בדיקה מעבדתית חדישה לאבחון מחלה ישנה: שחפת
בדיקה מעבדתית חדישה לאבחון מחלה ישנה: שחפת
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
כשאומרים “שחפת”, נשמע הדבר כהד קלוש למחלה מפחידה מהעבר הרחוק שעשתה שמות באנושות, ולכאורה נכחדה. כולנו הזלנו דמעות כאשר מִימִי גוועה משחפת ב”לה-בוהם” של פוצ`יני, ואף זוכרים את רחל המשוררת הסגפנית, על מיטת חוליה משחפת, בתל-אביב של שנות השלושים. ואם אנו כמעט לא מכירים אנשים בסביבתנו הקרובה שאובחנו עם שחפת, אין פרוש הדבר שמחלה זו גוועה. לאמיתו של דבר, מסתבר שהיום יותר בני-אדם מתים משחפת מאשר אי-פעם בהיסטוריה.
המחלה ממיתה כל שנה בעולם 3 מיליוני אנשים, כמות פטירות יותר גדולה מזו המיוחסת למחלת איידס, מלריה ומחלות טרופיות יחדיו, כאשר 300 אלף מתוכם הם ילדים. כל שנייה נדבק עוד אדם ברחבי העולם משחפת, שהיא המחלה המידבקת הקטלנית ביותר בעולם, והיא אחראית ל-25% מכלל הפטירות ממחלות ברות-מניעה במדינות המתפתחות. וכאן יבוא הנתון המפתיע והמפחיד מכולם: 1.7 מיליארדי בני-אדם בעולם מודבקים היום עם חיידק השחפת, למעלה מרבע מאוכלוסיית העולם!! אדם הנושא את חיידק השחפת, ללא סימני מחלה או שאף אינו מודע לכך, שאינו מטופל תרופתית, ידביק עשרה עד חמישה-עשר איש בסביבתו הקרובה מדי שנה. שחפת שהייתה בקו ירידה במדינות מזרח אירופה משך 40 שנה, מרימה שם היום ראשה ומספרי הנדבקים בה בעליה מתמדת. ארבעים אחוז מנשאי הנגיףHIV בעולם מודבקים בחיידק השחפת, ולמעשה החיידק מהווה את גורם המוות של כ-1/3 מנשאי נגיף האיידס בעולם הנפטרים ישירות מסיבוכי השחפת.
קיימת הערכה שמיליארד אנשים נפטרו משחפת באלפיים שנים של כרונולוגיה נוצרית, ותיעוד קדמון מוכיח שהמחלה ידועה כבר כ-5,000 שנה. אך החיידק גורם המחלה התגלה כיריב עיקש לחוקרים, או אף לתרופות שניסו להכחידו. המחלה מועברת מאדם לשכנו דרך האוויר, תוך שיעול, התעטשות, דיבור וכמובן בנשיקה. טיפות רוק זעירות המכילות את החיידק מיקוֹבּקטריום טוּבּרקוּלוֹזיס, הנשאף אל ריאות האדם הנדבק. רק כ-5% מהאנשים נדבקים באופן מיידי, ובאחרים הוא נותר סמוי, לַטֶנְטי. רק בשנת 1882 היה זה רוברט קוך שבודד וזיהה את המתג מחולל השחפת, וחלפה יותר ממחצית המאה מאז, עד שהמיקרוביולוג סמואל וקסמן, גילה את הסטרפטומיצין, החומר האנטיביוטי היעיל כנגד חיידק השחפת. בשנת 1946 הוכנסה לשימוש חומצה פרה-אמינו סליצילית, ובשנת 1952 התגלתה יעילותו של isoniazide כתרופה אנטי- שחפתית יעילה.
אך חיידק השחפת התגלה כחמקמק, ותוך שינוי מתמיד של הרכבו הגנטי, פיתח עמידות לתרופות אלה או לחלקן. בהמשך הוכנסו תרופות חדשות למלחמה בחיידק: פירזינאמיד וכן רֶפַאמפּיצין שהוכנס לשימוש בשנת 1967, הביאו לרגיעה מסוימת בשעורי הנדבקים בחיידק, אם כי יש המייחסים את הירידה בתחלואה לשיפור תנאי המגורים וההיגיינה בעולם. דווקא כיוון שהמחלה נחשבה כמחלתם של חלכאים ועניים בעולם השלישי, חברות התרופות המובילות איבדו עניין בפיתוח תרופות חדישות נגד שחפת, שכן ההערכות הכלכליות לא היו ורודות, והמחלה נחשבה לנכחדת בארצות המתועשות-העשירות. אך בכפר הגלובאלי בו אנו חיים, אין כזכור גבולות בין מדינות מתפתחות למפותחות, ובעידן של תיירות מערבית מפותחת למדינות אסיה ואפריקה, חיידקי השחפת נישאו במהירות מקצה העולם ועד קצהו, מהלך שעות ספורות.
וכך קרה, שהמחלה שדעכה במערב, החלה לנסוק במהלך שנות ה-90. בצרפת למשל, בה כונתה שחפת ה”מגיפה הלבנה”, והיא הוזכרה שם במונחים נוסטלגיים, זוהו בשנת 1993 כ-10 אלפי מקרים חדשים של המחלה, וכמאה איש מתים ממנה בצרפת בעשור האחרון, מדי שנה. מספר מקרי שחפת באנגליה עולה בהתמדה ב-15 השנים האחרונות, ובמספר אזורים שם שעורי השחפת דומים לאלה שבהודו. לא פלא אפוא שההתייחסות לחיידק זה כיום היא כאל “פצצת זמן רפואית”. הבעיה העיקרית היא בכך שכ-50 מיליון איש המודבקים בחיידק השחפת בעולם, נושאים חיידק שפיתח עמידות למכלול התרופות האנטיביוטיות שפעם היו יעילות כנגדו. למעשה חזרנו עם חיידק השחפת לנקודת המוצא: כיום מספר המתים בעולם מהמחלה דומה לזה ששרר בשנת 1882, כאשר קוֹך גילה את החיידק. אם אמנם 1.7 מיליארדי איש בעולם, או 27% מהאנושות נושאים חיידק זה, כיצד ייתכן שרק 3 מיליונים מתים מדי שנה? מסתבר שכ-90% מהמודבקים בחיידק אינם מפתחים מחלה, כיוון שמערכת החיסון שלהם מונעת את “התלקחות” החיידק בגוף, במנעה את התרבותו. אך במדינות תת-הסהרה באפריקה, באסיה, מזרח אירופה ודרום אמריקה בהם שעורי הנשאות של נגיף HIV ומחלת איידס הגיעו לממדים מבהילים, זוכה חיידק השחפת לעדנה.
ואמנם נגיף HIV המשמיד לימפוציטים מסוג CD4+ תאי מפתח בחיסון התאי, מסייע להתפרצותו של חיידק השחפת ובמדינות, צמד קטלני זה של נגיף וחיידק עושה שמות באוכלוסיה שם. כיוון שחיידק השחפת תוקף בדרך כלל אנשים צעירים בטווח הגילים 15 עד 45 שנה, מהווה הדבר מהלומה קשה למדינות המתפתחות המתבססות על כוח עבודה פיסי-צעיר. חשוב לציין, שטיפול תרופתי בנשאי חיידק השחפת, לפני שפרצה בהם המחלה, הוא זול להפליא, ומדובר בתרופות שעלותן אינה עולה בממוצע על 13 דולר לאדם. כן נמצא שהעלוּת-יעילוּת של הטיפול בנשאי חיידק השחפת היא מהגבוהות ביותר בין כל סוגי הטיפולים התרופתיים, בדומה למשל לטיפול במחלת שלשולים בילדים בשתיית תמיסה למניעת התייבשותם. לכן כה קריטי לגלות את האוכלוסייה שנדבקה במתג השחפת, ולטפל בה בשלב מוקדם לפני הגיעה לדרגת מחלה שהטיפול בה קשה אם בכלל אפשרי.
המבדק לזיהוי חיידק שחפת סמוי פותח כאמור לפני למעלה מ-120 שנה על ידי Koch, והוא נחשב למבדק האבחוני הוותיק ביותר ברפואה. למרות מגבלותיו הידועות של מבחן העור הידוע כמבחן tuberculin, לא הייתה לו עד כה חלופה אמינה. וכך משך למעלה ממאה שנים נשתמרה שיטת אבחון שרגישותה והספציפיות שלה לא היו מהגבוהות, וכך הוחמצו לבטח אינספור מקרים, או אף ניתנו טיפולים תרופתיים לכאלה שלא היו כלל זקוקים להם. במבחן טוברקולין מזריקים אל תוך העור תמצית של חומר המופרש בתרבית גידולו של חיידק השחפת, ותמצית זו מכילה מעל-200 אנטיגנים האופייניים לחיידק זה. באנשים הרגישים לחיידק, תתפתח על פני העור באזור ההזרקה, תגובת רגישות-יתר אופיינית תוך הופעת נפיחות ואדמומיות תוך 2-3 ימים, כאשר נפיחות העור מעבר לממדים מסוימים נחשבת כתגובה “חיובית”. אך מגבלות שיטה זו רבות: אנשים שהיו מודבקים בעבר בחיידקי Mycobacterium סביבתיים בלתי-אלימים, יגיבו אף הם באופן חיובי למבחן העור, ולעומתם אנשים המודבקים באופן סמוי עם חיידק השחפת ואינם מגיבים למבחן זה בגלל פגם או “חולשה” של מערכת החיסון בהם.
כך למשל אנשים החיוביים לנגיף HIV, מושתלי איברים שונים המטופלים הציקלוספורין להחליש את מערכת החיסון למניעת דחיית השתל, אנשים חולי סרטן המקבלים טיפול כימי וקרינתי, או כאלה עם דלקת מפרקים שיגרונתית (ראומטואיד ארתריטיס) המטופלים בתרופות נוגדות TNF. למגינת הלב, דווקא כל אלה שצוינו, הם בדרגת סיכון גבוהה יותר להידבק החיידק השחפת, בגלל חולשת מערכת החיסון בהם, אך אלה גם יגיבו באופן מוגבל אם בכלל למבחן הטוברקולין. קשה מאוד גם להעריך באופן סטנדרטי את עוצמת תגובת העור. וכמובן אי הנוחיות הכרוכה בביקור מעבדה נוסף לאחר יומיים-שלושה, עם האפשרות להתפתחות שלפוחית מכאיבה, או אף צלקת קבועה.
המבחן החדיש כינויו “”Clinispot TB test: במבחן חדשני זה נספרים לימפוציטים T מדמו של הנבדק, המפרישים את החומר אינטרפרון גאמא כאשר מביאים אותם במגע עם אנטיגנים ספציפיים ביותר לחיידק השחפת מיקובקטריום טוברקולוזיס. נוכחות תאי T כאלה, מעידה על הדבקה בחיידק זה, גם אם אין עדות קלינית של מחלה פעילה. לביצוע המבדק נוטלים מעט דם ורידי, מפרידים את תאי הדם הלבנים מן הכדוריות האדומות, ומדגירים את התאים הלבנים עם אנטיגן חיידק השחפת, בתוך בארות של מה שקרוי פלטות ELISA. אם אמנם תאי T הם של אדם מודבק בחיידק, הם משופעלים על ידי אנטיגן השחפת ומפרישים בתגובה אינטרפרון גאמא. חומר מופרש אחרון זה מזוהה על ידי נוגדנים ספציפיים לאינטרפרון גאמא, ואת נוגדנים אלה ניתן להעריך באופן כמותי על ידי סמן כימי צבוע. מבחן Clinispot-TB זה מראה רגישות גבוהה בהרבה בהשוואה למבחן הטוברקולין העורי, גם באנשים בעלי מערכת חיסונית מוחלשת, ואלה שמבחן הטוברקולין בהם פוענח כשלילי. האנטיגן החלבוני המאוד ספציפי ל-M. tuberculosis השחפתי מקודד על ידי אזור בגנום של חיידק זה הידוע כ-RD-1, שאינו מופיע בחיידקים אחרים ממשפחת המיקובקטריה, כמו למשל M. bovis או החיידק התוקף עופות M. avium.
עד כה נוסה המבדק החדש ב-15 ניסויים נפרדים על סך של מעל 3,000 נבדקים ב-11 מדינות, ונמצא באופן שאין מובהק ממנו כעדיף על מבחן הטוברקולין בעור, גם בחולי שחפת סמויים עם מערכת חיסון פגומה ביותר וכן בילדים מודבקים, בהם השיעור של מבחן עור “שלילי” גבוה יחסית. גם בנבדקים מודבקים ללא מחלה ריאתית רגישות המבדק החדש הייתה של 96%, כאשר באותם נבדקים רגישות מבחן העור הייתה רק 69%. בזמביה, בה אחוז גבוה במיוחד של חולי איידס מודבקים גם בחיידק השחפת, מקום שם רגישות מבחן העור אינה עולה על 30% בגלל הכשל החיסוני החריף, מבחן Clinispot-TB הראה רגישות של 92%.
במקרה שהתפרסם בבריטניה, בה תלמיד נגוע בשחפת שהה תקופה ארוכה בקרבה לעשרות רבות של תלמידים אחרים, נתן המבדק החדש תוצאות מרשימות בדיוקן כאשר נבדקו בו 535 תלמידי בית הספר האמור. לעומת זאת מבחן העור החמיץ אחוז גבוה של תלמידים שבדיעבד נמצאו כנגועים בחיידק. כעת מתוכנן סקר המוני בקרב אוכלוסיית יעד שסיכוייה להידבק בחיידק גבוהים יחסית כגון אנשי צוות רפואי וסיעודי בבתי אבות או במוסדות לחולי-נפש, בקרב מהגרים ממדינות עם אחוז גבוה של נגיעוּת בשחפת, אנשי צבא, אסירים וסוהרים, ועוד. המבדק החדש מבוסס כאמור על נטילת דם פשוטה, בניגוד לצורך שהיה קיים עד היום להוכחה ישירה של נוכחות חיידק שחפת חי המצוי בתפליטי חומר מהריאות שלא קל להשיג, לא כל שכן לבודד מתוכם חיידק פעיל. אין כל ספק שהמבדק החדש יחולל מהפכה ושיפור ביכולת לגלות מקרי שחפת סמויים קדם-קליניים, שרב הסיכוי לטפל בהם באנטיביוטיקה מתאימה ולהכחיד בהם את חיידק השחפת. ומי יודע אולי זו תחילתו של עידן חדש במלחמה שתנהל האנושות בחיידק קטלני כל כך, והוא אף ערמומי ביכולת ההדבקה “השקטה” שלו.
בברכה, פרופ` בן עמי סלע
