בחזרה להתלבטות של אלה הנוטלים שנים רבות אספירין ועושים חשבון נפש: עד כמה תרופה זו סייעה לי להגיע עד הלום?

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר,
אוניברסיטת תל-אביב.

אספירין, שעלתה על המדפים על ידי חברת
Bayer כבר בשנת 1897, היא ללא
כל ספק התרופה ב"הא הידיעה" של המאה ה-20.
תרופה זו היא המייצגת העיקרית של משפחת התרופות הידועה כ-NSAIDs או תרופות לא-סטרואידליות
נוגדות דלקת, שפעילותן כפולה, הן כמשככות כאבים וכן כמפחיתות קרישת-יתר בפעילותן
המנטרלת את הצימות של טסיות הדם (תרומבוציטים).
אך משנות ה-70 של המאה הקודמת, הפך אספירין לבן-ביתם של עשרות מיליוני גברים ונשים
ברחבי העולם, המתמסרים לו בנטילה יומיומית של התכשיר במינון נמוך, דווקא בגישה
מניעתית-פרופילקטית: מגיל 45 שנה ואילך, נצרוך מדי יום טבלית אחת של baby aspirin (75-81 מיליגרם), ובכך
נפחית את הסיכון לתחלואת לב וכלי-דם ויש סבורים שגם את הסיכון לסוגי סרטן דוגמת
המעי הגס והערמונית.
במרוצת השנים הקדשנו לנושא באתר זה מספר לא קטן של מאמרים, אך השאלה בדבר ההיגיון
בהתמסרות ממושכת זאת לאספירין על פני עשרות שנים אינה מרפה. לפיכך, נשוב ונדון
בנושא חשוב זה בשורות הבאות.  

נתחיל בתיאור שגרתו של מר כהן, גבר בן
72 שנה שמגיע לביקור במרפאה לבדיקת מעקב שגרתית.
ההיסטוריה הרפואית שלו כוללת כבר שנים לא מעטות יתר לחץ-דם ורמת ליפידים גבוהה
בדם, והוא החל צורך בגיל 67 מדי יום אספירין (81 מיליגרם) למניעה ראשונית של מחלת
עורקים כליליים ושבץ מוחי.
הוא מספר לרופאו שלאחרונה הוא האזין לדיווח חדשותי לפיו אספירין עלול להסב יותר
נזק מתועלת, והוא מתייעץ עם ד"ר ישראלי, האם עליו להפסיק ליטול אספירין.
התרופות האחרות שצורך מר כהן כוללות הידרוכלורותיאזיד (12.5 מיליגרם ליום) כחומר
משתן להקל על לחץ דמו וכן simvastatin במינון יומי של 40 מיליגרם, שהחל לצרוך גם כן לפני 5 שנים, להפחתת
רמת LDL-כולסטרול. מסת גופו של מר
כהן ((BMI
היא 30 ק"ג/מטר2, המעידה על עודף משקל מתון (הסף העליון המומלץ הוא 25).

מר כהן לא עישן מעודו, הוא לוגם 1-2
פחיות בירה בסופי שבוע, ומלווה בחוסר התלהבות את רעייתו 3 פעמים בשבוע בהליכה
נמרצת למשך 30 דקות.
אין במשפחתו היסטוריה של תעוקת חזה על רקע עורקים כלילים סתומים, אם כי אביו לקה
בגיל 72 באירוע מוחי קשה שהותיר בו רישומיו.
סקירת מערכות גופו השונות אין בה כל נתון מרשים במיוחד: אובחנו אצלו טחורים
חיצוניים נפוחים, בהם הוא מטפל על ידי נטילת תכשיר משלשל, כדי להימנע מעצירות
"ויציאה קשה", לחץ דמו בעת הביקור 130/72 בהחלט סביר, והבדיקה הגופנית מתוארת כתקינה.
ד"ר ישראלי חוכך בדעתו מהו הטיפול עליו ימליץ למר כהן? האם לשאלתו ימליץ על
המשך נטילת אספירין, או שמא ייעץ לו לחדול מכך. ד"ר ישראלי, ידוע בקרב
מטופליו כרופא משפחה ידען ומסור, הנוהג לסרוק בשקדנות ממצאים של מחקרים קליניים
ואת התובנות שמולידים מחקרים אלה. לכן ניסה לבחון ולבחור בין 2 החלופות המוצגות
למעלה, טרם יחליט מה טוב עבור מר כהן.

הבה נעמיד זה מול זה את השיקולים בעד
המשכת הטיפול באספירין על ידי מר כהן, לעומת הנימוקים מדוע עליו להפסיק טיפול זה.
הוגן לציין שצריכת אספירין במניעה ראשונית של מחלה קרדיו-וסקולרית, הפכה בהדרגה
לנושא שקשה להגן עליו, בעיקר בעקבות התוצאות של שלושה ניסויים קליניים עדכניים (McNeil וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 2018, Gaziano
וחב' ב-Lancet
משנת 2018, וניסוי ASCEND
שבחן השפעת אספירין למניעה ראשונית של תחלואה בחולי סוכרת שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine
משנת 2018).
יחד עם זאת, הראיות הקליניות מספקות מספיק  אִזּוּן לשקול המשך צריכת
אספירין בנסיבות נבחרות (Arnett וחב' ב-Journal of American College of
Cardiology משנת 2019). ראשית כל,
מטה-אנליזה של סך הנתונים, מראה באופן עקבי שנטילת אספירין במינון נמוך, מפחיתה את
התרחשות של מקרי אוטם שריר לב בלתי-קטלני ואת המקרים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית בלתי
קטלנית (Zheng
ו-Roddick
ב-JAMA משנת 2019).Mahmoud וחב' ב-Eurpopean Heart Journal משנת 2019). 
במטה-אנליזה זו שהתבססה על 13 מחקרים שהכילו במקובץ 164,225 משתתפים ללא מחלה
קרדיו-וסקולרית, אספירין היה כרוך בהפחתה של 11% בסיכון לאירועים כגון מוות
קרדיו-וסקולרי, אוטם שריר לב לא קטלני, או שבץ מוחי לא קטלני, אם כי הגביר את
הסיכון לדימומים חמורים ב-43%. 

לעומת זאת מטה-אנליזה של Mahmoud וחב' ב-European Heart Journal משנת 2019, בחנה השפעת
אספירין לעומת פלצבו במשתתפים ללא מחלה טרשתית.
נסקרו 11 מחקרים שכללו 157,248 איש במעקב של 6.6 שנים בממוצע. אספירין לא נמצא
כרוך בשיעור נמוך יותר של תמותה מכל סיבה (הפחתה לא משמעותית של 2%), ולעומת
זאת  הוא הגדיל את שיעור המקרים של דימומים ב-47% עם משמעות
סטטיסטית גבוהה (0.0001p<),
והגביר את שיעורי שבץ מוחי ב-33% (עם משמעות סטטיסטית גבוהה p<0.0001). 
השפעה דומה של אספירין על תמותה מכל-סיבה ועל דימום רציני הודגמה במטה-אנליזה זו
גם בחולי סוכרת ובנבדקים בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה (כלומר אלה עם סיכון של למעלה
מ-7.5% לאירוע קרדיו-וסקולרי). 

צריכת אספירין הייתה כרוכה עם שיעור
הנמוך ב-18% של אוטם שריר הלב (p=0.006), אלא שממצא זה היה מאופיין על ידי הטרוגניות רבה, והיא הייתה
אופיינית למחקרים שבוצעו לפני שנים אחדות, ופחות אופיינית למחקרים עדכניים יותר
בהם המדד המעבדתי לאבחון אוטם היה טרופונין, שרגישותו גבוהה בהרבה מהמדדים הקודמים
של עלייה ברמת האנזים של שריר הלב myocardial
creatine kinase, עם שינויים ב-ECG.
מטה אנליזה זו קובעת שמבוגרים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית מבוססת, אינם מפיקים כל
תועלת בהקשר של הפחתת תמותה מסיבה כלשהי, ולעומת זו מגבירה את הסיכון לדימום חמור.
לכן יש לשקול מחדש את השימוש הכרוני באספירין למניעה ראשונית של תחלואת לב וכלי
דם.

נראה אם כן שרבות מהתובנות שנרכשו
בשנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20, שהיו מבוססות על אבחון התקפי לב בשיטות פחות מדויקות
ורגישות מאלו המקובלות כיום, ראויות להערכה מחודשת.
לכן המסקנה של רבים ממחקרי-עבר אלה לגבי הפחתה במספר אירועי הלב על ידי אספירין,
הייתה מבוססת על אבחונם של התקפי לב "גדולים", בעוד שכיום בעידן
הטרופנין ניתר לאבחן גם אוטמי שריר לב קטנים, מה שמשנה את כל התמונה האיבחונית
וממילא את המסקנות לגבי התועלת של אספירין.
אכן, אוטמים גדולים נובעים מחסימה ניכרת של עורקים כליליים על ידי תלישה (rupture) של רובד טרשתי (plaque) הנישא בדם לעורק הכלילי
וחוסם אותו. תרחיש זה דווקא כן עשוי להיעזר על ידי טיפול באספירין, שבפעילותו
המונעת צימות טסיות-דם, או יצירת קריש דם פקקתי ועשוי לסייע למניעת האירוע הלבבי.
זאת ועוד, בשלושת המחקרים שצוטטו למעלה משנת 2018 שהופיעו ב-New England Journal of Medicine,
ב-Lancet
וכן ניסוי ASCEND,
ההקפדה וההיצמדות של משתתפי מחקרים אלה לנטילה יומיומית של אספירין הייתה חלקית
בלבד, ומוערכת רק ב-60-70% מבין המשתתפים בניסויים הנוטלים אספירין באופן רצוף
ומוקפד. גם נתון זה הוריד במידה מסוימת את שיעור ההצלחה של הטיפול באספירין, שהרי
אינכם מצפים שאלה שאינם נוטלים את התרופה הזו באופן מוקפד "ייהנו
מיתרונותיו" ועלולים להחליש את התמונה הכללית של יתרונות אלו. 

נתון נוסף המוסכם על הכול, אם כי לא
קל ליישום הוא משך תקופת המעקב במדגמים של אלפי או עשרות אלפי משתתפים במחקר
אפידמיולוגי נרחב, בו מנסים להתחקות אחר השפעת תרופה מסוימת על מערכות הגוף
השונות. אלה הנוטלים אספירין, עושים זאת שנים רבות, וכדי להסיק מסקנות מחייבות
ומשקפות על השפעת תרופה זו, היה לכאורה צורך לעקוב אחר המטופלים למשך 10 שנים
ומעלה.
זו מטלה שנראית על פניה בלתי אפשרית, שכן הצורך לעקוב שנים כה רבות אחר מספר
משתתפים כה גדול, ולוודא שכולם עומדים בתנאי הניסוי ומקפידים על נטילתו מדי יום,
כל זאת בדרך כלל בניסויים רב-מוסדיים ולרוב רב-ארציים, דורש צוותי חוקרים גדולים
במיוחד שיתמידו בהתחייבותם לניסוי.
ברוב המחקרים שצוטטו למעלה תקופת המעקב הממוצעת הייתה 5 שנים ואף למטה מזה, באופן
שהמחקר עלול להחמיץ אירועי לב או אירועים וסקולריים אחרים שיתרחשו מעבר לתקופת
המעקב המצומצמת. 

אין כל ספק שצריכה ממושכת של אספירין,
עלולה לגרום לדימומים בפעילות האנטי-תרומבוציטית שלו. יחד עם זאת, רוב הדימומים
קלים, והסיכון המוחלט שהם עלולים לגרום לשטף-דם מוחי או לדימום קטלני אחר, קטן בהרבה
מהסיכון המוחלט לגרימת אירוע קרדיו-וסקולרי.
יתרה מכך, משאל בקרב נוטלי אספירין בגישה מניעתית ראשונית, מצא שהם מעדיפים להימנע
מהתקף-לב או משבץ-מוחי כתוצאה מתסחיף פקקתי, מאשר להימנע מאפיזודה של דימום (Devereaux וחב' ב-British Medical Journal משנת 2001). 

אם אנו מעריכים שרמות הליפידים בדמו
של מר כהן הן בתחום הנורמה בהיותו נוטל simvastatin, איש בן-72 שנה זה, הוא בעל סיכון מוערך של 20-25% לחוות מחלה
קרדיו-וסקולרית במהלך 10 השנים הבאות. 
למרות שמסקנות ניסוי ASPREE
אינן מוצאות כל תועלת בצריכה של אספירין למניעה ראשונית בקרב בני 70 שנה ומעלה,
אין לשלול ממנו את המשך טיפול זה, כיוון שהנתונים במחקרים רבים על צריכת אספירין
אינם מתייחסים באופן נחרץ להבדלים בהשפעתו על בני קבוצת הגיל של 790 שנה ומעלה (Guirguis-Blake וחב' ב-Annals of Internal Medicine
משנת 2016). 

אחת המטה-אנליזות המצוטטות שהעלתה ספק
ביתרונותיו של אספירין במניעה ראשונית, התפרסמה במאי 2009 ב-Lancet על ידי Baigent וחב' תחת השם ATT או Antithrombotic Trialists' Collaboration.
מחקר זה נועד לבחון האם יתרונותיו המוכחים של  אספירין במניעה שניונית של
אירועים קרדיו-וסקולריים באלה שכבר חוו חסימה וסקולרית, נכונים גם במניעה ראשונית
של אירועים אלה באנשים ללא רקע דומה.
במחקר זה נסקרו 6 ניסויים של מניעה ראשונית שכללו 95,000 משתתפים עם סיכון ממוצע
נמוך,  בהם התרחשו בדיעבד 3,554 אירועים וסקולריים חמורים, ו-16 ניסויים של
מניעה שניונית שכללו 17,000 משתתפים בסיכון גבוה, בהם נרשמו בדיעבד 3,306 אירועים
כאלה. בכל הניסויים הללו נעשתה השוואה בין שימוש לטווח ארוך של אספירין לעומת
טיפול בפלצבו. 

תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: במבחן
המניעה הראשונית הביא אספירין לירידה של 12% באירועים וסקולריים חמורים בהשוואה
לפלצבו: 0.51% של משתתפים שלקו באירועים אלה שצרכו אספירין, לעומת 0.57% אירועים
בקרב נוטלי פלצבו.
הבדל זה נבע בעיקר מהפחתה של בערך 20% במקרי אוטם שריר לב לא-קטלניים מדי שנה
(0.18% לעומת 0.23%). 
השפעת נטילת אספירין במניעת שבץ-מוחי לא הייתה משמעותית: 0.20%, לעומת 0.21% בקרב
נוטלי פלצבו. תמותה מסיבה וסקולרית לא הייתה שונה כלל בין נוטלי אספירין (0.19%)
לבין מטופלי פלצבו (0.19%). לעומת זאת, אספירין הגביר משמעותית דימומים עיקריים
במערכת העיכול או חוץ-מוחיים (0.10% מהמטופלים) לעומת אירועי דימום בנוטלי פלצבו
(0.07%) כאשר 0.0001p<).  

לעומת זאת במבחני המניעה השניונית של
אירועים קרדיו-וסקולריים בקרב אלה שכבר חוו אירוע כזה, נטילת אספירין הביאה למניעה
של אירועים דומים, גדולה יותר מאשר בקבוצת הפלצבו (6.7% לעומת 8.2% מדי שנה) שהוא
הבדל משמעותי סטטיסטית, 0.0001p<), כאשר העלייה בשיעור מקרי השבץ המוחי על רקע דימומים לא הייתה
משמעותית, אך ההפחתה בשיעור כלל מקרי השבץ המוחי הייתה משמעותית במטופלי אספירין
לעומת נוטלי פלצבו (2.08% לעומת 2.54%, p=0.002).
בנוסף טיפול באספירין  סייע במניעה שניונית של אירועים כליליים שנרשמו ב-4.3%
לעומת אירועים אלה ב-5.3% של מטופלי פלצבו מדי שנה, 0.0001p<). כל הנתונים הללו היו
דומים בקרב גברים ונשים.

למרות שה"חברה הקרדיולוגית
האירופית" אינה ממליצה על טיפול באספירין במטופלים החופשיים מתחלואה
קרדיו-וסקולרית (Piepoli
וחב' ב-European Heart Journal משנת 2016), הגישה של "כוח המשימה האמריקני למניעת
תחלואה" (USPSTF)
שונה, בהמליצו על התחלת טיפול באספירין בתלות בגיל ובדרגת הסיכון למחלה
קרדיו-וסקולרית במהלך 10 השנים הבאות (Bibbins-Domingo ב-Annals of Internal Medicine משנת 2016).
ההנחיות משנת 2019 של 2 האיגודים הקרדיולוגיים המובילים בארה"ב ACC ו-AHA, לגבי מניעה ראשונית של
מחלה קרדיו-וסקולרית, ממליצות על שימוש מוגבל יותר של אספירין, לאחר ניתוח תוצאות
ניסויים קליניים העדכניים משנת 2018 שהוזכרו למעלה (McNeil וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 2018).
ניתוח של ניסויים אלה הצביע על הפחתה מתונה של 0.38% באירועים קרדיו-וסקולריים
בנטילה פרופילקטית של אספירין, לעומת עלייה של 0.47% בדימומים חמורים. 

אם נחזור למיודענו מר כהן, מטופל זה
בן 72 שנה מקיים אורח חיים בריא, אם כי לחץ הדם המוגבר שלו ורמת הליפידים המוגברת
שלו, מגדילים את סיכוניו לאירוע קרדיו-וסקןלרי עתידי. יחד עם זאת, תוצאות ניסוי ASPREE ששם את הדגש על בני הגיל
המתקדם, אינן יכולות להבטיח למר כהן גדולות ונצורות אם ימשיך בשגרת נטילת אספירין,
בה החל לפני 5 שנים. 

ומה בדבר הנתונים על הפחתת סוגי סרטן
שונים בנטילת אספירין?  מאמר של חוקרים מבלפסט שהתפרסם ב-British Journal Of Cancer, מצאו ירידה של 25%
בסיכון לסרטני הראש והצוואר, בקרב בני 55-74 שנה, נוטלי אספירין בקביעות.
מחקר אחר שהתפרסם  ב-Cancer Online בארה"ב בקרב 59,806 נשים בנות 50-79 שנה הנוטלות aspirin בקביעות מדי יום, מצא
לכאורה הפחתת סיכון למלנומה. במחקר שנערך בקרב 6,000 איש ואישה שפורסם
ב־2005, דיווח פרופ' גד רנרט, מנהל המחלקה לאפידמיולוגיה במרכז הרפואי
כרמל, שצריכת אספירין במינון נמוך במשך 5 שנים לפחות, תורמת לירידה של 43% בסיכון
להופעת סרטן המעי הגס.
מחקרים אחרים דווחו על השפעה חיובית דומה של אספירין בהפחתת הסיכון לסרטן
הערמונית. אך כל הנתונים על אספירין ומניעת סרטן, לא זכו עדיין ואם בכלל לברכת
הממסד האונקולוגי, וכל התוצאות המצוטטות כאן, תצטרכנה להמתין עוד שנים אחדות
להתייחסות מחייבת. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.