אפידמיולוגיה קלינית: הידע הנשאב מתחלואי כלל האוכלוסייה ממנו לומדים על תחלואי הפרט

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כאשר הרופא האנגלי  John Snow שכעת מציינים 200 שנה להולדתו, ביצע את מחקריו החלוציים באמצע המאה ה-19 על מקורות התפרצות מחלת הכולרה בלונדון, הוא לא שער בנפשו שבכך הכתיר את עצמו כאבי האפידמיולוגיה הקלינית המודרנית.

כלומר, Snow חש כבר אז שזיהוי מוקדי מחלה זו שהפילה קורבנות רבים בעיר הגדולה, יסייע לזהות ולבודד את גורם המחלה, וממילא יעזור למנוע אותה בעתיד. 

המושג "אפידמיולוגיה" מקורו מצירוף המונחים ביוונית: epi-demos-logos, או ה"ידע על האנשים", מה שמצביע על כך שמדובר בנתונים הנשאבים מכלל האוכלוסייה.

אם מנסים להתחקות אחר מקורות הגישה האפידמיולוגית מגיעים כמעט באופן טבעי להיפוקראטס, אבי הרפואה המערבית מהמאה ה-4 לפני הספירה, שניסה כבר אז להתחקות אחר "הגיונן של מחלות".

בתקופה הקדומה ההיא, המחשבה השולטת הייתה שמחלות מקורן בסביבה, "בחוץ", כתוצאה מגורמי מחלה או פתוגנים חיצוניים, ואינן נובעות בהכרח מכשל של הגוף פנימה.

היפוקראטס האמין שמחלה נגרמת כתוצאה מחוסר איזון בין ארבעת היסודות החיצוניים, אוויר, אש, מים ואדמה, לא בדיוק גורמי סיכון שאנו לוקחים בחשבון ברפואה המודרנית. הוא אף טבע את המושגים "אֶנדֶמי"- לציון מחלות הממוקמות באזור גיאוגרפי מאוד מוגדר, ו"אֶפּידֶמי"- לציון מחלות המתגלות במקומות רבים בזמן נתון אך לא בזמנים אחרים. 

וכך, במרוצת הדורות תרמו רופאים, הוגי דעות, אנשי דת, מוסר ופילוסופים את הגיגיהם לסיבות לתחלואות הפוקדות אותנו.

גלֶנוס הרומי במאה ה-2 הגה את המושג מיאַזמָה (זיהום-ביוונית) שהוא כינוי לאוויר מזוהם כגון אדים רעילים שעד המאה ה-19 נחשב גורם למחלות מדבקות כמו אבעבועות שחורות וכולירע. תיאורית המיאזמה שרדה ביקורת של הרופא האיטלקי Fracastotro שהיה הראשון להציע באמצע המאה ה-16 שהקפדה על גהות (היגיינה) אישית וסביבתית עשויה למנוע מחלות, וזאת למעלה ממאה שנה לפני הופעתו של ההולנדי אנטוני ואן-לבנהוק, אבי המיקרוסקופיה, מי שעבודתו החלוצית אפשרה בהמשך לזהות לראשונה חיידקים כגורמי מחלה.

אכן, נטישת תיאורית המיאזמה הסתייעה בין השאר על ידי רוברט קוך, שהצליח להראות שהחיידק Vibrio cholera אחראי למחלת הכולרה.

ואם בכולרה עסקינן, נחזור ל-John Snow, שבחושיו המחודדים מיפּה את פרופיל התחלואה והתמותה ממחלה זו בלונדון. כך הלך וצמצם את האפשרויות עד שהגיע למשאבת מים ידנית ברחוב Broad שלדעתו הייתה מוקד המגיפה ברובע Soho.

הוא החליף את ידית המשאבה, חיטא אותה בכלור, והפסיק באחת את המגיפה. פעולה זו של Snow מוכרת כאירוע מכונן בהיסטוריה של בריאות הציבור.

אפשר להזכיר חלוצים נוספים בתחום האפידמיולוגי, כרופא הדֶני Schleisner שנשלח

ב-1849 לארכיפלג איי Westman דרומית לאיסלנד, לנסות להתחקות אחר סיבת המגיפה המסתורית שהמיתה 60-70% מהתינוקות המקומיים במהלך השבועיים הראשונים לחייהם.

השערתו הייתה שמדובר בזיהום חיידקי שאמנם זוהה בהמשך כחיידק צפדת (טטאנוס), והמלצתו על שיפור תנאי הגהות בבית היולדות ומריחת אזור חבל הטבור במשחת כספית, הביאה לירידה דרמטית בממדי התמותה.

זכור אולי יותר לציבור סיפורו של רופא הנשים ההונגרי איגנאץ זֶמֶלווייס, שנחלץ ב-1847 לנסות ולפתור תמותה יוצאת דופן בקרב יולדות בבית החולים של וינה, והגיע למסקנה שיש צורך בחיטוי אגפי בית החולים בעזרת חומר מחטא שיקטין את מקרי אלח הדם ביולדות

ש-10% עד 20% מהן מתו ממה שכונה בשעתו "קדחת הלידה".

זמלוויס העריך שמדובר בזיהום "חלקיקי" (הוא אף לא ידע שמדובר בחיידק מזהם), והנהיג נטילת ידיים בחומר מחטא המבוסס על סידן כלורי (הדומה לנתרן כלורי שבתמיסת אקונומיקה). שיעור התמותה ירד מייד בעקבות הנהגת אנטיספטיקה זו מ-13.5% ל-2.4%. 

אופיו של הרופא זמלוויס כרופא-חוקר הביא אותו למסקנה שרופאים מיילדים שעסקו גם בניתוחי גופות לאחר המוות, נדבקו בחיידק שמקורו בגופות אלה והעבירו אותו בלי משים ליולדות בשעת הלידה.

אך הממסד הרפואי ששלט בוינה מהאסכולה האוסטרו-גרמנית, בז למסקנותיו של זמלוויס ההונגרי, זאת למרות שהאחרון הצליח להפחית את התמותה לאפס בעקבות הנהגת חיטוי כלי הניתוח ואביזרים אחרים בחדרי הלידה.

מאמרים שניסה לפרסם על תגליתו לא אושרו לפרסום, והאיש נאלץ לחזור ב-1849 מדוכדך לבודפשט כאחראי על בית היולדות המקומי, שם הנהיג את שיטות החיטוי שלו תוך הפחתת תמותת היולדות ל-0.85%, כאשר בבית היולדות בווינה אותו נאלץ לעזוב, ובו נטשו את שיטת החיטוי שלו, שוב נסק שיעור תמותת היולדות ל-35% ב-1860.   

זמלווייס פרסם ב-1861 את תגליתו בספר "קדחת הלידה – אטיולוגיה, עקרונות וטיפול מונע", אך הספר התקבל בביקורת צוננת על ידי רופאים  בגרמניה, צרפת ואנגליה, מה שמנע מרעיונותיו להתקבל, והביא אותו להתמוטטות עצבים.

סיפורו העצוב של זמלוויס היווה דוגמה לתרחיש בו יוהרה, קוצר רואי וגישה שבלונית וריאקציונית של הממסד הרפואי מביאים להאטה של התקדמות מדעית ורפואית, וממילא להמשך מותן של אלפי יולדות.

דחיית הממסד הרפואי את ממצאיו של זמלווייס גרמה, במחדל, למותן של אלפי אמהות צעירות. הפרשה הפכה לדוגמה למצב שבו האינרציה של אנשי המקצוע הבכירים גורמת להאטת ההתפתחות המדעית.

למקרה זה היה המשך יותר מוצלח בסאת התהילה לה זכה Joseph Lister  הבריטי, שבשנת 1865 החל להשתמש בנתוני לואי פסטר הצרפתי, ולחטא כלי ניתוח וחדרי ניתוח בפנול, להשמדת חיידקים.

האיש זכה לאינספור אותות הצטיינות, ואף זכה שחיידק ייקרא על שמו- Listeria, ונשאלת השאלה אם דרכו של ליסטר הייתה נכוחה באותה מידה אם היה מדבר במבטא הונגרי…..

כיוון שאנו נמצאים בלונדון עם מורשת Lister, מן הראוי לקפוץ כמעט מאה שנה קדימה למאמרם של Doll ו-Hill משנת 1950 בכתב העת British Medical Journal, תחת הכותרת "עישון מחולל סרטן ריאות".

מחקר זה שהחל עוד בשנות ה-20 ברופאים בריטיים, ועקב אחר מדגם גדול של רופאים אלה משך עשרות שנים.

Doll ו-Hill  מצאו מתאם סטטיסטי חזק בין עישון, ועוד יותר מכך דרגת העישון, לבין התרחשות סרטן ריאות, ומסקנתם החד-ערכית הפתיעה אז את הממסד הרפואי, ואת הרופאים המעשנים עצמם! מסקנותיהם של Doll ו-Hill, שהתפרסמו 14 שנה לפני ההודעה הפומבית הראשונה על הקשר בין עישון ותחלואה קשה בכלל של ה-Surgeon General האמריקני, הכתה בתדהמה את ציבור הרופאים, להם הסתבר לפתע שאף הם בני תמותה ועלולים להיענש בסרטן ריאות כתוצאה מעישון.

בכלל, הקשר הנסיבתי בין עישון וסרטן ריאות, ועוד יותר מכך, הקשר המובהק עוד יותר בין עישון למחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD או אמפיזמה הידועה כנפחת הריאות), הן דוגמאות מייצגות למתאם סטטיסטי חזק בין תחלואה לבין הגורם לה, בלי שניתן  ליישם במקרה זה את ארבעת הפּוסטולטים של קוך, לפיהם יש צורך בין השאר לבודד מהחולה את גורם המחלה, כדי להשתכנע שאכן הוא גרם לה. 

עוד במחצית הראשונה של המאה ה-20, החלו לצוץ בבתי ספר לרפואה, מרכזים ומחלקות לאפידמיולוגיה, אם כי עיקר הדגש במחקרים המוקדמים בתחום זה, נסבו על הדבקות בפתוגנים מיקואורגנזמיים ועל מחלות שאלה גרמו כגון טיפוס, כולירה, דיפטריה, אבעבועות רוח, שחפת, מחלות מין, שפעת, או דֶבֶר הנגרם על החיידק Yersinia pestis.

רק מספר זעום ביותר של מחקרים דנו אז בתחלואה שיכולה להיגרם כתוצאה "מגורם פנימי" בשל סיבות תזונתיות, פסיכולוגיות, גנטיות או תעסוקתיות, העלולות לגרום לתחלואה או לסרטן או אפילו למחלות קרדיו-וסקולאריות.

אגב, דווקא בהקשר זה כדאי לשבח את רוחק ראייתם של אנשי רוח קדמונים דוגמת אפלטון היווני או גם ז'אן ז'אק רוסו הצרפתי או אפילו הסופר הסטיריקן האנגלי יונתן סויפט (אבי מסעי גוליבר), ששלחו אצבע מאשימה לעבר חיי מותרות ושפע שאנו חוטאים בהם, כמקור לתחלואה, זאת בלי שהיה להם רקע רפואי.   

אך במחצית השנייה של המאה ה-20, חלה תפנית גדולה בהסטת הדגש למחלות שאינן עוברות בהדבקה מגורמים פתוגנים חיצוניים, מה שהדגיש את הדעיכה בתחלואה המיקרוביאלית לסוגיה (במקביל להכנסת האנטיביוטיקה), והעלייה התלולה בפלח התחלואה במחלות ובסרטן במדינות המערב.

שינוי מגמה זה משמעותו הייתה במעבר לניסיון להבין תחלואה או מצבים קליניים שלא נגרמו בהכרח על ידי גורם מחלה יחיד ומוגדר כמו חיידק או נגיף או טפיל מסוימים, ואשר לגביהם הפוסטולאטים של קוך לא היו ישימים. יתרה מכך, לאחר המחקר של מועצת הבריאות הבריטית שהתפרסם ב-1948 ב-British Medical Journal שהדגיש את חשיבותו של ניסוי אקראי מבוקר (RCT או Randomized controlled trial) ביחס ליעילות הטיפול בסטרפטומיצין במחלת השחפת, חל גידול מהיר בשימוש ב-RCTs להערכה של יעילותם של טיפולים טיפוליים רבים.  

כצפוי, האפידמיולוגיה הקלינית עברה, ועדיין עוברת, גלגולים והתלבטויות באשר לדרך הנכונה ביותר לשלוף נתונים ולהסיק מסקנות מנתונים אוכלוסייתיים לגבי סיבות לתחלואה, יעילות תרופות וכו', כדי לעשות בהם את השימוש הנכון ביותר להתנהלות אבחונית וטיפולית.

כך יש נתונים תצפיתיים (observational), יש נתונים רטרוספקטיביים המתייחסים לתוצאות של העבר או ניסויים פרוספקטיביים בהם מנסים להעריך ולהשליך לגבי מצב התחלואה או יעילות הטיפולים בעתיד, ויש ניסויים אפידמיולוגיים אקראיים ומבוקרים.

מדע האפידמיולוגיה ניזון מדי שנים אחדות מגישה או רעיון חדשים שעל פי ההוגים אותם, יש בהם כדי לשפר את יכולת הרופאים להסיק מסקנות ראויות מנתונים רפואיים מצטברים.

דוגמה קלאסית של ניסיון לעצב קשר אפידמיולוגי סיבתי בין אורגניזמים מחוללי מחלות זיהומיות לבין מחלות אלה, ניתן לראות בפוסטולאטים של רוברט קוך. ארבעת הקריטריונים שהוא טבע בסוף המאה ה-19 הם כדלקמן:

א. האורגניזם החשוד נמצא בפרטים חולים אך לא בבריאים;

ב. ניתן לבודד את האורגניזם החשוד מפרטים חולים במחלה מסוימת ולגדלו בתרבית טהורה;

ג. כאשר נבודד את האורגניזם החשוד מאדם חולה, ונזריקו לאדם בריא (מה שלא יעלה על הדעת כיום) הפרט הבריא ייפתח את אותה מחלה;

ד. ניתן שוב לבודד את האורגינזם החשוד מהאדם לו הוא הוזרק. היום כבר ברור שלא כל מחלה זיהומית מקיימת את הקריטריונים הללו, ולעקרונות קוך אין כל משמעות יישומית.

כך למשל בשנת 1965 ניסח האפידמיולוג הבריטי Bradford Hill עשרה קריטריונים לקביעה האם יש קשר סיבתי בין גורם מחלה להופעתה.

קריטריונים אלה התייחסות ל:

1. חוזק הקשר בין השניים (מה שאנו מכנים Odds ratio או risk ratio);

2. המובהקות הסטטיסטית;

3. קשר זמנים (דהיינו שהחשיפה לגורם המחלה הקדימה את הופעת המחלה); 

4. הקשר קבוע (וניתן למצוא את אותו ממצא בקבוצות אתניות שונות);

5. קשר מנה-תגובה או dose-response, דהיינו הגברת החשיפה תגרום לעליה בסיכון למחלה;

6. הקשר הגיוני מבחינה ביולוגית וניתן למצוא מנגנון ביולוגי שיסבירו;

7. קיימת התאמה עם הידע הקיים כבר;

8. הפסקת החשיפה תביא לירידה בסיכון או היעלמותו;

9.  ספציפיות הקשר –  חשיפה מסוימת קשורה למחלה אחת;

10. אפשרות של אנלוגיה או היקש דהיינו גורמי מחלה הדומים לגורם החשוד יכולים אף לגרום למחלה דומה באדם.  

רופא נוסף ששמו הולך לפניו בתחום האפידמיולוגיה הקלינית הוא האפידמיולוג הסקוטי Archibald Cochrane, שפרסם בשנת 1971 ספר קצר בשם Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services, שתמך מאוד בהערכה ביקורתית של העשייה הרפואית המדעית. Cochrane השמיע את הטענה כי תוצאת הניסוי המבוקר האקראי היא ההוכחה הלגיטימית היחידה לקביעת יעילותה של התערבות רפואית.

על פי גישה זו  הוא קרא לארגן את הידע הרפואי מחדש על ידי סיכום ועדכון של כל הניסויים המבוקרים האקראיים, ולאחר מותו אכן הוקם קונסורציום רחב היקף הידוע כ- Cochrane Collaboration, אשר לו שותפים כיום כ-14,000 חוקרים מכמעט מאה מדינות.

אך גם סקירת Cochrane אינה חפה מביקורת המתעוררת מדי פעם על נתוניה שבעיני אנשי רפואה רבים היו בבחינת "אורים ותומים".

סקירת Cochrane מהתקופה האחרונה עוררה מחלוקת בכך שסיכמה כי אין מספיק ראיות התומכות בהמלצה על שימוש נרחב בסטטינים עבור מניעה ראשונית של מחלות לב.

החוקרים מאחורי המטה-אנליזה זו פרסמו כי יש התלבטויות לגבי היעילות של סטטינים למניעה ראשונית, והציעו כי ייתכן שהמידע הקודם המצביע על יעילות כזו, היה מוטה על ידי מחקרים שמומנו על ידי התעשייה הפרמצבטית. הידיעה מצאה דרכה לכותרות בולטת בעיתונות הבריטית, שמיהרה לפרסם שנעשה בסטטינים שימוש יתר, וכי מיליוני אנשים חושפים את עצמם לתופעות לוואי שלא לצורך.

פרסומים אלה הכעיסו חוקרים רבים שערכו מטה-אנליזות גדולות אחרות בנושא, ומסרו כי סטטינים אמנם יעילים, אפילו עבור מטופלים המצויים בקבוצת הסיכון הנמוך, וכי הסיכון לתופעות לוואי הוא זניח. אותם חוקרים ציינו כי סוקרי  Cochrane-הציגו את הנתונים לא כהלכה, מה שעלול לגרום לתוצאות שליליות חמורות בקרב מטופלים רבים, הנוטלים כיום את התרופות.

 
מחברי סקירת Cochrane בחנו 14 מחקרים שכללו 34,272 נבדקים.

תוצאות הטיפול בקרב נבדקים שנטלו סטטינים הושוו עם תוצאות הטיפול בקרב נבדקים שטופלו בפלצבו או בטיפול אחר. אף שתוצאות המחקר הראו ירידה בשיעורי התמותה בקרב המטופלים בסטטינים, מחברי המחקר מסרו כי ההשפעה שנצפתה אינה גדולה דיה כדי להצדיק את יחס העלות-מאמץ והסיכון לתופעות לוואי.

סקירת Cochrane– הראתה כי מבין 8 המחקרים שדיווחו על תמותה כוללת, אף אחד לא מצא ראיות חזקות התומכות בכך שהטיפול מביא לירידה בשיעור התמותה, אך כאשר המידע נאסף, נצפתה הפחתה של 17% בסיכון היחסי בניתוח של מקרי מחלת לב כלילית קטלניים ובלתי-קטלניים. נמצא כי 4 מחקרים מצאו ראיות כי הטיפול מביא להפחתה של 28% במדדים הללו ו-7 מחקרים דיווחו על הפחתה של 22% בסיכון לשבץ קטלני ולא קטלני.

הוויכוח ה"לוהט" המתואר כאן בין אנשי Cochrane ומסקנתם, לבין אלה השוללים אותה, ממחיש עד כמה כל הנושא של ניתוח אפידמיולוגי עשוי להיות שנוי במחלוקת. יש גורמים מתעתעים כהטיות-bias או ערפלנים-confounders ועוד גורמים ושיקולים שעלולים להשפיע על המסקנות אותן אנו מפיקים מניסוי קליני, גדול ככל שיהיה.

לאחרונה עולה הביקורת של המושג שהפך כמעט "פרה קדושה" באפידמיולוגיה רפואית, מה שידוע כ"רפואת הראיות" או Evidence-Based Medicine, שנולדה לעולם ב-1992 על ידי חוקרים קנדיים מאוניברסיטתMcMaster  בראשות David Suckett.

אך על כך נדון בהזדמנות אחרת.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע