בדיקות שתן לא חודרניות חדשות או בשלבי פיתוח לגילוי סרטן שלפוחית השתן, חלק א`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
קרצינומה של שלפוחית השתן היא סוג הסרטן הרביעי בשכיחותו בין גברים, והשמיני בשכיחותו בין נשים.
מדי שנה מאובחנים בארה"ב 50 אלף מקרים חדשים, מתוכם 35 אלף בין גברים, ו-15 אלף בין נשים. כ-12 אלף, או כרבע מבין אלה שיאובחנו עם סרטן הערמונית, בסופו של דבר ימותו מהמחלה. כללית, שכיחות סרטן השלפוחית גבוהה יותר בקרב לבנים מאשר בקרב שחורים, והשיעורים הנמוכים ביותר מאובחנים בקרב אסייתים.
המחלה בדרך כלל מאובחנת בקרב בני 40 שנה ומעלה: מעל גיל 70 שנה הנטייה להופעת סרטן זה גבוהה פי 2-3 מאשר באלה בני 55 עד 69 שנה, ופי 15-20 יותר מאשר באלה גילאי 30 עד 54 שנה.
כמו בסוגי סרטן אחרים לא תמיד ברורה הסיבה להתפתחותו. יחד עם זאת יש נטייה סטטיסטית מובהקת להופעת סרטן השלפוחית בקרב מעשנים, וכן ידוע שחשיפה לכימיקאלים תעשייתיים כגון בנזידין, בטא-כלוראנפאזין או אריאמינים המהווים גורמי סיכון להתרחשות סרטן זה, ואף הימנעות משתיית נוזלים מספקת אינה מיטיבה עם השלפוחית בהקשר הזה, שהרי ככל שריכוז השתן גבוה יותר כן גבוהים בו ריכוזי קרצינוגנים כימיים שונים.
סקירה משנת 2003 של Michael Thun, הביו-סטטיסטיקאי הבכיר של תחלואת סרטן במרכז לבקרת מחלות באטלנטה, קובעת שההישרדות של 5 שנים באלה שאובחנה אצלם קרצינומה של השלפוחית נעה בתחום שבין 30% ל-90%, ויש שתי סיבות עיקריות להישרדות נמוכה יחסית זו למרות קיומן של שיטות טיפול יעילות: נטייה בולטת של חזרה (recurrence) של השאת הסרטנית (50-80% מהמקרים), וכן חסר של שיטת אבחון מוקדמת רגישה.
סרטן זה כרוך בהפרשת שתן דמי (המאטוריה) לסירוגין, ולעתים במתן תכוף של שתן, אך לעתים גם מתבטא בקשיים או כאבים במתן שתן (dysuria). האבחון הראשוני של סרטן שלפוחית השתן על ידי ציסטוסקופיה נחשב עדיין לשיטת ה-gold standard, שמטרתה בהקשר שלנו לאבחן גידולים בשלפוחית השתן ולעקוב אחר חולי סרטן שלפוחית השתן.
ציסטוסקופיה היא בדיקה אנדוסקופית של השלפוחית בעזרת ציסטוסקופ. שהוא צינור המכיל סיב אופטי ומצלמה. האזורים אותם ניתן לבחון במהלך בדיקת ציסטוסקופיה הם: תעלת השתן הכוללת את בלוטת הערמונית אצל גברים, שלפוחית השתן אשר תפקידה לאגור את השתן, ושני השופכנים (ureters) המעבירים את השתן מהכליות לתוך שלפוחית השתן.
תסמינים נוספים שיכולים להעיד על קיום שאת אפיתליאלית בשלפוחית כוללים כאב מותני כתוצאה מחסימה של השופכן, בצקת בגפה ומסה באגן.
רק לעתים נדירות יופיעו לראשונה תסמיני מחלה מפושטת כמו ירידה במשקל או כאבי עצמות. לעתים גילוי המחלה הוא בהחלט מקרי, על רקע ממצאים בבדיקת הדמיה המתבצעת מסיבות לא רלוונטיות, כגון הגדלת הערמונית או בדיקה אולטרה-סאונד וגינאלית המתבצעת כחלק מברור גינקולוגי מקיף.
בדיקת ציסטוסקופיה עם ציסטוסקופ קשיח או גמיש ניתן לבצע בהרדמה מקומית או מלאה. מטבע הדברים, כיוון שמדובר בבדיקה חודרנית ייתכנו סיכונים אחדים כגון התפתחות זיהום, דמם, סיבוכי הרדמה, התנקבות מערכת השתן, הצטלקות בדרכי השתן וקשיים עתידיים במתן שתן, כאבים ונפיחות באשכים, אצירת שתן לתקופת מה המחייבת החדרת קטטר.
הבדיקה הציסטוסקופית עדיין מחמיצה כ-10% כפי שמדווח Burger וחבריו בשנת 2011 ב- European Urology, ובשנים האחרונות החלה להיכנס יותר הגישה של בדיקות ציטולוגיות של השתן לגילוי תאים סרטניים, שהיא גישה הגוזלת פחות זמן לביצוע ואינטרפרטציה, אך כאן יש צורך בכוח אדם מיומן ביותר בתחום הציטופתולוגיה, ואף על פי כן שיטה זו היא בעלת רגישות נמוכה יחסית לגידולים סרטניים מוקדמים (grade 1).
מדובר ברגישות של 4-31% לגבי גידולים בדרגת התפתחות נמוכה, זאת למרות שהסגוליות (specificity) של שיטה זו גבוהה יחסית-94%. לכן, למטרות אבחוניות יש צורך בפיתוח גישה לא-חודרנית עדיפה, שתתבסס על סמנים ביולוגיים אמינים ותהיה חפה מהמגבלות של הגישות הציסטוסקופית והציטולוגית המקובלות.
האיתור של סמנים (markers) ביולוגיים אידיאליים המצטיינים ברגישות וסגוליות גבוהות לגילוי סרטן שלפוחית השתן, היא משאת נפש של אורולוגים מאז ומתמיד, אם כי מטבע הדברים לא תמיד קל למצוא סמן חדש שיהיה קל ומהיר לביצוע, עדיף על שיטות קיימות, ולא יקר במיוחד.
כמעט כל סמני הסרטן הם בעלי רגישות גבוהה יותר מאשר הגישה הציטולוגית, אך יש להם סגוליות דומה. סקירה זו תנתח את מגוון הסמנים המודרניים לאבחון סרטן שלפוחית השתן, חלקם סמנים מסיסים שניתן לגלות בשתן, וחלקם סמנים הקשורים לתא הסרטני אינם מופרשים בשתן עצמו, אלא ניתנים לגילוי בתאים סרטניים "מתקלפים" המופרשים לשתן. אחדים מסמנים אלה כמו ה-BTA (או Bladder Tumor Antigen assay), ה-NMP22 (או Nuclear Matrix Protein 22), ה-ImmunoCyt וה-Urovysion כבר קבלו את אישור ה-FDA.
נתחיל בשלושה סמנים שונים בשתן שאושרו על ידי ה-FDA:
א. למבחן ה-BTA המקורי הייתה רגישות וסגוליות נמוכה יותר מאשר לשיטת הבדיקה הציטולוגית, והוא יצאה ממאגר הבדיקות הקיימות.
לבדיקת BTA היו שתי גרסאות: BTA stat הוא מבחן איכותי שיכול להתבצע במכשיר ביתי בנוסח של מכשירים לבדיקה עצמית של רמת סוכר, ואילו BTA TRAK היא בדיקה כמותית המתבצעת במעבדה.
בדיקת BTA בשתי גרסאותיה משתמשת בנוגדנים חד שבטיים הנקשרים ל-hCFHre, או human complement factor H-related protein, המופרש בשתן של חולים עם סרטן השלפוחית. ה-FH או factor H, הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי 150,000 דלטון, הנקשר לתאים אפיתליאליים, לתאים אנדותליאליים, וכן לממברנות של תאים סרטניים אחדים, ונראה שתפקידו להגן על תאים אלה מפני התקפה של המשלים (complement) כחלק מהתגובה החיסונית של הגוף. FH מתאפיין במסיסות גבוהה והוא מופרש לשתן במצבי ממאירות.
כשהחלו לבצע את בדיקות ה-BTA בתחילת העשור הקודם, הן הצטיירו כהבטחה גדולה, אך נתונים שהצטברו הראו שלבדיקתBTA stat האיכותית יש רגישות של 70% וספציפיות של 75%, כאשר המאטוריה בשתן עלולה לתת תוצאות false positive, משום שהמאטוריה מופיעה לעתים גם אצל אלה עם דלקות בדרכי השתן ללא כל קשר להתרחשות סרטנית בשלפוחית.
גם אבנים או ביצוע פעולה חודרנית בשלפוחית או בערמונית עלולים לתת תשובה חיובית כזובה. לגבי שיטת BTA TRAK הכמותית, התברר שיש לה רגישות של 69% וספיציפיות של 65%, שאינם נתונים מרשימים במיוחד. בהתאם, ה-FDA אישר את שני המבדקים הללו רק כאשר הם מתבצעים בשילוב עם ציסטוסקופיה, מה שמחליש את מעמדם כסמנים בודדים.
ב. מבחן ImmunoCyt – שיטה אימונו-ציטולוגית המגלה אנטיגנים סרטניים האופייניים לקרצינומה של תאי אפיתל בשלפוחית. שיטה זו שפותחה על ידי Frader ו-Lockhart כשיטה משלימה לשיטות הציטולוגיות המיקרוסקופיות, קבלה את אישור ה-FDA בשנת 2000. זו שיטה אימונולוגית-פלואורסצנטית, ונעשה בה שימוש בנוגדנים חד שבטיים שסומנו באופן פלואורסצנטי, כאשר שניים מהם מכוונים כנגד אנטיגנים ממשפחת ה-mucins (M344 ו-LDQ10) המופיעים בתאים הסרטניים, ונוגדן פלואורסצנטי נוסף מכוון כנגד האנטיגן הקרצינו-אמבריוני-CEA (19A211).
באופן כללי מבחן ImmunoCyt מאופיין על ידי רגישות של 86% וספציפיות של 79%, ומצבים של גידול שפיר של הערמונית, דלקת בשלפוחית או מיקרו-המאטוריה עלולים להשפיע בגרימת תוצאות false positive.
באופן פרטני יותר, אנטיגן M344 ניתן לגילוי על 71% של גידולי שלפוחית בשלבים של Ta עד T1, ואילו אנטיגן 12A211 בא לביטוי על 90% מהתאים סרטניים בשלבים אלה. אנטיגנים מוציניים וכן גם CEA, מופיעים על תאי קרצינומה של המעי אך נעדרים מתאים נורמאליים. מבדק ImmunoCyt כשלעצמו חסר את הספציפיות שיש לבדיקה ציטולוגית, אך שילוב של השניים, עשוי לסייע בגילוי גידולים בלתי נראים אפילו בבדיקה ציסטוסקופית למרות היותם בדרגה גבוהה.
ג. מבחן NMP22 או Nuclear Matrix Protein 22:
מבחן כמותי, קל לביצוע שאינו יקר, נועד בעזרת שימוש בשני נוגדנים חד-שבטיים לגילוי חלבון של גרעין התא המשתתף בתהליך המיטוזה ומשתחרר מהתא במהלך מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס).
NMP22 מווסת את את הכרומטידים ואת תהליך ההפרדה לשני תאי-בת בשעת המיטוזה. חלבון זה משחק תפקיד חשוב בביטוי גנים, והוא נמצא מתבטא ביתר בתאי סרטן השלפוחית.
מדידת רמת NMP22 או
ה-FDA אישר לשימוש מקלונים להערכה חצי כמותית של NMP22 בשתן, BladderChek dipstick , אך דיווח משנת 2010 ב-European Cytolology Review מדווח על רגישות של 49.5%, ועל ספציפיות של 87.3%. גם כאן, שילוב של מבדק זה ביחד עם ציסטוסקופיה משפר משמעותית את יכולת האבחון המוקדם של שאתות בשלפוחית.
כללית, יעילות מבחן זה בולטת במיוחד בנגעים גדולים ובשלב מתקדם. חסרונות הבדיקה כוללים החמצה של אבחון נגעים קטנים, כולל כאלה שבדרגת ממאירות גבוהה, עלות גבוהה ותוצאות חיוביות כוזבות רבות במצבים שפירים.
נמשיך ונתאר שיטות חדשניות לאבחון לא חודרני של סרטן שלפוחית השתן במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
