אנצפליטיס מושרית על ידי נגיף החצבת, חלק א`
פרופ' בן-עמי סלע מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
הנושא של אנצפליטיס על רקע הידבקות סמויה
בנגיף החצבת (measles)
עולה בשנים האחרונות למוּדָעוּת של נוירולוגים וחוקרי מחלות נגיפיות.
זה מחזיר אותי לראשית שנות ה-90
לסיפור נדיר ביותר שנקרה על דרכנו במרכז הרפואי שיבא בתל-השומר.
למחלקה הנוירולוגית שלנו הובא לאשפוז
עובד בניין זר בן 25 שנה מרומניה, בעקבות התדרדרות חריפה שחלה בו בהתנהגות
ובקוגניציה, שהתבטאה בין היתר בהופעת בעיוורון כמעט מלא.
תוך מספר ימים במהלך אשפוזו נכנס למצב
של תרדמת (coma)
מה שהביא לפטירתו לאחר 6 שבועות.
ביופסיה של המוח העלתה גופיפי הסגר
בגרעיני תא עצב, שהזכירו בבחינתם במיקרוסקופ אלקטרוני מעטפות (capsids) של נגיפים, וכן הסננה
ניכרת של לימפוציטים סביב כלי-דם מוחיים, אך ללא תהליך של הרס מייאלין.
בעזרת הנוירולוגית ד"ר שרון חסין
ואנשי מעבדת הנגיפים שלנו נעשתה באדם צעיר זה אבחנה של תסמונת מאוד נדירה הידועה
כ-SSPE או subacute sclerosing panencephalitis,
זאת על בסיס מציאת אנטיגנים של נגיף החצבת בנסיוב וכן בנוזל השדרה, וכן על בסיס
זיהוי של רצפי RNA
של נגיף החצבת על ידי שימוש בשיטת PCR,
כמו גם על ידי מציאה של פסים אוליגו-קלונאליים חזקים ביותר בנוזל השדרה.
סיפור נדיר זה של SSPE ששכיחותו
מוערכת כמקרה אחד למיליון (או מקרה אחד לכל 25,000 מקרי היבקות בנגיף החצבת), של
דלקת ניוונית מוחית עם מהלך כה סוער שפרסמנו בשנת 1995 בכתב העת
"הרפואה", החל כנראה את דרכו בהדבקה גלויה או סמויה של החולה המתואר עם
נגיף החצבת.
מעבר לתסמינים המיידים של מחלת החצבת
עם חום ופריחה עורית המוכרים בילדים המאובחנים איתה, יש לנגיף החצבת נטייה להתחמק
לעתים ולהגיע למערכת העצבים המרכזית, שם הוא נותר חיוני אם כי סמוי משך 5-15 שנים,
עד שמופיעים התסמינים המוחיים הקשים. יש לציין שנגיף החצבת שאותר
במוחם של חולים עם SSPE עבר שינוי ואיבד חלק מתכונותיו של הנגיף שהביא
להדבקה המקורית.
אנצפליטיס היא דלקת חריפה של המוח
שתסמיניה כאבי ראש קשים, חום, מצב בלבולי, נמנומיות ועייפות.
שלבים מתקדמים יותר של אנצפליטיס
כוללים פרכוסים, הזיות, רעד, שטפי דם מוחיים, שבץ ושכחנוּת.
היו גם מקרים בהם אנצפליטיס גרמה לחולשה
בפלג גוף ימני או שמאלי (hemiparesis).
השכיחות
של אנצפליטיס חריפה בארצות מערביות אך גם בארצות טרופיות מוערכת מדי שנה בכ-7
מקרים ל-100,000 איש, ובשנת 2013 מתו בעולם כ-77 אלף מתרחיש זה.
אצפליטיס נגרמת ברוב המקרים על רקע של הדבקה בנגיף, שעלולה להיות
הדבקה חריפה, או להופיע שנים אחדות לאחר הדבקה סמויה (לטנטית).
הנגיפים השכיחים ביותר כגורמים לאנצפליטיס הם נגיפי הכלבת (rabies), נגיף herpes simplex, נגיף varicella-zoster ונגיף JC (השייך
למשפחת נגיפי Polioma). נגיפים פחות שכיחים הגורמים לאנצפליטיס הם West Nile virus ונגיף EEE או Western equine
encephalitis.
אנצפליטיס עלולה להופיע על רקע מסיבות אחרות: חיידק העגבת יכול לגרום
בשלב השלישוני של המחלה לגרום לאנצפליטיס, ודלקת מוח יכולה להיגרם גם מהידבקות
בטפילים או ב-protozoa כגון טוקסופלזמה, טפילי פלסמודיום הגורמים למלריה, או אפילו אמבות
עלולות לגרום לכך באנשים עם מערכת חיסון פגועה.
גם הפטריה Cryptococcus neoformans
עלולה לגרום לאנצפליטיס פטרייתי במצב של מערכת חיסון פגומה.
זוהו מספר צורות של אנצפליטיס על רקע
אוטו-אימוני בו המוח מותקף על ידי מערכת החיסון של הגוף. צורות אלה כוללות את Hashimoto’s encephalitis, אנצפליטיס כתוצאה
מפעילות נוגדנים כנגד הקולטן לנירוטרנסמיטור NMDA, אנצפליטיס מפעילות
נוגדנים ל-GAD או glutamic acid decarboxylase (נוגדנים המוכרים דווקא מתחום מחלת סוכרת), ואנצפליטיס
על רקע פעילות נוגדנים כנגד VGKC או Voltage-gated
potassium channel.
מספר סיבות זוהו להסבר השאלה מדוע חלק
מהרופאים אינם מודעים דיים לאפשרות של אנצפליטיס המושרית על ידי נגיף החצבת.
ראשית, תסמינים שכיחים של אנצפליטיס כגון חום מוגבר ושינויים בדרגת ההכרה, אינם
ספציפיים דווקא לאנצפליטיס, ויכולים להיות מיוחסים בשגגה להידבקות למחלת זיהום
סיסטמית מה שמביא לעיכוב באבחון כפי שקבעו Solomon
וחב' בשנת 2007 ב-Practical Neurology.
שנית, השכיחות הזעומה של אנצפליטיס
תורמת אף היא לגישה הלוקה בחסר של נוירולוגים, ואכן בשנת 2012 פרסמו איגודי
הנוירולוגים והעוסקים במחלות זיהומיות בבריטניה, מסמך המלצות להתנהלות במקרים של
אנצפליטיס נגיפי, שסוכמו על ידי Solomon
וחב' ב-Journal of Infection .
האבחון
של אנצפליטיס:
האבחון המוחלט של תרחיש זה מתבצע על
ידי נטילת ביופסיה מוחית, אך זהו הליך חודרני מורכב, ובמקומו משתמשים בסמני-עזר
לדלקת מוחית: לדוגמה דימות כמו MRI
יכול להצביע על שינויים מוחיים המזוהים עם אנצפליטיס.
בחינה של נוזל שדרה CSF)) יכולה להראות ריבוי של לימפוציטים
וריכוז מוגבר של חלבון.
במקרים אחדים ביצוע של
אלקטרואנצפלוגרם (EEG)
יכול לסייע באבחון. על פי ההנחיות של Solomon
וחב' משנת 2012, דגימת CSF
של כל נבדק החשוד לאנצפליטיס צריכה לעבור מבחן PCR לזיהוי של
חומצת הגרעין של הנגיפים herpes simplex virus 1
ו-herpes simplex virus 2,
כמו גם של varicella zoster virus
ונגיפי מעיים (enteroviruses)
כגון נגיפי וCoxsackie ונגיפי Echo, כיוון שנגיפים אלה
מהווים כ-90% מכלל הגורמים האטיולוגים של אנצפליטיס.
אם האטיולוגיה נותרת עדיין בלתי
ברורה, יש לברר אפשרות של הדבקה בנגיפים אחרים. היסטוריה של מחלת חצבת בתקופה
האחרונה, או מגע הדוק עם חולה בחצבת בתקופה זו, מחייבים בירור בכיוון של נגיף
החצבת כגורם אטיולוגי אפשרי של אירוע אנצפליטיס.
נוגדנים ספציפיים לנגיף החצבת בעיקר
מסוג IgG או IgM, יכולים להתגלות בנסיוב
ולהצביע על הדבקה סיסטמית בנגיף, ואילו גילוי נוגדנים אלה ב-CSF יכול
להצביע על תגובה אנטי-נגיפית של מערכת החיסון בתוך המוח או עמוד השדרה (על פי Baba וחב' ב-J Neurology משנת 2006(.
אם ההדבקה נמצאת בעיצומה, ניתן לגלות mRNA
של נגיף החצבת ב_CSF
תוך שימוש ב-PCR.
תסמינים
נוירולוגיים מושרים על ידי נגיף החצבת:
ניתן לחלק את תרחיש אנצפליטיס המושרה
על ידי נגיף החצבת לארבעה תת-סוגים:
אנצפליטיס ראשוני או Primary measles encephalitis–
אנצפליטיס יכולה להתרחש בד בבד עם הדבקה
של נגיף החצבת ב-1-3 מתוך 1,000 מטופלים עם הדבקה בחצבת, ותרחיש זה מוגדר
כאנצפליטיס ראשוני.
באופן אופייני, המוח נדבק בנגיף זה
במהלך פאזת הפריחה העורית של מחלת החצבת, ונראה שהנגיף מדביק בשלב זה גם נוירונים,
מה שמלווה על ידי מפילות כימוקינים והסננה של לימפוציטים למוח (על פי Patterson וחב' ב-J Immunology משנת 2003).
זיהוי של mRNA של נגיף זה ב-CSF תומך במהלך המתואר על פי Hosoya
ב-Internal Medicine משנת 2006. שיעור התמותה עלול להגיע עד 10-15%
כאשר ב-25% נוספים עלול להיוותר נזק נוירולוגי בלתי הפיך.
Acute post measles encephalitis
– אנצפליטיס יכולה להיגרם כאשר דלקת מוחית מושרית על ידי תגובה
חיסונית לעצם ההדבקה בנגיף.
בערך אחד מכל 1,000 ילדים מושפע
מתרחיש זה, כאשר 1-2 מתוך מיליון ילדים ייפתחו תרחיש זה בעקבות חיסון עם נגיף חצבת
חי (Bennetto
ו-Scolding
ב-Journal of neurology Neurosurgery & Psychiatry
משנת 2004).
זוהי למעשה התסבוכת הנפוצה ביותר של
ה-CAN כתוצאה מהדבקה בנגיף חצבת
(Nardone וחב' ב-Journal
of Child Neurology משנת 2011), והיא מתרחשת
2-30 ימים אחרי ההדבקה (Sonneville
וחב' ב-Current Opinion in Neurology
משנת 2010).
כיוון שהתסמינים של תרחיש זה יכולים
להופיע מייד לאחר ההדבקה עם הנגיף, קשה לעתים להחליט האם המטופל סובל מ-primary measles encephalitis
או מ-acute post measles encephalitis.
בשנת 1985 העלו Fujinami ו-Oldsone השערה ב-Science,
לפיה acute post measles encephalitis להופיע כתוצאה ממה שמכנים molecular mimicry או
"דמיון מולקולארי". כלומר, הנוגדנים שמערכת החיסון יוצרת כנגד נגיף חצבת
מכירים את האזור "האנצפליטוגני" בחלבון הנקרא myelin basic protein, המופיע בממברנת המיאלין
העוטפת את האקסונים של תאי-עצב.
תגובה זו נובעת מדמיון ניכר בין רצף
של מספר חומצות אמינו של מעטפת הנגיף לזה של מספר חומצות אמינו באותו חלבון בסיסי
של מיאלין.
מטופלים עם סוג זה של אנצפליטיס סובלים
מהפרעות ראייה, הפרעות במתן שתן, ותגובות רפלקסים ירודות (hyporeflexia). כמו כן יש למטופלים אלה
סיכון מוגבר לפתח טרשת נפוצה (MS)
על פי Tenenbaum
וחב' ב-Neurology
משנת 2007.
הטיפול ב-acute post measles encephalitis,
הוא בעיקר עם קורטיקוסטרואידים. טיפול קו-שני אפשרי ידוע כ-IVIG או intravenous IgG, על פי Menge וחב'
ב-Current Opinion in Neurology
משנת 2007, שקבעו גם שהתמותה בתרחיש זה היא בערך 5% בילדים ו-25% במבוגרים.
גם חלק מהילדים שנראה כאילו החלימו
באופן מוחלט מהתרחיש, עלולים לסבול מחסכים עדינים כרוניים בכושר ההקשבה, בכושר
יצירת החלטות ובמדדים התנהגותיים שונים כאשר הם נבחנו 3 שנים מהאירוע.
Measles inclusion bodt encephalitis-סוג
זה של אנצפליטיס שכיח ביותר בילדים עם מערכת חיסון פגועה. הגיל הממוצע של ילדים
נפגעים בתרחיש זה הוא 6 שנים, כאשר התרחיש מתפתח כשנה לאחר הידבקות בנגיף, או לאחר
חיסון כנגד הנגיף. באופן אופייני, ילדים אלה סובלים משינויים בסטאטוס הנפשי מחסכים
מוטוריים ומפרכוסים.
יש נוכחות עיקשת של נגיף החצבת, אך
בגלל תפקוד לקוי של תאי T,
אין הופעה של תגובה של רגישות-יתר שמתאפיינת בדרך כלל בפריחה העורית.
בחינה של CSF בתרחיש זה נראית תקינה,
אם כי תיתכן ספירה מוגברת מעט של תאי דם לבנים ושל חלבון. רמת הנוגדנים הספציפיים
לנגיף החצבת ב-CSF
עולה בהדרגה, ואילו בתאי מוח ניתן לגלות mRNA
של הנגיף לאחר ביצוע ביופסיה. התמותה בתרחיש זה עלולה להגיע עד 75%.
Subacute sclerosing panencephalitis
או SSPE-תרחיש זה מופיע ב-1 מכל
25,000 הדבקות בנגיף החצבת, אך שכיותו גדולה יותר בילדים הנדבקים בנגיף זה בגיל
פחות משנה, שאז SSPE
יתרחש ב-1 מתוך 5,500 מקרים (על פי Miller
וחב' ב-in Children Archives of Disease משנת 2004).
נראה שיש כישלון
בשנתיים הראשונות לחיים. הנגיף שנותר בגוף עובר מוטציות, מה שמסייע לו להיוותר
סמוי בגוף (על פי Garg
ב-Journal of neurology
משנת 2008).
התסמינים בילדים מופיעים 6-15 שנה
ממועד ההדבקה המקורית.
התסמינים ההתחלתיים כוללים שינויים
התנהגותיים, ודעיכה קוגניטיבית.
תוך מספר שבועות או חודשים תסמינים
אלה מחמירים ומופיעים גם תסמינים של אי-תפקוד מוטורי.
פרכוסים עלולים להופיע, לעתים קרובות
מיוקלוניים באופיים, וכמחצית מהמקרים חווים הפרעות ראיה. חלק מהסובלים מ-SSPE שוקעים לתרדמת, כאשר מוות
עלול להתרחש בהמשך.
אבחון SSPE מאושר על ידי מציאה ב-CSF של טיטר גבוה של נוגדנים
לנגיף חצבת. סריקת המוח ב-MRI
מראה נגעים המופיעים תחילה בחומר האפור, וככל שתרחיש SSPE מתקדם מופיעים נגעים
בחומר הלבן באזור סביב חדרי המוח (פרי-ונטריקולרי). נגעים אלה הולכים ומעמיקים גם
בגזע המוח, ועוברים בהמשך אטרופיה.
בדיקת EEG במהלך השינה, מצביעה על
הופעת גלים חדים הנמשכים 2-3 שניות, אחת ל-2 עד 20 שניות.
ניתן לחלק את מהלך SSPE ל-4 שלבים (Gutierrez משנת 2010 ב-Developmental Medical Child Neurology
משנת 2010): שלב I–
דעיכה התנהגותית וקוגניטיבית, רדימות, חוסר הקשבה אך גם התקפי רוגז פראיים
ובלתי-צפויים (temper-tantrums)
מיוקלוניות, פרכוסים ושיטיון
אקסטרה-פירמידליים, ואי-תגובתיות ההולכת ומחמירה. שלב IV-תרדמת, מצב צמח.
נמשיך ונדון בתחלואה הנגרמת מנגיף
החצבת במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
