אספירין – על עתידו של אספירין כתרופה מניעתית

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,
פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כתמיד, הוויכוח "מי היה הראשון" תופס גם לגבי המצאת
האספירין. אך בין אם היה זה פליקס הופמן, או ארתור אייכנגרין, איש לא יוכל להתכחש
לעובדה שהראש היהודי אחראי לתרופה הנצרכת ביותר בעולם משך למעלה מ-120 שנה.

אכן, שני כימאים יהודיים אלה, שעבדו כמעט בחפיפה בחברת התרופות Bayer, יכולים להיחשב כאבות
האספירין, אשר מצאו את הדרך אותה חיפשו פרמקולוגים משנת 1853 בחברת הפרמצבטיקה
הגרמנית הזו, לחבר בין sodium salicylate, משכך הכאבים התפל לחך לבין acetyl chloride, ליצירת התרכובת acetylsalicylic
acid, שהיא נסבלת מבחינת טעמה, ואף משככת כאבים.

וכך, בשנת 1897 הושקה התרופה אספירין, שעד מהרה התגלו סגולותיה הן
כתכשיר נוגד-דלקת, כמו גם כתכשיר אנטי-תרומבוטי הפועל על טסיות הדם (תרומבוציטים)
למניעת יצירת קרישי-דם.

מאז ועד היום ממשיך אספירין לעמוד במקום נכבד ברשימת התכשירים הנצרכים
ביותר בעולם, תופעה שהיא כמעט חסרת תקדים במציאות בה תכשירים חדשים ומשופרים,
תופסים מדי יום את מקומם של תכשירים ותיקים שהשימוש בהם נמשך כמעט מטעמים
נוסטלגיים. לא לשווא כבר זכה אספירין להיות מוגדר כ"תרופה של המאה ה-20"
וכוחו עדיין לא תש.

לכן, כאשר הקהילייה הרפואית הבינה את הביולוגיה של טסיות הדם ואת
מעורבותן בפתולוגיה הגורמת ל-athero-thrombosis, התברר שאספירין היה יעיל ביותר במניעה השניונית של אירועים
קרדיו-וסקולריים.

בהמשך, ניסויים מניעתיים ראשוניים בהיקף רחב, כולל מחקר בריאות
הרופאים (Physicians'
Health Study), ומחקר בריאות הנשים (Women's Health Study), סיפקו ראיות ליתרונות קלים-עד-מתונים של
אספירין באלה הנמצאים בסיכון גבוה, למרות החשש משטפי-דם שגורמת התרופה (Ridker וחב' ב-New England
Journal of  Medicine משנת 2005).

יחד עם זאת יש לזכור ששני ניסויים אלה ועוד ניסויים מניעתיים עם
אספירין, נערכו בתקופה בה עישון היה מקובל ונפוץ, הבקרה על לחץ-דם הייתה פחות
מאופטימלית, והפחתה אגרסיבית ברמת שומני הדם, הייתה נדירה. לכן, הסיכונים
והיתרונות של אספירין בגישה מניעתית בשגרה המניעתית הנוכחית  כלל אינה ברורה
מאליה, ואין אף ודאות לגבי מינון ומשך הטיפול באספירין (Guirguis-Blake וחב' ב-Annals of
Internal medicine משנת 2016).

ההתייחסות לאספירין מסובכת אף יותר, כאשר לוקחים בחשבון את הנתונים
העדכניים שאספירין אף מסוגל להפחית את הסיכון להתרחשות סרטן המעי הגס והחלחולת (Rothwell וחב' ב-Lancet משנת 2010). 

לכן,מעניין לשמוע בנושא זה את דעתו של אחד האפידמיולוגים הבכירים
בעולם, Paul
Ridker מבוסטון, כפי שהופיעה לאחרונה במאמר מערכת.

שניים מכתבי העת הרפואיים המובילים, New England
Journal of Medicine ו-Lancet הציגו לאחרונה תוצאות של שלושה ניסויים מניעתיים
ראשוניים עם אספירין: הניסוי הראשון הידוע כ-ASCEND בו נבחנה השפעת אספירין
על חולי סוכרת; ניסוי ARRIVE בו נבחנה השפעת אספירין בהפחתת אירועים וסקולריים התחלתיים
( Gaziano וחב' ב-Lancet משנת 2018); וניסוי ASPREE בו נבחנה השפעת אספירין
בהפחתת אירועים בקשישים (McNeil וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018). שלושת הניסויים הללו משותפים
ביניהם בכך שהם מתייחסים לדרגת הסיכון, אם ישנה כזאת, המצדיקה את השימוש באספירין
למניעה ראשונית בשגרת הרפואה הנוכחית.

בניסוי ASCEND השתתפו 15,480 חולי סוכרת שחולקו באופן אקראי לקבל אספירין במינון
יומי של 100 מיליגרם, לעומת פלצבו.

במהלך מעקב שנמשך בממוצע 7.4 שנים השיעור של תרחישים וסקולריים חמורים
נקבע כ-8.5% במטופלי אספירין, לעומת 9.6% במטופלי פלצבו, דהיינו שיפור של 12% עם
משמעות סטטיסטית של p=0.01.

יתרון זה של אספירין, הייתה לו מגבלה חמורה, שכן מחירו התבטא בעלייה
של 29% באירועים של שטפי-דם עיקריים (4.1% בטיפול באספירין, לעומת 3.2% בטיפול
בפלצבו), עלייה עם משמעות סטטיסטית גבוהה של p=0.003.

כאשר שוקלים זה כנגד זה את היתרונות הווסקולריים כנגד הסיכון של שטפי
הדם, חשוב להכיר שההגדרה של אוטם שריר הלב בניסויים בני זמננו כוללת לרוב אירועים
איסכמיים קטנים שניתן לזהותם רק על ידי בחינה רגישה של אנזימי הלב.

אם אירועים קלים של שריר הלב ואפיזודות של אירועים מוחיים חולפים (TIA) אינם נכללים ברשימת
האירועים הווסקולריים החמורים הראשוניים, המאזן נטו של יתרון לעומת סיכון של
אספירין בקרב חולי סוכרת הוא אף קטן יותר.

בניסוי ASCEND אחוז התמותה מסיבה כלשהי בין מטופלי אספירין למטופלי פלצבו היה
זהה לחלוטין (0.94%).

ניסוי ARRIVE היה מיועד לבחון את תפקידו של אספירין במינון יומי של 100 מיליגרם
בהשוואה לפלצבו במניעה ראשונית של אירועים קרדיו-וסקולריים בקרב מטופלים בסיכון
גבוה ללא סוכרת.

במעקב של 5 שנים של 12,546 משתתפים, הערכת הסיכון לאירועים אלה במהלך
10 שנים כתוצאה מטיפול באספירין הייתה משמעותית נמוכה מהצפוי. וכך, באינטרפרטציה
של תוצאות ניסוי ARRIVE, משתתפיו יכולים להיחשב כמי שסיכוניהם לאירועים קרדיו-וסקולריים
היו קלים עד מתונים. בהקשר זה, תוצאות הניסוי היו דומות לאלו שהתקבלו בניסויים
קודמים, בהם טיפול באספירין לא גרם ליתרון וסקולרי, ואף גרם להגברה משמעותית
בסיכון לסיבוכי שטפי-דם.

אכן, בניתוח תוצאות ניסוי ARRIVE, שיעור האירועים המקובץ של אוטם שריר הלב,
שבץ-מוחי, תעוקת חזה בלתי יציבה, אירוע מוחי חולף (TIA) ומוות מסיבות
קרדיו-וסקולריות היה 4.3% במטופלי אספירין, לעומת 4.5% במטופלי פלצבו, דיינו שיפור
של 4% שהוא חסר משמעות סטטיסטית (p=0.6), כאשר ההתרחשות של שטפי דם במערכת העיכול הייתה פי-2.1 גדולה
יותר במטופלי אספירין מזו שנמצאה בקרב מטופלי פלצבו, עם משמעות סטטיסטית גבוהה (p<0.001).

יש לציין עם זאת, שבניסוי ARRIVE לא נמצא הבדל משמעותי בין 2 קבוצות הטיפול
באשר למוות כתוצאה משטפי-דם, וגם כאן שיעורי המוות מסיבה כלשהי היו זהים לחלוטין בקרב
מטופלי אספירין לעומת פלצבו ((HR=0.99.

ניסוי ASPREE נערך בקרב 19,114 קשישים באוסטרליה ובארה"ב, בגיל 70 שנה
ומעלה ללא מחלה קרדיו-וסקולרית, שיטיון, או מוגבלות פיזית כלשהי בתחילת הניסוי.
המשתתפים חולקו באקראי לטיפול יומי של 100 מיליגרם אספירין או טיפול בפלצבו,
והמעקב אחריהם נמשך עד 5 שנים.

בניסוי זה, טיפול באספירין לא הניב כל תועלת בהקשר לאירועים של מוות,
שיטיון, או מוגבלות פיזית עיקשת עם שוויון מוחלט בין המטופלים באספירין או בפלצבו
(HR=1.01).

בדומה לניסוי ARRIVE, גם ניסוי ASPREE לא הראה כל יתרון של תועלת קרדיו-וסקולרית של אספירין, וגם כאן
הסיכון של שטפי דם חמורים היה גבוה ב-39% במטופלי התרופה, בהשוואה למטופלי פלצבו
עם משמעות סטטיסטית גבוהה של p<0.001).

בעלי מחקר ASPREE אף מציינים ששיעור מקרי המוות השניוניים מסיבה כלשהי, היה גבוה
ב-14% במטופלי אספירין לעומת פלצבו. ממצא זה מנוגד לתוצאות של ניסויים מניעתיים
ראשוניים קודמים עם אספירין, ואף לתוצאות ניסויי ASCEND ו-ARRIVE. אך יש לציין שהתמותה
המוגברת בטיפול באספירין הייתה מוגבלת למשתתפים האוסטרליים, והושפעה משיעור גבוה
במיוחד של תמותה מסרטן שהייתה גבוהה ב-31% במטופלי אספירין לעומת פלצבו. לשם
השוואה, בניסוי ASCEND שמשך המעקב בו היה ממושך יותר מאשר בניסוי ASPREEלא נמצאה כל עלייה
בתמותה מסרטן במטופלים עם אספירין.  

ממצאי שלושת הניסויים האמורים, בהם תועלת הטיפול באספירין הייתה
מינימלית לעומת פגיעה משמעותית משטפי הדם, צריכים להיות מנותחים במקביל לתוצאות של
הניסויים עם סטטינים.

ניסויים למניעה ראשונית, סטטינים היו כרוכים בהפחתה של 25% בסיכון
לאירועים וסקולריים עיקריים, בכל הפחתה של 40 מיליגרם/דציליטר של LDL-כולסטרול, בהשוואה לפלצבו
(Collins וחב' ב-Lancet משנת 2016).

יתרון משמעותי זה של השימוש בסטטינים לא היה מלווה על ידי סכנות
דימומים הנצפות עם אספירין. אחוז המשתתפים בניסויי ASPREE, ARRIVE ו-ASCEND הצורכים דרך שגרה סטטינים
נקבע כ-34%, 43% ו-75%, בהתאמה.

מה אנו יכולים להסיק בדבר השימוש באספירין כטיפול מניעתי 120 שנה לאחר
הסינתזה הכימית של תרופה זו? לצורך מניעה שניונית בה הסיכון נקבע בעיקר על ידי
מידת המחלה הטרשתית, התועלת של אספירין עולה על סיכוני הדימומים.

בניגוד לכך, למטרות של מניעה ראשונית, בה הסיכון נקבע בעיקר על ידי
נוכחות או היעדר סוכרת, היחס בין תועלת לסיכון של הטיפול באספירין קטן במיוחד.

לכן, פרט לשמירה על דיאטה "בריאה", פעילות גופנית סדירה,
והפסקת עישון, האסטרטגיה הטובה ביותר למניעה ראשונית של מחלה קרדיו-וסקולרית היא
בנטילת סטטינים.

בשנות ה-80 הייתה מקובלת ההנחיה של רופאים רבים שהפכה כמעט להוראה
מחייבת: "כל גבר בריא בגיל 45 שנה המבקש להישאר בריא, מוטב שיתחיל לצרוך טבלית
אספירין אחת מדי יום (Baby Aspirin של 75-81 מיליגרם).

מיליוני גברים בריאים בעולם בגיל 45 שנה נהגו לפי הנחייה זו, וכעת
מתרבים סימני השאלה האם הנחייה זו עדיין תקפה, בעידן של תכשירים מודרניים יותר
דוגמת סטטינים. כמקובל, בתחום רפואי כה חשוב, ניאלץ להמתין לעוד תוצאות של ניסויים
קליניים רחבי-היקף, ולמעקבים ממושכים של צריכת אספירין, כדי להיווכח האם
"התרופה של המאה ה-20" עשתה כבר את שלה, ותפקידה יחזור לתחום המצומצם של
הפגת כאבי ראש, אך בפירוש לא כטיפול כרוני מניעתי.         

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.