אקזמה – האם בהשתלת חיידקים יש תפנית בטיפולים באקזמה ?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לפני שנים אחדות צץ במוחו של הרופא
האמריקאי Ian Myles
רעיון בקשר לאקזמה, מחלת עור מגרדת הקשורה לתגובה דלקתית לזיהום כלשהו, הפוגעת
ב-13% מהילדים וב-7% מהמבוגרים בארה"ב.
כאשר בחן Myles
שהוא אימונולוג בהכשרתו, מאמרי מחקר בנושאים הקשורים לאקזמה, שם ליבו לעובדה
שקיימת חפיפה בין אזורי גוף בהם משתכנים בדרך כללחיידקים גראם-שליליים, כגון
המרפקים, החלק האחורי של הברכיים, סביב הצוואר, ובכפות הידיים, והאזורים בהם באה
לביטוי אקזמה לעתים קרובות.
נתון זה הביא את Myles
למחשבה שמא סוגי חיידקים אלה שלא ייחסו להם בעבר קשר לתרחישי עור, הינם רלוונטיים
לאקזמה. Myles
הניח שחיידקים גראם-שליליים הם דווקא בעלי יכולת הגנתית. אנשים עם עור בריא מכילים
על עורם יותר חיידקים אלה מאשר אנשים הסובלים מאקזמה.

סוגים אחדים של חיידקים גראם-שליליים
כגון אלה שמוצאים בעור, ידועים כמייצרים ליפידים מועילים החסרים בעורם של אלה עם
אקזמה.
העובדה שילדים בדרך כלל נגמלים מתסמיני אקזמה יכולה לכאורה להיות מוסברת בכך
שדווקא ילדים עשויים "להידבק" על ידי אותם סוגי חיידקים מועילים בפעוטון
או בגן הילדים, תוך כדי מגע עם ילדים אחרים המכילים חיידקים אלה.

השינויים במיקרוֹבּיוֹם העור:
אקזמה, הידועה גם כדרמטיטיס אטופית, נכרכה כבר משנות ה-70 עם המיקרוביום של העור,
דהיינו עם פרופיל החיידקים המאכלסים את העור. במיוחד נמצא שלאנשים עם אקזמה יש
נטייה להיות עשירים יותר בחיידקים גראם-חיוביים על פני עורם, בהשוואה לאנשים שאינם
סובלים מתרחיש עור מציק זה. מתברר שעד 90% מהסובלים מאקזמה מכילים על עורם את
החיידק הגראם-חיובי Staphylococcus aureus, העלול להחמיר את מצבי התלקחות התרחיש ולגרום לזיהומים
סטפילוקוקאליים חמורים. אך הפעילות ההדדית של אקזמה ושל חיידקים גראם-שליליים
הייתה רחוקה מהבנתנו.

למעשה, על פי Myles, איש טרם גידל בתרבית
חיידקי עור גראם-שליליים קודם לכן. על פי חוקר זה, כיוון שחיידקים גראם-שליליים
אלה לא הדביקו איש, לא היה בהם כל עניין מחקרי. לכן Myles וחבריו במכון הלאומי
לאלרגיה ומחלות מדבקות (NIAID)
במרילנד, החליטו לבחון את הנושא, ולגדל את החיידקים הגראם-שליליים האמורים במעבדה,
ולבדוק כיצד חיידקים אלה השפיעו על מודלים בתרבית תאים של אקזמה בעכברים ובאנשים.
אחד מתוך 9 זני החיידקים אותם בחנו, הידוע כ-Roseomonas mucosa, משך מיד את תשומת ליבם. זהו
חיידק גראם-שלילי עיקרי שהם מצאו על העור, אך למרות ש-70% מהאנשים עם עור בריא
הכילו אותו על עורם, רק 20% מהאנשים עם אקזמה גם כן הכילו חיידק זה על עורם.

כאשר נטלו את החיידק mucosa R מעור בריא,
הוא עיכב את שגשוג החיידק S aureus ושיפר את מדדי האקזמה ואת הממצאים בתאי עכברים ובתאי אדם. אך כאשר
נטלו את החיידק R mucosa
מעורם של הסובלים מאקזמה, פעולתו הייתה הפוכה.
על פלטת אגר, זני חיידקים מאנשים עם או בלי אקזמה. נראו "שונים אלה מאלה כמו
השוני בין כלב שעשועים כפודל לבין הכלב צמא הדם pit bull" בלשונו של Myles. נמצא שהחיידק R mucosa ממתנדבים בריאים, נראה
שמנוני, ונשמט במהירות מפלטת האגר בטלטול קל, לעומת זני חיידקים שנלקחו מעורם של
אנשים עם אקזמה נראו יבשים ושקעו אל תוך האגר.
החיידקים השמנוניים מאנשים בריאים ייצרו ליפידים המסוגלים להרוג את החיידק S aureus, לשפר את תפקוד העור
כמחסום המונע חדירת פתוגנים, וכן לשפר את חסינות הגוף. אומר Myles: "נראה שליפידים אלו
מתווכים בפעילות התועלתית של החיידקים הגראם-שליליים, בעוד שהחיידק R mucosa שהופק מאלה עם אקזמה
מייצר חומר מגרה המכיל את חומצת האמינו היסטידין. Myles בפרסום ראשון שלו בנושא
משנת 2016, העלה את הרעיון שאולי תהיה זו אסטרטגיה חדשה של טיפול באקזמה.

אקזמה עלולה להשפיע בחומרה על איכות
החיים, בייחוד חייהם של ילדים, הסובלים מעור אדמדם ומגרד, ויש להם נטייה לזיהומי
עור תכופים. ילדים צעירים במיוחד עם אקזמה מתקשים להירדם, וכאשר הם מתבגרים בעייתם
הופכת בנוסף לבעיה חברתית מה שגורם לדיכאון ולדאגנות.
רבים מהנערים והנערות עם אקזמה נאבקים עם מראם החיצוני, ועלולים להימנע מפעילויות
ופרטי לבוש האופייניים לגילם, על מנת לא לחשוף את בעייתם. זיהומים סטפילוקוקליים
עלולים להיות כה חמורים עד כדי הצורך באשפוזים. אקזמה, אם כך, היא מחלה משמעותית
עם סבל גופני ופסיכולוגי.

מומחים בתחום רפואת העור, מביעים את
הדעה שתרפיות לטיפול באקזמה שהן בעלות השפעה ארוכת טווח, וכן גם בטיחותיות
ובַּרות-הַשָּׂגָה, הן צו השעה. טיפולי הקו הראשון  הנוכחיים, שמים דגש
בהקפדה על ניקיון העור ובתכשירי משחות טופיקליים נוגדי-דלקת, אך תכשירים אלה בעיקר
מווסתים ומפחיתים את התלקחויות האקזמה. יחד עם זאת, יש הסובלים ממחלת עור זו על
ידי טיפולים נוספים כגון פוטו-תרפיה, או תכשירים סיסטמיים שהשפעתם במודולציה של
התגובה החיסונית של הגוף, שיעילותם יכולה להיות מגוונת במטופלים שונים, ויש בהם אף
סכנות באשר למערכת החיסון של הגוף.  

באשר לתרופות חדשות וייחודיות יותר,
עלותן כה גבוהה שהשימוש בהן מוגבל ביותר: לדוגמה, התכשיר dupilumab המשווק על ידי Dupixent, שאושר לאחרונה להזרקה
כנוגדן חד-שבטי, לטיפול באקזמה מתונה במבוגרים, עלותו למעלה מ-38,000 דולר לשנה.
התכשיר crisaborole
(שם מותג Eucrisa),
שמעכב את האנזים phosphodiesterase-4 (או PDE-4),
היא משחה שאושרה בשנת 2016 למקרים של אקזמה קלה-עד-מתונה בילדים מגיל שנתיים
ומעלה, אך עלותה בערך 600 דולר לשפופרת ויש לו אף תופעות לוואי של עוקצנות
ובערה, שילדים לא מחבבים במיוחד. בנוסף, אף לא אחד מהטיפולים המוזכרים ממשיך
להשפיע לטובה, כאשר מפסיקים לטפל בו, ואין בהם למנוע  את הישנות התסמינים. Myles וחבריו, מנסים להימנע מהמגבלות
האחרונות, על ידי חידוש פעילותם של החיידקים המועילים. 

לאחרונה בחן Myles שתלים של חיידקים הלקוחים
מעורם של מתנדבים בריאים בניסוי בהיקף קטן. פאזות 1 ו-2 של הניסוי כללו 10 מבוגרים
ו-5 ילדים בגיל 9-14 שנה, הסובלים מאקזמה. המבוגרים הצטוו לרסס על עורם תערובת של
מי-סוכר והחיידק R mucoas
הלקוח מעורם של אנשים בריאים, פעמיים בשבוע למשך 6 שבועות, בעודם ממשיכים את
הטיפול השגרתי בשמירה על גהות עורם.
 הילדים, משתתפי הניסוי, טופלו משך 16
שבועות באותו טיפול. לא נצפו כל סיבוכים או זיהומים במהלך הניסוי, והתסמינים
העוריים השתפרו ב-65%, בממוצע. מריחת העור בסטרואידים הופחתה בילדים במהלך הניסוי,
ובמבוגרים היא הופחתה חודש מאוחר יותר. 

ניסוי זה נמצא עדיין בעיצומו, כאשר
נוספו לו עוד 16 ילדים בגיל 3-16 שנה, והתוצאות ממשיכות להיות מעודדות, על פי Myles. בנובמבר 2018, ייבחנו על
ידי אנשי ה-NIAID,
להיווכח האם השיפורים מהטיפול בשתלי החיידקים, עדיין בתוקפם. בעת הזו בוחנים
החוקרים האם הטיפול המתואר הביא לשינוי במיקרוביום העורי של המטופלים והאם חל
שינוי בפרופיל הליפידים העוריים. בתלות בתוצאות ראשוניות אלו, מתוכנן לשנת 2019
ניסוי גדול מבוקר על ידי פלצבו,  בו המשתתפים יהיו בני שנתיים ומעלה. 

כיוונים עתידיים:
במאמר שפורסם בשנת 2017 ב-Science
Translational Medicine, תואר ניסוי של Gallo וחב', בו נבחנה קבוצה של
חיידקים גראם-חיוביים מסוג סטפילוקוקוס, שהם שליליים לאנזים cogulase, כולל חיידק העור
השכיח  Staphylococcus epidermidis. החיידקים שנלקחו מהמתנדבים הבריאים ייצרו פפטידים
אנטי-מיקרוביאליים, והפחיתו את מושבותיו של  החיידק Staph aureus ב-5 מטופלים עם אקזמה
במריחתם על העור הנגוע.
בחודש מאי 2018, הציג Gallo
את ממצאיו הראשוניים ממחקר כפול-סמיות בכינוס הבינלאומי למחקר דרמטולוגי. ארבע עשר
מטופלים עם אקזמה חולקו באקראי לקבוצה שטופלה עם שתלי החיידק סטפילוקוקוס השלילי
ל-coagulase,
או לקבוצה המטופלת בפלצבו. 

שתלי החיידקים הפחיתו ב-90% את
המושבות העוריות של S aureus,
ואכן אלה שקיבלו מנה גדולה של החיידקים "הטובים" נהנו משיפור במדדי
האקזמה, בעוד שהמטופלים במנה קטנה של חיידקים אלה, לא נהנו משיפור זה.
Myles צופה שיש מספר חיידקים
מועילים שניתן בעתיד לתת באופן משולב, ואולי אף יצורפו להם מספר זני שמרים. גם Anna Bruckner, דרמטולוגית בבית החולים
לילדים בקולורדו מצטרפת לדעה זו. היא סבורה שבדומה להשתלת צואה עם מיקרוביוטה
"מושלמת" מאנשים בריאים לאלה הסובלים מזיהום מעיים בקלוסטרידיום
דיפיסיל, הפעולה המוצעת לנרמול המיקרוביום העורי בסובלים מאקזמה, עשויה 
להתברר כדרך חדשנית לטיפול באקזמה. גם היא רואה את יתרון השתלת החיידקים המועילים
על פני מריחת העור בסטרואידים, מה גם שהטיפול עם חיידקים מתבצע בתכיפות נמוכה
יותר. 
Bruckner אף מרחיקה ראות, בציינה
שהגישה המוצעת של Myles
עשויה לשמש בעתיד לטיפול בחטטת הפנים (acne) או ב-rosacea (אדמומיות
בפנים).

Myles
צופה ליום כאשר תכשירים לטיפול במפגעי עור, ייבחנו להשפעתם על המיקרוביום העורי,
לפני שהם עולים על המדפים. לדעת Myles, מוצרים טופיקליים כגון "סבון רפואי" או סוגי שמפו לא
הוכיחו עצמם מאז התפרצות מגפת האקזמה במדינות מתועשות בשנות ה-80. בניסויים
העכשוויים שלו מוצא Myles
שתכשירים משמרים מקובלים כמו paraben (בעל פעילות אסטרוגנית) או quaternium 15 (שהוא אמוניום רביעוני
המשמש כ-surfactant
וחומר משמר במוצרי קוסמטיקה רבים ופעילות אנטי-מיקרוביאלית בהיותו משחרר
פורמאלדהיד), מעכבים יותר את חיידקי R mucosa ה"טובים" מאשר את חיידקי S aureus ה"רעים". 

אקזמה היא רעה חולה של העור, ויש
בינינו רבים הסובלים ממנה סבל של ממש. לכן גישות חדשות לטיפול באקזמה, מתקבלות
בברכה, שהרי כמה מהן עשויות להפתיע לטובה את המטופלים ואת מטפליהם.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.