חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

אתגרים במניעת אירועי שבץ במטופלים עם פרפור פרוזדורים, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


פרפור פרוזדורים (להלן AF או atrial fibrillation) הוא לבטח מפגע הפרעת הקצב השכיח ביותר באוכלוסייה המערבית בארה”ב ובאירופה, שם הוא פוגע ב-2.2 וב-4.5 מיליוני מבוגרים, בהתאמה.


AF אחראי לכשליש מהאשפוזים בשל הפרעות קצב, והוא כרוך בסבל משמעותי ותמותה, כולל עליה של פי-4 עד פי-5 בסיכון להתרחשות שבץ מוחי, ועליה של פי-3 בסיכון לאי ספיקת לב.


יתרה מכך, תוצאות סקר גדול במסגרת פרויקט אירופי למניעת שבץ שהתפרסם ב-Stroke ב-2001 הראה שכאשר מתרחש שבץ הקשור ל-AF, יש סיכון מוגבר לתמותה או לנכות בשורדים אותו, בהשוואה למקרי שבץ שלא על רקע AF. אחת ההשערות להסבר הנתון האחרון, היא ששבץ באלה עם AF, עלול להתרחש כתוצאה מתסחיף של קריש גדול שנוצר בעליית הלב, מה שעלול לגרום לחסימת עורקים מוחיים גדולים יחסית מה שפוגע במסת מוח גדולה יותר.   


 


השכיחות של AF גדלה עם הגיל, ועולה משיעור של 0.7% בבני 55-59, עד כדי 18% בבני 85 שנה ומעלה. כדאי להתוודע לשיטות ההערכה והניבוי של שבץ עתידי המקובלות היום.


הראשונה ידועה כ- CHADS2 שאותיותיה מבטאות את מצבי הסיכון הבאים: C מייצג Congestive Heart failure (אי-ספיקת לב גדושה), המעניק 1 נקודת סיכון לשבץ; H מייצג Hypertension (יתר לחץ-דם מעל 140/90, ואף הוא מקבל 1 נקודת סיכון; A מייצג Age, כאשר גיל מעל 75 שנה מעניק 1 נקודת סיכון;  D מייצג Diabetes mellitus (סוכרת) ה”שווה” 1 נקודת סיכון לשבץ עתידי, ואילו S2 מייצג אירוע קודם של שבץ או TIA (“שבץ קטן”) וזהו גורם סיכון “כבד” יותר המעניק 2 נקודות סיכון.


כלומר מדרג  CHADS2  נותן הערכה מוקדמת לאירוע מוחי במטופלים עם AF שאינו על רקע ריאומטי, בהם הפרעת קצב הלב כרוכה בהופעת שבץ כתוצאה מתסחיף למוח של קריש דם.


מדרג זה נועד לסייע לרופא לקבוע האם נחוץ לטפל בנוגדי קרישה או לטפל בנוגד טסיות, שהרי הפרעת קצב בעליות הלב (או פרוזדורים) מביאה להאטה בהרחקת הדם מתום ולתהליך של השהיית דם בפרוזדורים (stasis) מה שעלול לגרום לצירת קריש מקומי הנסחף עם הדם היוצא מפרוזדורי הלב, ועלול להגיע למוח.


ככל ש-CHADS2 גבוה יותר, כן גדל הסיכוי לשבץ באופן הבא:


מי שצבר 0 נקודות במדרג זה הוא בעל 1.9% סיכון לשנה, ללקות בשבץ; מי שצבר 1 נקודה במדרג זה הוא בעל 2.8% סיכון לשנה, ללקות בשבץ; מי שצבר 2 נקודות במדרג זה הוא בעל 4.0% סיכון לשנה, ללקות בשבץ; מי שצבר 3 נקודות במדרג זה, הוא בעל 5.9% סיכון לשנה, ללקות בשבץ; מי שצבר 4 נקודות במדרג זה, הוא בעל 8.5% סיכון לשנה, ללקות בשבץ; מי שצבר 5 נקודות במדרג זה, הוא בעל 12.5% סיכון לשנה, ללקות בשבץ; מי שצבר 6 נקודות במדרג זה, הוא בעל 18.2% סיכון לשנה, ללקות בשבץ. 


 


צורת מדרג מאוחרת יותר, CHA2DS2-VASc, היא הרחבה ועידון של המדרג הקודם, בכך שהיא מוסיפה עוד מספר גורמי סיכון שכיחים, וכן בכך שהיא מייחסת לגיל מעל 75 שנה 2 נקודות סיכון ולא נקודה אחת כפי שקובע המדרג הקודם.


 


להלן פרוט נקודות הסיכון במדרג CHA2DS2-VASc: C או תפקוד סיסטולי לקוי של חדר הלב השמאלי הגורם ל-CHF מקבל 1 נקודה; H יתר לחץ דם של מעל 140/90 מוערך ב-1 נקודה; A2 (גיל מעל 75 שנה) משודרג ל-2 נקודות; D (סוכרת) שווה 1 נקודת סיכון;S2    אירוע מוחי קודם זוכה ל-2 נקודות; V (מחלה וסקולארית קיימת) שווה 1 נקודה; A (age) מגיל 64 עד 75 שנה מוערך ב-1 נקודת סיכון, S– (sex) לנשים מעניקים 1 נקודת סיכון לאירוע מוחי.


 


ההנחיות המקובלות הן שאלה הנמצאים בסיכון גבוה לשבץ (3 נקודות סיכון  ומעלה בשני המדרגים שפורטו) אמורים להיות מטופלים בטיפול תרופתי פומי  נוגד-קרישה ממשפחת האנטגוניסטים של ויטמין K (כגון קומאדין) אם כי הנחיות יותר עדכניות של איגוד הלב האירופי (ESC), ממליצות של טיפול משולב של חומצה אצטיל סליצילית (ASA) ביחד עם clopidogrel (הידוע יותר כ-Plavix), במטופלים המסרבים לקחת קומאדין, או במצבים שטיפול בקומאדין אינו מתאפשר.


טיפול בלעדי ב-ASA מומלץ רק לאלה עם סיכון נמוך לשבץ. הטיפול המשולב האחרון החל מופיע במנשרים של ממסדי הבריאות בבריטניה לאחר הופעת מסקנות מחקר NICE בשנת 2006. טיפול נוגד קרישה יעיל מאוד למניעת שבץ במטופלים עם AF, יחד עם זאת גדל הסיכון בעקבות טיפול זה לשטפי דם בעיקר בין המטופלים הקשישים.  


 


מטה-אנליזות אחדות הראו שטיפול נוגד-קרישה פומי הפחית משמעותית ובאופן בטיחותי מקרי שבץ במטופלים מבוגרים יותר עם AF (גיל ממוצע של 71 שנה).


יתרה מכך, ממצאי מחקר מצוטט שנערך בעיר ברמינגהם באנגליה, שנודע בכינויBAFTA  ואשר נועד לבחון טיפולים בקשישים עם פרפור פרוזדורים, תומכים אף הם בטיפול נוגד-קרישה בקשישים מעל גיל 75 שנה עם AF, בהם נרשמה הפחתה של 52 עד 82% בסיכון לאירוע מוחי.


בניסוי שתוצאותיו התפרסמו ב-Lancet ב-1993, שנודע בשם EAFT או European Atrial Fibrillation Trial, היתרונות של טיפול פומי בנוגדי קרישה לצורך מניעה של אירוע מוחי שניוני, הראו הפחתה בסיכון לאירוע מוחי של 66%. אך הבעייתיות בשימוש בקומדין המוכרת כבר למעלה מ-50 שנה, עודדה פיתוח גישות תרופתיות חלופיות, ואין כלל ספק באתגר הקשה למצוא תחליף נוח יותר מאשר קומדין בתחום מניעת אירוע מוחי במטופלים על פרפור פרוזדורים.


 


אספירין: 


השימוש באספירין במניעה שניונית של אירועים קרדיו-וסקולאריים, מקובלת ומוכחת כיום. למרות אי הצורך בניטור צמוד של הטיפול באספירין, והיות טיפול זה מעכב טסיות היחיד המומלץ למניעת שבץ במטופלים עם פרפור פרוזדורים, הוא פחות יעיל בהפחת הסיכון לשבץ בהשוואה לתרופות נוגדות ויטמין K או בקצרה VKAs, דוגמת קומדין, בעיקר בקשישים. נ


ערכה מטה-אנליזה של 16 ניסויים קליניים שכללו במקובץ 9,874 מטופלים עם AF. ב-6 ניסויים במקבץ זה שכללו בסך הכול 2,900 מטופלים נמצא שקומדין הפחית את מקרי השבץ ב-62%, כאשר הפחתת הסכנה לאירוע ראשוני הייתה של 2.7% לשנה, והפחתה של 8.4% במניעה שניונית.


ב-6 ניסויים נוספים שכללו ביחד 3,119 מטופלים מניעת שבץ שניוני בטיפול בקומדין היתה של 22%, כאשר נרשמה הפחתה של 1.5% במקרי שבץ ראשונים, וירידה של 2.5% במניעת מקרים שניוניים. 


 


יתרה מכך, בדומה לקומדין, אספירין הגביר מקרי שטף-דם משמעותיים, בעיקר אלה של מערכת העיכול.


ניתוח של 8 ניסויים קליניים בהם נכללו 49,927 מטופלים שהתפרסם בשנת 2000 ב-British Medical Journal, העלה שגם מינון יומי נמוך של אספירין (50-162.5 מיליגרם), הביא לדימומים גסטרו-אנטרליים ב-2.3% מהמטופלים, בהשוואה לדימומים כאלה ב-1.45% מטופלים בפלצבו. יחד עם זאת ניסוי EAFT שהוזכר לעיל, העריך שטיפול באספירין נחשב בטיחותי, אם כי פחות יעיל במניעת שבץ שניוני, באותם מקרים ששימוש בנוגדי קרישה מסוג קומדין לא התאפשר.   


 


נוגדי ויטמין K פומיים כגון קומדין: 


נוגדי ויטמין K ממשפחת הקומרין כוללים קומדין,  phenprocoumon וכן acenocoumarol, הם נוגדי קרישה בשימוש נרחב מאז שנים רבות. 


על ידי עיכוב של האנזים vitamin K epoxide reductase, מונעות תרופות אלה את הרגנרציה של הצורה המחוזרת של ויטמין K, שהוא קו-פקטור חשוב בסינתזה של מספר גורמי קרישה כולל פקטור II (פרותרומבין), פקטור VII, פקטור IX ופקטור XI.


חסר בצורה המחוזרת של ויטמין K מונע בסופו של תהליך ליצור את האנזים תרומבין, וממילא נמנעת הפיכת פיברינוגן לפיברין החלבון המרכיב את קריש הדם. 


אך למרות יעילותו במניעת קרישה, תרופות VKAs פומיות נחשבות ללא נוחות וידידותיות לשימוש, בצורך הבלתי פוסק לנטר את המינון כדי להימנע ממצבי דימום. 


לקומדין יש חלון ריפויי (therapeutic window) צר יחסית עם ערכי INR שנעים בין 2.0 ל-4.0, דהיינו אם המינון נמוך מדי וה-INR הנמדד הוא פחות מ-2.0 יש סכנה של יצירת קרישי דם ושבץ, אך אם המינון גדול מדי באופן שה-INR הנמדד גדול מ-4, קיימת סכנה מוחשית לשטפי דם תוך-מוחיים.


מגבלה זו מאלצת כידוע את המטופלים בקומדין לעבור סדרה מתמשכת של מבחני קרישה עד שמייצבים את ה-INR על הערך האופטימאלי.


מגבלה נוספת, שתכשירי VKAs הם בעלי מנגנון פעולה איטי, באופן שהשפעה המלאה שלהם מושגת רק לאחר שכל פקטורי הקרישה התלויים בוויטמין K שכבר פעילים בדם, התפנו ממנו.


גם כאשר מפסיקים טיפול בקומדין, נוצר מצב מסוכן פוטנציאלית של קרישיות-יתר, שמשמעותו שמטופלים אלה נמצאים בסיכון גבוה מאוד ועשויים להידרש לטיפול תוך ורידי עם הפארין.


לקומדין  יש תקופת מחצית-חיים ארוך יחסית של 36-42  שעות, וגם אם מפסיקים ליטול אותו, יש לקחת בחשבון שהשפעתו עדיין קיימת, ובמקרים של גלישה מסוכנת מעבר ל-INR  של 4.0 עם חשש לדימומים, יש אף המקבלים מינון של ויטמין K למשך 24 שעות כדי לנטרל את עודף הקומדין.


 


אכן האתגרים המעמיד טיפול בקומדין בפני הרופא המטפל, ולא פחות מכך בפני המטופל, סבוכים כאשר מינון עודף בא לביטוי חיצוני בהמאטומות נרחבות על פני העור, בשטפי-דם פנימיים במערכת העיכול, והחמור מכל באפשרות לשטפי דם מוחיים.


התחום האופטימאלי של INR לפעולה נוגדת-קרישה יעילה, צר יחסית והוא נע ברוב המקרים בין 2.0 ל-3.5, אלא שתחום זה אינו קבוע במסמרות בהיותו תלוי במאפיינים אינדיבידואליים של הנבדק.


לדוגמה, במטופלים עם AF המטופלים בקומדין, התחום המומלץ של INR הוא 2.0-3.0. הסיכון לדימום גדל במיוחד באלה שכבר עברו שבץ בעבר, אלה עם הפרעה בתפקוד הכליות, או באלה עם אנמיה. יחד עם זאת מאמר שהתפרסם ב-Stroke בשנת 2009 מדגיש שהחששות שהיו מקובלים פעם שהסיכון לדימום גדל יותר במטופלים קשישים תחת קומדין, אינו נכון יותר.


 


אך יש עוד גורמים המסבכים עוד יותר את הטיפול בקומדין, כולל אינטראקציה עם תרופות אחרות או עם מזון. קומדין מגיב לדוגמה עם שפע תרופות כמו  atorvastatin או עם esomeprazole, עם סוגי אנטיביוטיקה אחדים כמו טטרציקלין, כלורמפניקול, פניצילין G, פלג’יל (metronidazole) וכן עם clarithromycin. קומדין מגיב גם עם  נוגדי דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs), ועם אחדים ממשככי הכאבים הפופולאריים ביתר בשימוש כגון אספירין ופרצטאמול (acetaminophen).   


 


בנוסף, קומדין מגיב עם מגוון של חומרי מזון, משקאות קלים ותרופות צמחיות.


כתוצאה ממנגנון הפעולה של קומדין, המטופלים בתכשיר זה לטווח ארוך, חייבים לשמור על רמה קבועה של צריכה בירקות המכילים ויטמין K. לכן ברוב המקרים מומלץ למטופלים אלה להימנע מאכילת ירקות ירוקי עלים כגון ברוקולי, כרוב, תרד, תה ירוק אך גם כבד.


כל המגבלות הללו תרמו לשיעור ניכר של תת-טיפול באלה עם AF בסיכון גבוה לשבץ, שאינם מקבלים כלל טיפול נוגד קרישה.


מחקר רטרוספקטיבי רחב יריעה שהתפרסם ב-2005 ב-Journal of American College of Cardiology, שנערך בקרב מדגם של מטופלים עם AF בארה”ב, מצא שלמרות ש-86% מתוכם היו בעלי גורמי סיכון נכבדים לשבץ, רק 55% מתוכם קיבלו קומדין, ואילו 21% מתוכם לא טופלו בקומדין ואף לא באספירין. 


 


נמשיך ונדון במניעת שבץ מוחי במאמר ההמשך.


 

  בברכה , פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים