אסטמה – עוד פיסת מידע חשובה להבנת אסתמה ולהתמודדות איתה: IL-5.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

כשמדברים על מחלות אלרגיות, המפגע הראשון שחושבים עליו הוא אסתמה, המוכרת גם בשמותיה העבריים גנחת או קצרת הסמפונות. מי מאיתנו לא חווה אותה על בשרו, או דרך ילדיו או נכדיו, או בני השכנים בדלת ממול, ומשאפי הוונטולין, והתעוררות בלילות טרופים של נשימה לא סדירה.

אכן אסתמה היא מפגע של ממש, כאשר בשנת 2010 כ- 300 מיליון איש ברחבי העולם לקו בה, ובשנת 2009 לא פחות מ-250,000 נפטרו ממנה בהתקפים שיד הרפואה קצרה מלהושיעם. נתונים מספריים מפתיעים ביותר, שהרי לא תמיד מדובר במחלת ילדות מטרידה "המתפוגגת עד לצבא" ואינה סיבה לדאגה של ממש.

אסתמה היא מכלול של ארבעה סוגי מפגע, עם תדירות התקפים שונה, ודרגות חומרה שונות, והיא אכן משקפת הטרוגניות מרשימה גם בהיבט הקליני, הפיזיולוגי, והמעורבות של סמני דלקת הקובעים את חומרתה.

מעניין שלמרות המספר העצום של סובלים מאסתמה, לכאורה אחד מכול 25 איש באוכלוסייה הכללית שחווה אסתמה בשלב זה או אחר של חייו, הבנת המחלה, סיבותיה, מהלכה, והטיפול המיטבי בה, עדיין לא הגיעו לחוף מבטחים.

זכור לי שכאשר פרסמתי בשנת 1999 בכתב העת "הרפואה" סקירה על אינטרלויקין-13 (מה שמכונה IL-13) כמה שנראה לפני 15 שנה כגורם מרכזי "חדש" להבנת מנגנון מחלה זו, הייתה תחושה שהבנת IL-13  תביא איתה פריצת דרך בהתמודדות עם המחלה. אך כמקובל במחקר הרפואי, כל תיאוריה חשובה ונכונה……עד להופעתה של התיאוריה הבאה.

בשנים האחרונות מוקדשת מחשבה רבה לפנוטיפ מרכזי באסתמה, המתאפיין על ידי הסננה רבה של אאוזינופילים לדרכי האוויר,  למרות הטיפול הנחוש בתכשירים נוגדי דלקת.

בערך שליש מהלוקים באסתמה חמורה, נושאים סממנים של אסתמה אאוזינופילית עיקשת, המתאפיינת על ידי התקפים תכופים, מגבלות של מעבר אוויר בדרכי הריאה, לכידוּת של אוויר בריאות (air trapping) בגלל הקושי לנשוף אותו החוצה, תופעות של התפתחות פוליפים באף החוסמים אף הם דרכי אוויר, באופן ששיעול, נשימה שורקנית וקוצר נשימה, עלולים להתדרדר לרע מכול.

הסובלים מסוג זה של אסתמה תלויים בטיפול יומיומי של קורטיקוסטרואידים, מה שעלול לגרום לתופעות לוואי לא רצויות וירידה באיכות החיים.

החשיבות של אאוזינופילים בתהליך הפתוגני של אסתמה חמורה, זכתה לאישור לאחר שהוכנס הטיפול על ידי נוגדנים כנגד IL-5 במקרים של אסתמה איאוזינופילית עיקשת.

התברר שאינטרלוקין זה הוא גורם מפתח במערכת החיסון שהוא בעל תפקיד מפתח בשגשוג, בהתמיינות (דיפרנציאציה), בגיוס, בשפעול ובהישרדות של איאוזינופילים. ניסויים קליניים מוקדמים בחמש השנים האחרונות, הדגימו שהשימוש

ב-mepolizumab מייתר את הטיפול בסטרואידים, ומתברר כיעיל בהפחתת התדירות והחומרה של התקפי אסתמה, ומשפר את איכות החיים במטופלים עם אסתמה חמורה ועיקשת על רקע איאוזינופילי.

תרופה חדשה זו היא למעשה נוגדן חד-שבטי (מונוקלונאלי) ממקור אדם (humanized monoclonal antibody) המזהה ונקשר ל-IL-5, שזכה לאישור ה-FDA לא רק לטיפול באסתמה ספציפית זו אלא גם בתסמונת הידועה כ-hypereosinophilic syndrome.

מי שהוביל את הניסויים הקליניים עםmepolizumab  (שם מותג Bosatria) הוא Ian Pavord מהמחלקה למחלות ריאה בית החולים האוניברסיטאי של לסטר בבריטניה.

בשנת 2009 התפרסם המאמר החלוצי שלו בנושא ב-New England Journal of Medicine, בו דווח על ניסוי קליני אקראי, כפול-סמיות, מבוקר על ידי פלצבו, בו השתתפו 61 מטופלים עם אסתמה עיקשת איאוזינופילית ועבר של התקפים חוזרים חמורים.

29 ממשתתפי הניסוי קיבלו עירוי של mepolizumab, ואילו 32 מטופלים קיבלו עירוי של פלצבו אחת לחודש למשך 12 חודשים. המדדים שנלקחו בחשבון בהערכת השפעת הטיפול היו כדלקמן: מספר התקפי האסתמה במהלך 52 שבועות הניסוי; סקר איכות החיים בו דרגות מ-1 עד 7, מבחן נפח הנשיפה ב-1 שנייה (מה שידוע כ-FEV1) אחרי השימוש בתכשיר להרחבת דרכי הנשימה, וספירת האאוזינופילים בדם ובכיח.

תוצאות ניסוי חלוצי זה היו בהחלט מעודדות: התכשיר mepozilumab הביא להפחתה משמעותית בהתקפי אסתמה חמורים בהשוואה לפלצבו במהלך שנת הניסוי (2.0 לעומת 3.4 התקפים, בהתאמה), הביא לשיפור שבא לביטוי בשאלון איכות החיים, ובהפחתה ספירת האאוזינופילים בדם ובכיח.

יחד עם זאת לא נרשם שיפור בעוצמת התסמינים בעת התקף, ובמדד נשיפת האוויר FEV1.

בחודש אוגוסט 2012 התפרסם ב-Lancet דו"ח מפורט יותר של קבוצתו של Pavord, בו יש עדות משכנעת על השפעת mepozulimab באסתמה אאוזינופילית חמורה, בניסוי רב-מוסדי תחת השם  DREAM או Dose Ranging Efficacy and Safety with Mepolizumab, בו השתתפו 616 מטופלים עם סוג זה של אסתמה.

יחד עם זאת, ניסוי זה מותיר אחריו מספר שאלות בלתי פתורות: ראשית, אמנם תכשיר זה מפחית את קצב ההתקפים, אך לא סיפק שיפור עקבי בתסמינים של תפקוד הריאות.

זהו אמנם תרחיש מאכזב ומעט מפתיע בו לכאורה, טיפול תרופתי מפחית את מספר ההתקפים, אך לא את חומרתם. נתון זה   מצביע כביכול על כך שמדידת מספר ההתקפים לעומת הערכת חומרתם, מייצגים שני היבטים שונים של המחלה: תפקוד הריאות ותסמיני אסתמה כרוכים יותר בשינויים בקוטר של דרכי האוויר בריאה, והשפעת הכיווץ של שרירים חלקים המגיבים ביתר לגירוי האלרגי.

לעומת זאת, מספר ההתקפים או תדירותם נקבע על ידי תהליכי דלקת מושרה על ידי אאוזינופילים בדרכי האוויר הגדולים והקטנים. כתוצאה מכך, נראה שהטיפול בנוגדי IL-5 אינו מתאים למטופלים מתת קבוצות אחרות של אסתמה חמורה, כגון אנשים שמנים עם אסתמה לא-אאוזינופילית או כאלה עם אסתמה מפנוטיפ התלוי בתכשירים אגוניסטים של קולטני 2β, הגורמים להרפיית שרירים חלקים ולהרחבת דרכי אוויר בריאות (דוגמת salbutamol המוכּר כ-Ventolin, או fornaterol המוכר כ-Fordil).  

הנוגדן mepolizumab יכול לשחק תפקיד גם במחלות אאוזינופיליות שאינן קשורות לאסתמה קשה. אאוזינופיליה בדרך כלל מוכרת במטופלים עם אסתמה מעשנים או שהיו בעברם מעשנים, וכן באלה עם COPD עם התקפים תכופים.

לכן, הטיפול עם נוגדן המנטרל IL-5 יכול להיות אטרקטיבי במקרים אחרונים אלה. קטגוריה אחרת של מטופלים שיש לשקול לטיפול זה, הם אלה עם מחלה של פוליפוזיס נזלתי-עיקש-אאוזינופילי, עם אסתמה קלה יחסית, שכן הופעת פוליפים במערכת האף מקדימה את השלב המתקדם לצורות חמורות יותר של מחלה.  

כמו ברוב המכריע של המחלות הפוגעות בנו וממררות את החיים, בדרך כלל אין תרופת קסם יחידנית הפותרת את כל התחלואים של כל מחלה לעצמה.

בדרך כלל ניתן טיפול משולב של מספר תרופות, כאשר כל אחת מהן מכסה "תחום" או "מגרעת" של אותה מחלה, כך גם באסתמה. תפקידם של אאוזינופילים בהסלמת המחלה מוכרים, אך אאוזינופילים מהווים רק חלק אחד שפגיעתו רעה באסתמה לכן הפחתת מספרם על ידי נטרולו של IL-5 על ידי mepozilumab עשוי לסייע באופן חלקי בלבד.

לכן בעתיד יוגברו הניסויים הקליניים לבחון טיפול משולב של נוגדן זה עם ונטולין לדוגמה, או עם חומרים אחרים המרפים שרירים חלקים.     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע