חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

אתגרים במניעת אירועי שבץ במטופלים עם פרפור פרוזדורים, חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


היעילות של נוגדי ויטמין K כגון קומדין בפרקטיקה הקלינית היומיומית:


בשנת 2003 התפרסם ב-JAMA מאמר פרובוקטיבי מעט תחת הכותרת “הטיפול בקומדין באלה עם AF למניעת שבץ: עד כמה ניתן לתרגם את תוצאות הניסויים הקליניים לשפת ה-clinical practice?” הסיבה לסתירה כביכול בין מה שהתקבל בניסויים הקליניים המוקדמים עם קומדין לבין התוצאות בשטח, נבעה ממספר גורמים: לניסויים הקליניים יש נטייה לגייס מטופלים שנבחרו בקפידה (highly selected), הכוללים באופן יחסי פחות מטופלים קשישים (שדווקא בהם תופעת פרפור הפרוזדורים שכיחה באחוז גבוה), ובניסויים אלה ניטור ה-INR היה תכוף ומוקפד יותר מכפי שאפשר לצפות במטופלים בודדים באקראי.


לכן קלינאים היו מודאגים מהאפשרות שתוצאות הניסויים הקליניים תמיד “משופרות ומבטיחות יותר מאשר ב-real world, בו מטופלים במצב ירוד יותר בממוצע, מנוטרים פחות ל-INR  שלהם.


 


אך למרות חששות אלה מתחילת העשור הקודם, שני מחקרים תצפיתיים שאינם אקראיים שהעריכו את הטיפול נוגד הקרישה למניעת שבץ באלה עם AF שסבלו כבר משבץ איסכמי, מצאו שקומדין הרבה יותר יעיל מאשר אספירין במניעת שבץ שניוני.


שני מחקרים נוספים שנערכו במטופלים מאושפזים עם AF, הסיקו שתחילת טיפול בקומדין נתנה תוצאות משופרות וסיכון נמוך יותר לשבץ בהשוואה לטיפול באספירין, או לחוסר-טיפול כלשהו. 


 


אחד הניסויים הגדולים הידוע כ-ATRIA סקר 11,526 מטופלים בגיל ממוצע של 71 שנה עם פרפור פרוזדורים מהסוג הידוע כ-non-valvular, דהיינו שאינו נגרם ממחלה שגרונית (ראומטית) של המסתם הצניפי (mitral) או על רקע מסתם לבבי מושתל או כזה שעבר תיקון. ניסוי זה מצא שקומדין הפחית ב-51% את הסיכון לתסחיף של פקקת או קריש, בהשוואה לאי-טיפול בקומדין. טיפול בקומדין בניסוי זה היה כרוך בהפחתה של תמותה מכל סיבה, וכן נמצא בו ששטף-דם תוך-מוחי לא היה שכיח במטופלים בקומדין והוא היה מוגבר רק באופן מתון בהשוואה לאי טיפול בתרופה: במטופלים בקומדין לעומת לא מטופלים נרשמו רק 0.46 מקרים לעומת 0.23 מקרים לכל 100 שנות חיים של המטופלים. מסקנת מחקר זה הייתה שהקפדה עלINR  של 2.0-3.0 עשויה להפחית מקרי שבץ איסכמי, את חומרת מקרי השבץ, ואת התמותה מהם במטופלים עם AF.


 


מהו העתיד של תכשירים נוגדי קרישה למניעת שבץ במטופלים עם AF : תכשירים פומיים חדשים, שבשימוש בהם נמנע חלק מהחסרונות של VKAs, נמצאים כעת בפיתוח. לתכשירים אלה של חלון תרפויטי רחב יותר, עם פוטנציאל נמוך יותר של אינטראקציות עם תרופות ופריטי מאכל.


תרופות חדשות אלו נבחנות ללא צורך להתאמת מינון או בצורך לניטור קרישה שגרתי, מה שמספק נוחיות רבה יותר למטופל ולרופא, מה שמגביר את ההיענות (compliance) לשימוש בתרופה. למרות שתרופות חדשות אלה בדרך כלל יקרות מקומדין, יכולתן לשפר את היכולת הפרופילקטית-מניעתית שלהן ליותר מטופלים הנמצאים בסכנת שבץ, עשויה בסך הכול אף להפחית את מחיר ההוצאות הטיפוליות הכוללות.    


 


שתי קבוצות עיקריות של נוגדי קרישה נמצאות כיום בשלב פיתוח למניעת שבץ במקרי AF: מעכבים ישירים של תרומבין, ומעכבים ישירים של גורם קרישה Xa. התכשיר dabigartan מעכב ישיר של תרומבין אושר למעשה על ידי ה-FDA באוקטובר 2010 (תחת שם המותג Pradaxa ) והקדשנו לו בתחילת 2011 מאמר מפורט באתר זה.


התכשיר dabigartan הוא המעכב הישיר של תרומבין הנמצא בשלב המתקדם ביותר של ניסויי קליני ואף שימוש למניעת שבץ במטופלים עם AF. ניסוי RE-LY שהתפרסם ב-2009 ב-New England Journal of Medicine, הראה שטיפול ב-dabigatran   במינון של 110 מיליגרם ו-150 מיליגרם פעמיים ביום, לא היה נחות, והיה אף עדיף, בהתאמה, במניעת שבץ , או תסחיף מוחי, בהשוואה לקומדין. ניסוי זה, מהגדולים ביותר עד כה בנושא המדובר, כלל 18,113 מטופלים ב-951 מרכזים רפואיים ב-44 מדינות (!!), וממצאיו היו כדלקמן:


 


במטופלים עם AF בסיכון לשבץ, מינון של 150 מיליגרם dabigartan היה יעיל משמעותית מקומדין במניעת שבץ (0.74% לעומת 1.11% שיעור מקרי שבץ לשנה, בהתאמה), ואף יעיל יותר מקומדין בסך מקרי התמותה מסיבה וסקולארית (2.28% לעומת 2.69%, בהתאמה). בנוסף, למינון של 150 מיליגרם של תכשיר זה יש שיעורים נמוכים יותר של שטפי-דם מהותיים בהשוואה לקומדין.


חשוב לציין, שבעוד שתרופות ממשפחת הקומדין היו בעלי יעילות של 64% במניעת כל צורות השבץ, הרי שבניסוי RE-LY נמצא ש-dabigartan במינון 150 מיליגרם הפחית את מקרי השבץ והתסחיפים הסיסטמיים ב-35% יותר מאשר קומאדין, לעומת זאת, dabigartan במינון 110 מיליגרם, הראה יעילות דומה לזו של קומדין במניעת שבץ, אם כי היה למינון של 110 מיליגרם יתרון על קומדין בתחום הדימומים המשמעותיים (2.87% אירועים בשנה לעומת 3.57%).  


 


השיעורים של שבץ על רקע שטפי דם (hemorrhagic stroke) בנוף לשטפי דם מוחיים אחרים (שטף-דם תת-עכישי (subarachnoid) או המאטומה תת-דוראלית, היו משמעותית נמוכים יותר במטופלים הנוטלים dabigartan באחד משני המינונים (110 או 150 מיליגרם): בעוד שבקרב המטופלים בקומדין שיעור השבץ על רקע דימום מוחי היה 0.38% בשנה, הוא פחת ל-0.10% במינון dabigartan של 150 מיליגרם, ול-0.12% במינון 10 מיליגרם.


השיעור השנתי של כלל מקרי הדמם המוחי (שבץ, תת-עכבישי והמאטומה תת-דוראלית) נמדד כ-0.76% למטופלי קומדין, לעומת 0.32% ו-0.23%, למטופלי dabigartan  במינונים של 150 ו-110 מיליגרם, בהתאמה.


 


התכשירdabigartan  במינונים  של 150 ו-110 מיליגרם הגביר קצת את הדימומים במערכת העיכול בהשוואה לקומדין,  1.56% לשנה, 1.15% לשנה לעומת 1.07% לשנה, בהתאמה. עלייה זעירה זו היא פונקציה של הגדלת רמת חומצת הקיבה על ידי dabagartan.


 


השיעור של התקפי-לב היה גבוה יותר בשני המינונים האמורים של dabigartan בהשוואה לקומדין, אך לעלייה זו אין משמעות סטטיסטית. לתכשיר זה אין כל השפעה רעלנית על הכבד גם במינון של 150 מיליגרם. יתרונות נוספים שלdabagartan  בהשוואה לקומדין, בכך שיש לו זמן תגובה קצר יותר מקומדין, ויש לו פרופיל פרמאקו-דינאמי מדויק יותר והדיר יותר מה שמייתר את הצורך לניטור בנוסח מדידות קרישה לקביעת INR.  עם זמן מחצית חיים של 12-17 שעות, ניתן להסתפק בשני טיפולים ביום. תכונה חיונית נוספת של dabagaratn היא שיש לו פוטנציאל אינטראקציה נמוך עם תרופות אחרות הניטלות במקביל, אין לו אינטראקציה עם מזון, והוא אינו מגיב עם מערכת אנזימי ציטוכרום 450 בכבד.  


 


למעשה, תכשיר זה נלקח פומית בצורת dabigartan etexilate, שהוא prodrug העובר מטבוליזם בגוף והופך לצורת התכשיר הפעיל. תכשיר זה כבר מאושר לשימוש ב-70 מדינות למניעת יצירת קרישים לאחר ניתוחים אורתופדיים של החלפת ברך או צוואר הירך. בארה”ב ובקנדה הוא מאושר כאמור כנוגד קרישה למניעת שבץ באלה עם AF.


 


התכשיר AZD0837:


תכשיר זה אף הוא pro-drug ההופך בגוף למעכב ישיר בררני והפיך של האנזים תרומבין. בניסוי הערכה Phase II בהשתתפות 955 מטופלים עם AF, שחולקו באופן אקראי לטיפול חד יומי של 150 מיליגרם, 300 מיליגרם, 450 מיליגרם, או לטיפול יומי כפול של 200 מיליגרם כ”א. קבוצה נוספת נבחרה להיות מטופלת בקומדין, וכל זאת ל-3 עד 9 חודשים. נמצא ש- AZD0837 במינון חד יומי של 300 מיליגרם, מדכא יצירת קרישי-דם בדומה לקומדין, אך נותן הרבה פחות אירועי דימום: 5.3% לעומת 14.5% (דימום כלשהו), או 0% לעומת 2.8% (דימום משמעותי קלינית). אין לתכשיר זה כל השפעה רעלנית על הכבד. אך כאשר נכנס התכשיר להערכה קלינית phase III, החליטה יצרנית התרופה AstraZeneca שנתוני פתיחה אלה אינם אופטימיים דיים ובשנת 2009 הוחלט להפסיק את פיתוחו.


 


התכשיר apixaban:


תכשיר זה הוא מעכב ישיר של גורם קרישה Xa, ועל ידי כך מונע הפיכת פרותרומבין לתרומבין. התכשיר הזה נחקר רבות ליעילותו במניעת קרישה כמו גם לתופעות לוואי שלו ביצירת דימומים, כל זאת בהשוואה לקומדין בניסוי תחת השם ARISTOTLE, שמטרתו הייתה לבחון יעילות מניעת שבץ במטופלים עם פרפור פרוזדורים. בניסוי זה  נכללו 18,206 מטופלים, עם AF שלכל אחד מהם יש לפחות עוד גורם סיכון אחד לשבץ. מינון התכשיר בניסוי זה היה 5 מיליגרם.


ניסוי קליני אקראי נוסף השווה את הביצועים של apixaban במינון 5 מיליגרם עם אספירין (במינונים של 81 -324 מיליגרם) במניעת שבץ או תסחיפים סיסטמיים בלמעלה מ-5,600 מטופלים עם AF, להם לפחות גורם סיכון נוסף. שם הניסוי האחרון היה AVERROES. הניסוי אמנם תוכנן לתקופה של 3-4 שנים, אך הופסק טרם זמנו כמו שמקובל במקרים בהם כבר בשלב ביניים של הניסוי,  בו כבר ברורות כבר בשלב מוקדם תוצאות הניסוי. אמנם, נמצא ששיעור השבץ השנתי במטופליapixaban  היה 1.6% בעוד שטיפול באספירין היה כרוך בשיעור שבץ שנתי של 3.7%, הבדל משמעותי ביותר!


 


התכשיר rivaroxaban:


גם תכשיר זה הוא כקודמו מעכב ישיר של גורם קרישה Xa, ומאושר כיום למניעת רישי-דם לאחר ניתוחים אורתופדיים כגון החלפת ברך או החלפת צוואר הירך. ניסוי קליני שנמצא לקראת השלמת phase III שלו, תחת השם ROCKET-AF, בחן את יעילות rivaroxaban במינון 20 מיליגרם אחת ליום, בהשוואה לקומדין למניעת שבץ במטופלים עם פרפור פרוזדורים (non-valvular), שעברו בעבר כבר אירוע מוחי, או שיש להם לפחות 2 גורמי-סיכון נוספים לאירוע כזה. בניסוי זה שכלל יותר מ-14,000 מטופלים, ננמצא שתכשיר זה הוא בעל יעילות דומה למניעת אירועי שבץ בדומה לקומדין, ואף בעל השפעה דומה לקומדין בכל הקשור לדימומים.


 


 התכשיר Edoxaban: גם תכשיר זה פועל כמעכב ישיר של גורם קרישה Xa, ובניסוי שנערך בימים אלה והוא מצוי ב-phase II שלו, נבחן תכשיר זה ב-1.146 מטופלים עם AF ומדרג CHADS2  שווה או גבוה מ-2. מטופלים אלה חולקו באקראי לקבוצות שטופלו בתכשיר זה במינון חד יומי של 30 או 60 מיליגרם, למינון דו-יומי של 30 או 60 מיליגרם, ולהשוואה קבוצה שטופלה בקומדין (INR 2.0-3.0),  כל זאת למשך 3 חודשים. ניסוי זה תחת השם ENGAGE-AF, אמור להסתיים בשנת 2012. 


 


התכשיר betrixaban : מעכב נוסף של גורם קרישה Xa, נבחן בזמנו בארה”ב וקנדה בניסוי שנועד להשוות את יעילותו בהשוואה לזו של enoxaparin המוכר יותר בשם המותג Clexane, למניעה של תסחיפי-קרישים לאחר ניתוח להחלפת מפרק הברך. ניסוי זה נודע כ-EXPERT בו השתתפו 215 מנותחים שחולקו לקבוצות וקבלו betrixaban במינונים של 15 או 40 מיליגרם פעמיים ביום, או שקבלו Clexane 30 מיליגרם בהזרקה תת-עורית, אחת ל-12 שעות משך 10-14 ימים לאחר הניתוח. גם ניסוי EXPLORE-Xa בוחן ב-phase II את יעילות ובטיחותו של betrixaban, ומסקנתו היא שתכשיר ניסויי זה במינון 40 מיליגרם הביא למספר מועט משמעותית של דימומים בהשוואה לקומדין, ואף בעל תכונות נוגדות קרישה עדיפות כפי שנמדד על ידי מבחן D-dimer.


 


התכשיר tecarfarin:


תכשיר פומי זה הוא אנטגוניסט של ויטמין K בדומה לקומדין, אך המטבוליזם שלו בגוף נעשה על ידי אנזימי אסטראזה, ולא על ידי אנזימי ציטוכרום P450, מה שאמור להפחית את האינטראקציה בין תכשיר זה לבין תרופות אחרות או פריטי מאכל. ניתוח ראשוני של תוצאות הביניים של ניסוי השוואתי זה לא הביאו בשורה חדשה שתכשיר זה לכאורה עדיף על קומדין. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים