והשרירים לבין העצמות), בדרך כלל ב-metatarsophalangeal joint (ב-56-78% מהמטופלים עם gout), הם תסמינים אופייניים ל-gout. מפרקים נוספים העלולים להיות מעורבים ב-gout כוללים את הברכיים (25-50% מהמקרים), הקרסוליים (18-60%), הגפה העליונה (13-46%), והמפרקים הידועים כ-interphalangeal או מפרקים בין-גליליים המפרידים בין שלושת גלילי האצבע (6-25%) (Roddy ב-Journal of Foot & Ankle Research משנת 2011).
ניקוז של חומר גירי מקִשְׁרִית (nodule) תת עורית, מצביעה על נוכחות של tophus שהוא משקע של גבישי חומצת שתן ומלחיה בעור, בסחוס (בעיקר של האוזניים), באמתחת המרפק (Olecranon bursa), או בקצה האצבע (finger pulp).
או במפרקים ; זהו מאפיין של gout.
משמעות הניקוד:
מעל 8.0 נקודות- סיכון גבוה המאפשר אבחון של gout. בין 4.5 ל-7.5 נקודות- סיכון בינוני המחייב ניקוז נוזל מהמפרק או בחינה במיקרוסקופ אור מקוטב של הגבישים בנוזל המפרק. פחות מ-4.0 נקודות-סיכון נמוך של gout המחייב אבחון חלופי (Kienhorst וחב' ב-Rheumatology משנת 2015, Jannsens וחב' ב-Archives of Internal Medicine משנת 2010, Steinberg ב-American Family Physician משנת 2016).
בדיקות אבחוניות:
אבחון של gout מתבצע קלינית אלא אם כן מפרק מזוהם נחשד על בסיס של הופעת מפרק חם, מכאיב, אדום, רגיש ונפוח עם תסמינים סיסטמיים כגון חום, או ספירה מוגברת של כדוריות דם לבנות (Quaseem וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2017). אנליזה של נוזל המפרק או של ה-tophus המדגימה נוכחות של גבישי מלח מונוסודיום של חומצת שתן על ידי מיקרוסקופיה של אור מקוטב היא מבחן מושלם וסופי לקביעה של gout, אך היא מומלצת רק כאשר האבחון בשיטת הניקוד אינו פסקני או כאשר יש חשד למפרק מזוהם.
כאשר יש חשד למפרק מזוהם יש לבצע בדיקת תרבית-דם וארתרוצנטזיס (arthrocentesis) או ניקור מפרק שהיא פעולה רפואית במהלכה מוחדרת מחט חלולה לניקוז נוזל סינוביאלי שהצטבר במפרק מודלק שהתנפח. זאת לצורך אבחנת מקור התופעה והן לשיכוך כאב. לרוב במהלך הפעולה גם מוחדרת למפרק תרופה לאחר שאיבת הנוזל, המועבר לרוב לבדיקת מעבדה כדי לבחון את מקור ההתנפחות. הנוזל נשלח לבדיקת תרבית לאיתור חיידקים, לצביעת Gram ולבדיקת מיקרוסקופ בעל אור מקוטב לאיתור וזיהוי גבישים (Horowitz וחב' ב-American Family Physician משנת 2011, ו-Becker וחב' באותו כתב עת משנת 2016).
רמת uric acid בנסיוב בדרך כלל מוגברת באלה עם gout, אך היא יכולה גם להיות נורמלית או אף נמוכה במהלך אפיזודה חריפה, ולכן אין למדוד אותה במהלך התרחיש האחרון (Urano וחב' ב-Journal of Rheumatology משנת 2002).
בשני מחקרים אקראיים ומבוקרים שכללו במקובץ 339 מטופלים עם gout, ב-14% מתוכם רמת uric acid בנסיוב הייתה נמוכה מ-6 מיליגרם/דציליטר במהלך אפיזודה חריפה של gout (Schlesinger וחב' ב-Journal of Rheumatology משנת 2009).
בדיקות אולטרה-סאונד ו-CT עשויות לסייע באבחון של gout, בעוד שרדיוגרפיה ובדיקת CT יכולות לאשש נזק מבני (Pascart ו-Liote ב-Rheumatology משנת 2019).
במחקר של 824 מטופלים עם gout, המציאות של כל אחד משלושת הממצאים באולטרה-סאונד (tophus, מתווה דמוי "סערת שלג" או ממצא של double contour sign המופיע בקו נוסף בתמונה למטה בבדיקת אולטרה-סאונד), היא ממצא מדויק באופן מתון כאשר אנליזה של נוזל סינוביאלי שימשה כ-reference standard, עם יחס סבירות חיובי של 4.8 ויחס סבירות שלילי של 0.27- (Ogdie וחב' ב-Arthritis & Rheumatology משנת 2017).
רדיוגרפיה של המפרק הפגוע לעתים קרובות נורמלית, עם נפיחות לא-ספציפית של רקמה רכה. בדיקת CT קונבנציונלית יכולה לשמש לזיהוי ומדידה של tophi ולאשש אֶרוֹזְיָה (סְחִיפָה) של רקמת עצם (Dalbeth ו-McQueen ב-Current Opinion in Rheumatology משנת 2009).
בדיקת CT יכולה לסייע לזיהוי משקעים של monosodium urate במטופלים עם gout. מחקר אבחוני שנערך ב-40 מטופלים עם gout בהם נמצאו משקעים גבישיים בהשוואה ל-41 מטופלים עם מחלות ראומטיות אחרות, מצא שבדיקת CT היא בעלת רגישות של 90% וספציפיות של 83% (Bongartz וחב' ב-Annals of Rheumatology Diseases משנת 2015).
הטיפול ב-gout:
תיאור אלגוריתם לטיפול ב-gout: כאשר מדובר באפיזודה חריפה של gout הטיפול הפרמקולוגי להקלת כאבים בדרך כלל מורכב משלוש משפחות תכשירים אפשריים:
טיפול עם נוגדי-דלקת לא סטרואידליים כטיפול קו-ראשון (אלא אם כן יש הוריות-נגד לטיפול זה כגון מחלה קרדיו-וסקולרית או צרברו-וסקולרית, מחלת כליות כרונית, היסטוריה של ניתוח מעקף קיבה, רקע של דימום במערכת העיכול, מחלת דלקתית של המעי (IBS), כיב פפטי או הריון).
טיפול פומי ב-prednisolone (35 מיליגרם אחת ליום, זהה בהשפעתו לטיפול ב-naproxen (במינון של מיליגרם פעמיים ביום) במקרים של התקפי gout חריפים, ולשניהם השפעה דומה בהקלת הכאבים או בתופעות הלוואי. שני תכשירים אלה עלולים לגרום להיפר-גליקמיה ולכן יש לנקוט זהירות במטופלים עם סוכרת (Janssens וחב' ב-Lancet משנת 2008).
בתרחיש חריף של gout, ניתן לטפל באופן פומי במינון נמוך של קולכיצין (1.2 מיליגרם ושעה אחריו במינון של 0.6 מיליגרם) שיעילותו דומה לטיפול במינון גבוה של קולכיצין (1.2 מיליגרם מלווה ב-0.6 מיליגרם אחת לשעה במהלך 6 השעות הבאות, אלא שהטיפול במינון נמוך כרוכה בפחות השפעות לוואי.
כ-77% מהמטופלים בקולכיצין במינון גבוה דיווחו על תופעות לוואי (בעיקר שלשולים, אך גם בחילה, הקאות וכאבי בטן), זאת בהשוואה ל-36% מהמטופלים במינון הנמוך יותר, או בהשוואה ל-27% בקבוצת הפלצבו (Terkeltaub וחב' ב-Arthritis & Rheumatology משנת 2010).
מחקר נוסף יידרש לתמיכה בטיפול שגרתי במעכבי interleukin-1 כגון anakinra (שם מותג Kineret), או canakinumab (שם מותג Ilaris), או עם rilonacept (שם מותג Arcalyst) (Sivera וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2014).
מעכבי interleukin-1 עשויים לסייע למטופלים מסוימים, כולל אלה עם התלקחויות תכופות של gout, העמידים לטיפולים הסטנדרטיים או כאלה בהם יש הוריות-נגד לשימוש בתכשירים אחרים.
תרפיה הקשורה לאורח חיים:
הגישות הדיאטטיות להפחתת לחץ הדם הוכיחו עצמן בהפחתת הסיכון לפתח gout במחקר פרוספקטיבי בקבוצה של 44,444 גברים שהיו במעקב למשך 26 שנים (Rai וחב' ב-British Medical Journal משנת 2017): שינויים התנהגותיים מומלצים, כולל הקפדה על דיאטה דלת שומן ורמת פורינים נמוכה שמשמעותה אכילת פחות בשר ודגים, הימנעות מאלכוהול, הפחתה במשקל הגוף, הגברת הפעילות הגופנית, והימנעות משתיית משקאות קלים ומאכלים עתירי פרוקטוזה. אכילת ירקות, דובדבנים, חלבון מהצומח, ופולי סויה כמו גם צריכת חלב דל-שומן ויוגורט דל-שומן, מומלצים (Hui וחב' ב-Rheumatology משנת 2017).
הנחת קרח על אזורים "מודלקים" של gout מפחיתה את הכאב בתרחישים של בתרחישים של ארטריטיס גאוּטי חריף (Schlesinger וחב' ב-Journal of Rheumatology משנת 2002).
טיפולים פרמקולוגיים התנהלות כרונית וטיפול פרופילקטי:
בשנת 2017 קולג' הרופאים האמריקני (ACP) כמו גם האקדמיה האמריקנית לרופאי משפחה, ממליצים על דיון של התועלת, הנזק העלויות וההעדפה של המטופלים הסובלים מהתקפים נשנים של gout, לפני שמתחילים בטיפול פרופילקטי או בתרפיה להפחתת חומצת שתן. ישנן מספר אינדיקציות לתרפיה של הפחתת חומצת שתן (FitzGerald וחב' ב-Arthritis & Rheumatology משנת 2020):
Allopurinol הוא תכשיר פוּמי המועדף למטופלים המעדיפים הפחתת רמת חומצת שתן. המינון של allopurinol משתנה בהתאם לחומרת המחלה, אך מקובל להתחיל עם מינון של 100 מיליגרם אחת ליום.
מינון יומי זה אמור לעלות בהדרגה עד ל-300 מיליגרם מינון יומי אך לא מעל מינון זה כדי להימנע מתופעות לוואי. כאשר יש אינדיקציה למינון גבוה יותר כמות זו אמורה להתחלק לשלוש מנות ביום ולהילקח לאחר הארוחות עד למינון יומי מקסימלי של 800 מיליגרם. תכשיר נוסף שיעילותו דומה לזו של allopurinol הוא febuxostat (שם מותג Uloric), (White וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018, ו-Becker וחב' באותו כתב-עת משנת 2005).
יחד עם זאת, במחקר אקראי כפול-סמיות שכלל 6,190 מטופלים, בו הושווה תכשיר זה ל-allopurinol, התמותה ממחלות קרדיו-וסקולריות במטופלי febuxostat הייתה גבוהה מעט בהשוואה ל-allopurinol (4.3% לעומת 3.2%), וכן התמותה מסיבה כלשהי הייתה גבוהה במעט במטופלי febuxostat בהשוואה ל-allopurinol (7.8% לעומת 6.4%).
החברה הבריטית לראומטולוגיה ממליצה שמינון הטיפול להפחתת רמת חומצת שתן בדם יגרום להורדתה לרמה שמתחת 5 מיליגרם/דציליטר.
ה-FDA אישר בשנת 2010 את השימוש ב-pegloticase (שם מותג Krystexxa) שהוא צורה ריקומביננטית של אנזים המחמצן חומצת שתן, לצורה בלתי פעילה מסיסה במים, במטופלים עם gout עיקש.
אין כל ראיות מניסויים קליניים המצדדות בהזרקה תוך-ארטיקולית של קורטיקוסטרואידים כטיפול בתרחישי gout חריפים (Wechalekar וחב' ב- Cochrane Database Systemic Review משנת 2013).
טיפולים משלימים:
ויטמין C הוא בעל השפעה קטנה על רמות חמצת שתן במטופלים עo gout (Stamp וחב' ב-Arrthritis & Rheumatology משנת 2013).
טיפול באקופונקטורה נוסה אך תוצאותיו שנויות במחלוקת (Lee וחב' ב-Rheumatology משנת 2013).
מטה-אנליזה של 18 מחקרים שכללו במקובץ 7,757 מטופלים לא מצאה ראיות לכך שתרפיה להפחתת רמת חומצת שתן הפחיתה את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים (Zhang וחב' ב- Rheumatologyמשנת 2017).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
22/11/2020
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
