פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
אסתמה היא מחלה דלקתית כרונית בארה"ב ובמדינות המערב, כאשר בארה"ב בלבד היא פוגעת ב-40 מיליון בני אדם במהלך חייהם. רוב החולים מסתייעים ברופאי משפחה בעוד ש-22% מהחולים היותר מורכבים מסתייעים ברופאים מומחים בתחום אלרגיה ומחלות ריאה (Chipps וחב' ב-Journal of Allergy & clinical Immunology משנת 2012).
עד כ-17% ממקרי אסתמה מוגדים ככאלה הקשים לטיפול, ו-3.7% ממקרים אלה נחשבים חמורים (Hekking וחב' ב-Journal of Allergy & clinical Immunology משנת 2015). מטופלים עם אסתמה חמורה חווים הפרעות משמעותיות בעבודתם, בלימודיהם בבית הספר, בחיי המשפחה ובפעילויות יומיומית.
הגדרות:
אסתמה בלתי נשלטת מאופיינת על ידי שליטה ירודה בתסמינים (שימוש תכוף במשאף, פעילויות מוגבלות על ידי המחלה והתעוררויות תכופות מהשינה בלילה), או התלקחויות תכופות של המחלה המחייבות 2 או יותר סדרות של טיפול פומי בקורטיקו-סטרואידים במהלך 12 חודשים, או אחד או יותר אשפוזים הקשורים להתקפי אסתמה במהלך 12 חודשים (Holguin וחב' ב-European Respiratory Journal משנת 2020).
אסתמה נחשבת קשה לטיפול אם המחלה אינה נשלטת למרות היצמדות לטיפול שאיפה של קורטיקו-סטרואידים במינון מתון עד גבוה, או אם הקפדה על טיפול פומי עם קורטיקו-סטרואידים נדרשת להשיג שליטה, או ששליטה לא מושגת גם בעקבות טיפול פומי עם קוריטיקו-סטרואידים. אסתמה חמורה נגרמת כאשר מפחיתים בתרפיה בעצימות גבוהה.
מאתגר להבדיל את אסתמה-קשה-לטיפול מאסתמה חמורה בשגרה הקלינית. בהערכה סיסטמתית, רק 12% מהחולים עם אסתמה-קשה-לטיפול תואמים גם את הקריטריונים של אסתמה חמורה (von Bulow וחב' ב-Respiratory Medicine משנת 2018).
הקפדה תת-אופטימלית לתרפיה או שימוש בלתי נכון במשאף הם הגורמים השכיחים לאסתמה-קשה-לטיפול. בנוסף, רק מחצית ממקרי אסתמה שהוגדרו כחמורים, אושרו באופן אובייקטיבי ככאלה.
אבחון והתנהלות במקרים של אסתמה-קשה-לטיפול:
בשנת 2019 פרסם ה-Global Initiative for Asthma הנחיות לגישה רב-שלבית להערכה של אסתמה-קשה-לטיפול בקרב מבוגרים ובני-נוער.
הצעד הראשון הוא לאשר את האבחון של אסתמה, כאשר עד שליש מהמקרים האבחון של אסתמה עכשווית נשלל (Aaron וחב' ב-JAMA משנת 2017).
ההיסטוריה של הנבדק, בדיקה גופנית וביצוע של בדיקה ספירומטרית צריכים להילקח בחשבון ולהתבצע. ספירומטריה הינה בדיקה לא פולשנית אשר מודדת את כמות וזרימת האוויר היוצא והנכנס לריאות.
הבדיקה משמשת לאבחון ומעקב אחר מגוון מחלות ריאה כולל אסתמה. במהלך הבדיקה הנבדק יושב בצורה זקופה ומקפיד על נשימה דרך הפה בלבד, כאשר האף סגור באמצעות קליפּון. בשלב הבדיקה הראשון יבצע הנבדק נשיפת אוויר ארוכה, לריקון האוויר מהריאות.
לאחר מכן הנבדק ישאף שאיפה עמוקה למילוי הריאות באוויר. בשלב הבא ינשוף הנבדק נשיפה חזקה ומהירה להוצאת כל האוויר מהריאות, שמאפשר לחשב את נפח האוויר הננשף בשנייה אחת, מה שחיוני לאבחנת מחלות חסימתיות. יש להמשיך בנשיפה עד שהריאות מתרוקנות לחלוטין, שלאחריה יש לשאוף שוב אוויר עד שלא ניתן יותר להכניס אוויר פנימה (Langan ו-Goodbred ב-American Family Physician משנת 2020).
אם האבחון עדיין אינו ברור יש לשקול תפקוד ריאות, בדיקת diffusion capacity ובדיקת broncho-provocation. בדיקת diffusion capacity של הריאות היא מדד לדרגת ההצלחה של חמצן ושל CO2 לעבור דיפוזיה בין הריאות ומהדם, ויכולה להוות בדיקה שמושית באבחון ובניטור של מחלות ריאה. בדיקת bronchoprovocation (הידועה גם כבדיקת האתגר של methacholine) היא בדיקה לאבחון אסתמה.
בדיקה זו מאפשרת לגלות כיצד הריאות מגיבות לחומרים הנשאפים על ידי הריאות שיכולים לגרום לתסמינים של אסתמה, כגון שיעול, תחושת מועקה בחזה, וקוצר נשימה.
יכולה להידרש גם בדיקת CT של החזה, כדי לשלול מצבים אחרים כגון bronchiectasis אם לנבדק יש מאפיינים א-טיפיים. Bronchiectasis היא מחלה בה יש הגדלה קבועה של חלק מדרכי האוויר של הריאות, הבאה לביטוי על ידי שיעול כרוני, ויצירת ריר בריאות. תסמינים נוספים של המחלה האחרונה הם פליטת דם בשיעול וכאבי חזה.
הצעד השני הוא לאתר גורמים מסייעים למחלה כגון טכניקה ירודה בשימוש במשאף, עישון, אי-היצמדות לטיפולים, חשיפות לגריינים סביבתיים) ותחלואות מקבילות שאינן נמצאות בשליטה כגון GERD או רפלוקס וושטי, רינו-סינוסיטיס, קוצר נשימה בשינה, רמת אימונוגלובולינים ירודה, תופעות לוואי של תרופות שונות, מחלת לב ודיכאון/דאגנות.
הצעד השלישי הוא אופטימיזציה של הטיפול. יש לחנך את המטופלים לבקרה עצמית של תסמיני אסתמה, ידע והבנה של התרופות לטיפול באסתמה, ושימוש נכון במשאף.
תרופות:
הגישה התרופתית העיקרית בטיפול בחולי אסתמה היא על ידי שאיפה של קורטיקו-סטרואידים. למרות חששות מוקדמים, זה בטיחותי להוסיף לקורטיקו-סטרואידים נשאפים גם salmeterol או formoterol שהם β2 אגוניסטים פעילים לטווח ארוך (הידועים כ-LABA), אם כי טיפול זה אינו מפחית את ההסתברות של משברים חריפים המחייבים אשפוז (Busse וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
נמצא שהוספת LAMA או long-acting muscarinic agent לקורטיקו-סטרואידים נשאפים, בהשוואה להוספת פלצבו, לשיפור הבקרה על אסתמה במטופלים בני-12 שנה ומעלה (Sobieraj וחב' ב-JAMA משנת 2018), אם כי הוספת LAMA אין לה יתרונות על הוספת LABA.
נזכיר כאן מספר דוגמאות לתכשירי LAMA: ,aclidinium ,tiotropium ,umeclidinium ו- glycoppyronium. ההוספה של LAMA לתרפיה בה חולי אסתמה כבר טופלו ב-LABA כתוסף לקורטיקו-סטרואידים אינה משפרת את הבקרה על המחלה. גישה אחרת היא להוספה לשאיפה של קורטיקו-סטרואידים של אנטגוניסטים של הקולטן של leukotriene כגון montelukast (שם מותג Sigulair).
למרות שטיפול באסתמה חמורה עם מקרולידים נוסה גם כן כטיפול-שלא-תוכנן-מראש (off label), לא נמצאו ראיות תומכות בטיפול זה.
תרפיה ביולוגית:
תרופות המכוונות כנגד דלקת type 2 הן התרופות הבאות: Omalizumab (שם מותג Xolair), mepolizumab (שם מותג Nucala), reslizumab (שם מותג Cinqair), ) dupilumabשם מותג Dupixent) ו-benralizumab (שם מותג Fasenra).
חלופות תרופתיות אלו הניתנות בהזרקה תת-עורית או תוך-ורידית (reslizumab) הם טיפולים יקרים (בין 3,000 עד 6,000 דולר לחודש), והן בדרך כלל ניתנות במקרים קשים במיוחד של אסתמה.
טיפול ב-mepolizumab, ב-dupilumab וב-benralizumab מאושרים לשימוש בילדים בני 12 שנה ומעלה, כאשר omalizumab מאושר לטיפול בילדים בני 6 שנים ומעלה, ו-reslizumab מאושרת לטיפול בני 18 שנה ומעלה.
סקירת Cochrane משנת 2014 של Normansell וחב' מצאה ש-omalizumab, נוגדן חד-שבטי אנטי IgE, יעיל בהפחתה של החמרות והתקפי אסתמה, של האשפוזים, ושל ההזדקקות למינון הקורטיקו-סטרואידים הנשאפים בחולים עם אסתמה אלרגית או עם רמות גבוהות של IgE.
שני נוגדנים חד-שבטיים אחרים, mepolizumab ו-reslizumab מכוונים כנגד הציטוקין IL-5. במחקרים עם חולים באסתמה חמורה וריכוזים מוגברים של איאוזינופילים, שני תכשירים אנטי IL-5 אלה הפחיתו באופן מתון את ההחמרות ואת התקפי המחלה ושיפרו את איכות החיים של האסתמתיים.
בנוסף, mepolizumab הפחית את הצורך לשאיפה של קורטיקו-סטרואידים. שני הנוגדנים החד-שבטיים האחרונים אושרו גם לטיפול מתחזק באלה עם אסתמה איאוזינופילית חמורה (Ortega וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2025).
הנוגדן החד-שבטי benralizumab פועל כנגד איאוזינופילים בהיקשרו לקולטן של IL-5α.
בחולים אם אסתמה חמורה שאינה בשליטה, benralizumab מפחית באופן מתון התלקחויות של המחלה ואת השימוש הפומי בקורטיקו-סטרואידים. Benralizumab מאושר בהתאם לטיפול באלה עם אסתמה איאוזינופילית חמורה (Nair וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
Dupilumab הוא נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד הקולטן לציטוקין IL-4. במחקר שכלל חולי אסתמה מתונה עד חמורה שאינה נשלטת, אלה שטופלו עם dupilumab נהנו משיעור נמוך יותר של התלקחויות המחלה בהשוואה לנוטלי פלצבו (Castro וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018).
בחולים עם אסתמה חמורה התלויים בטיפול עם קורטיקו-סטרואידים, dupilumab הפחית את הטיפול הפומי בקורטיקו-סטרואידים (Rabe וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
תרפיה של אסתמה אמורה לכלול שאיפה של קורטיקו-סטרואידים במינון גבוה בתוספת של LABA. תוספים לא-ביולוגיים כגון LAMA או אנטגוניסט של קולטן של leukotriene, יכולים גם כן להילקח בחשבון.
Leukotriene receptor antagonists פועלים כנגד ה-leukotriene שהוא מתווך דלקתי המיוצר במערכת החיסון ומשמש כמסייע לכיווץ דרכי האוויר בריאות, לדלקת, לחודרנות מיקרו-וסקולרית באסתמה וב-COPD, ויש המכנים אותם leukasts.
התערבויות לא-פרמקולוגיות כגון פעילות גופנית, דיאטה בריאה, הורדה במשקל, הימנעות ממגע עם אלרגנים, חיסון נגד שפעת ותרגילי נשימה, יכולים אף הם לסייע. התגובה הקלינית לטיפול, צריכה לעבור הערכה לאחר 3-6 חודשים. אם המחלה עדיין אינה נמצאת בשליטה, היא תוגדר כחמורה.
האבחון וההתנהלות של אסתמה חמורה:
בשנת 2019 פורסמו המלצות באשר לאבחון ולהתנהלות במקרים של אסתמה חמורה. השלבים ההתחלתיים כוללים קביעת הפנוטיפ של המחלה, זיהוי של תחלואות נלוות, והענקת תמיכה חברתית פסיכולוגית למטופל.
לאסתמה יש מגוון של פנוטיפים הטרוגניים. אסתמה type 2 כוללת אסתמה אלרגית ואסתמה אאוזינופילית, ואילו אסתמה שאינה type 2 קשורה ל-obesity ולעישון, והיא מוּנָעת על ידי נויטרופילים. דלקת type 2 מתרחשת ב-50% מבין המטופלים עם אסתמה חמורה, והיא מגיבה לתכשירים ביולוגיים חדשים יותר.
היא מזוהה על ידי ריכוזים מוגברים של אאוזינופילים בדם או בכיח. אם אין ראיה לדלקת type 2, ממשיכים בהערכה של רמת IgE, ברונכוסקופיה ו-CT של בית החזה לשלול חסימה אנטומית. לבסוף, אם המטופל אינו מתאים לקריטריונים של תרפיה ביולוגית, יש לקחת בחשבון פרוצדורה של תרמופלסטיקה ברונכיאלית (Torrego וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2014, ו-Cox וחב' ב-American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine משנת 2006). פרוצדורה זו לטיפול באסתמה חמורה של בני 18 שנה ומעלה שאינה מגיבה לטיפולים פרמקולוגיים אושרה לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 2010, והיא פועלת על ידי החדרת אנרגיה מבוקרת של גלי-רדיו לדופן של דרכי האוויר, ועל ידי כך חימום הרקמה והַכְחָדָה (ablation) חלקית של כמות השריר החלק בדופן דרכי האוויר על מנת להפחית את כיווץ דרכי האוויר הנגרם על ידי מערכת החיסון, זאת בעזרת איתות של תחמוצת החנקן (NO). כידוע כיווץ דרכי האוויר הוא תהליך בסיסי הגורם לאסתמה (Mitzner ב-Allergology International משנת 2006).
בפרוצדורה סטנדרטית של ברונכוסקופיה, צינור גמיש מוחדר תחת הרדמה לדרכי האוויר דרך הפה או האף, ודרכו מעבירים אנרגיית חום על ידי סדרה של מספר פעימות של גלי-רדיו, שכל אחת מהן נמשכת 10 שניות, ואשר מעלות את הטמפרטורה של דרכי האוויר בריאות ל-65 מעלות צלזיוס. המטופל מנוטר לאחר הטיפול ובדרך כלל חוזר לביתו באותו יום או בבוקר שלמחרת.
פרוצדורה זו נמצאה גורמת להרס של שכבת האפיתל, ולאחר פרק זמן לתהליך של רגנרציה באפיתל, בצינורות הדם וברירית, יחד עם זאת, רקמת השריר החלק של דרכי האוויר אינה עוברת רגנרציה ואת מקומה תופסת רקמת חיבור. טיפול זה נמצא בטיחותי ויעיל בסדרת מחקרים פרוספקטיביים שעקבו אחר מטופלים עד 5 שנים לאחר ביצוע תרמופלסטיקה ברונכיאלית (Thomson וחב' ב-BMC Pulmunary Medicine משנת 2011).
יתרונות הפרוצדורה:
ניסויים קליניים במבוגרים עם אסתמה חמורה שעברו תרמופלסטיקה ברונכיאלית, הראו שיפור באיכות החיים הקשורה למחלה, שנה לאחר ביצוע הפרוצדורה בהשוואה לאלה שלא עברו אותה.
נרשמה בממוצע ירידה של 32% בהתקפי אסתמה, ירידה של 84% בהגעה ליחידת טיפול נמרץ עם תסמינים נשימתיים, ירידה של 66% בימי עבודה שהלכו לאיבוד, ימי לימודים, או פעילויות יומיות אחרות כתוצאה מתסמיני אסתמה, וירידה של 73% באשפוזים בגין תסמינים נשימתיים.
יתרונות אלה הושגו בהשוואה לחולי אסתמה שהמשיכו להיות מטופלים עם התרופות המקובלות ושילוב של טיפולי שאיפה של קורטיקו-סטרואידים ומרחיבי דרכי אוויר הפעילים לטווח ארוך.
סיכוני הפרוצדורה:
בפרק הזמן המיידי (6 שבועות) לאחר ביצוע הפרוצדורה, נרשמה עלייה צפויה וברת-חלוף בשכיחות ובהחמרה של תסמינים נשימתיים (Thomson ב-Journal of Asthma allergy משנת 2019). תרמופלסטיקה ברונכיאלית אינה מתאימה לבני 18 שנה ומטה, למטופלים עם קוצב לב, לאלה עם דה-פיברילטור פנימי, או לאלה בהם הושתלו התקנים אלקטרוניים. הפרוצדורה גם אינה מתאימה לאלה הרגישים לתרופות הנדרשות לביצוע ברונכוסקופיה כגון לידוקאין, אטרופין ו-benzodiazepine. כמו כן לא מומלץ על ביצוע חוזר של הפרוצדורה.
תזונה:
מחקר על אספקת ויטמין D למבוגרים עם אסתמה, שרובם היו בדרגות חסר של הוויטמין, לא מצא שיפור בהפחתת ההתקפים (Martineau וחב' ב-Thorax משנת 2015).
הוספת ויטמין D במינון גבוה לטיפול הסטנדרטי של שאיפת קורטיקו-סטרואידים ובטא אגוניסטים, לא מנע החמרת המחלה (Castro וחב' ב-JAMA משנת 2014). מתן תוצרי סויה לא הביא לממצאי שיפור המחלה במבוגרים ובילדים (Smith וחב' ב-JAMA משנת 2015).
התערבות באורח חיים ושליטה עצמית:
תרגילי נשימה מכוונים להפחית תסמיני hyperventilation (נשימת יתר או אוורור יתר) שהיא נשימה מהירה מאוד ועמוקה המביאה לסילוק של פחמן דו-חמצני (CO2) המדרדרת את רמתו בדם. בדרך כלל נשימת יתר נוצרת לרוב ממצבי חרדה או דחק.
טכניקות אלו כוללות את שיטת Papworth (תרגילים משולבים של נשימה אפית ותרגילי הרפייה), שיטת נשימה של Buteyko (שליטה על הנשימה להפחית את נפח האוויר הנשאף וקצב הנשימה), כמו גם תרגילי יוגה.
סקירת Cochrane הראתה שתרגילי נשימה משפרים את איכות החיים, את תסמיני אסתמה, את תפקוד הריאות, ומפחיתים את מספר המשברים (Santino וחב' ב-נשימת יתר או אוורור יתר (באנגלית: Hyperventilation; היפרוונטילציה, בראשי תיבות: HV) היא נשימה מהירה מאוד ועמוקה המביאה לסילוק של פחמן דו-חמצני (CO2) המדרדרת את רמתו בדם. בדרך כלל נשימת יתר נוצרת לרוב ממצבי חרדה או דחק (Santino וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2020).
סקירת Cochrane הראתה גם שפעילות גופנית כגון ריצה, התעמלות, רכיבה על אופניים, שחייה, הרמת משקלות, והליכה מהירה יומית למשך 30-40 דקות, משפרים את הכושר הלבבי-ריאתי, ומשפר את איכות חיי חולי אסתמה (Carson וחב' באותו כתב-עת משנת 2013).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
11/04/2021
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
