אנצפליטיס מושרית על ידי נגיף החצבת, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

הפתוגנזה
של נגיף החצבת:

נגיף החצבת (measles virus) משתייך לסוג Morbillivirus, ממשפחת נגיפי Paramyxoviruses, ובודד לראשונה על ידי John Enders ו-Thomas Peebles בשנת 1954 תחת השם Measles או Rubeola (בלטינית rubeus פירושו אדמדם, תוך
התייחסות לצבע הפריחה העורית).

כבר בשנת 1910 העריך הפתולוג Hektoen משיקאגו שחצבת נגרמת על
ידי נגיף לא מזוהה. 

הנגיף מורכב מגדיל אחד של RNA שלילי שהעותק המשלים שלו מכיל 6 גנים המקודדים ליצירה של 8
חלבונים (ששלושה מהם נוצרים על אותו גן). חומצת גרעין זו עטופה על ידי virion או מעטפה חלבונית שמרכיבה
העיקרי הוא חלבון N או nucleoprotein, ועוד 2 חלבונים הידועים כ-phosphoprotein או חלבון P ו-large protein או חלבון L. כאשר הנגיף חודר לתא
מתלכדים 3 חלבונים אלה לפעילות פולימראז האחראית על שכפול ושעתוק של ה-RNA הנגיפי.

אך בנוסף לממברנה החלבונית של ה-virion, הוא מכיל גם ממברנה ליפידית
שמקורה בתא הפונדקאי. במעטפת הנגיף מופיע גם חלבון פנימי M שמקורו בנגיף, וכן היא
מכילה 2 סוגי זיזים (spikes) חלבוניים שמקורם בנגיף: זיז H או hemagglutinin בעזרתו נספח הנגיף ל-2
קולטנים  

חלבוניים של תאי הפונדקאי הידועים כ-CD46 ו-SLAM , וזיז F או Fusion, המסייע באיחוי הממברנות להקלה
על חדירת הנגיף לתא המאכסן. מבנה נגיף החצבת דומה לזה של נגיף השפעת, אך הנגיף
יציב יותר ואינו עובר שינויים תכופים במרכיבי הממברנה שלו, לכן גם החיסון נגדו
יעיל לכל החיים. עד כה זוהו 23 זנים של נגיף החצבת, אך כיוון ששני  חלבוני המעטפת H ו-F כנגדם מחסנים, זהים בכל
זני הנגיף, אין משמעות חיסונית לכל אותם 23 זני נגיף.

נגיף החצבת בעל עמידות גבוהה ובדיקת אביזרים או משטחים מזוהמים הראתה
שהוא שומר על יכולת ההדבקה שלו למשך שעתיים.

לנגיף החצבת כושר הדבקה גבוה ביותר, וההעברה בין בני-אדם נעשית על ידי
הפרשות מערכת הנשימה, כאשר הנגיף מועבר בתרסיס הטיפות המופרשות בשיעול או בהתעטשות
או בהבל פה של אדם חולה במחלה, וחודר למערכת הנשימה של המודבק. שם הוא מדביק בשלב
הראשון תאי דנדריטים בבועיות האוויר בריאות (alveoli) על פי Vries De וחב' ב-Current Opinion
in Virology משנת 2012.

תאים מודבקים אלה מתנקזים לקשרי הלימפה ומדביקים בהם לימפוציטים בתוכם
הם עוברים מחזור התרבות שני. הנגיפים החדשים הבוקעים מהלימפוציטים, והתאים
המודבקים עצמם עוברים ומתפשטים בגוף כאשר הנגיף מועבר בשלב ה-viremia דרך זרם הדם, לאיברים שונים
כמו העור עם הופעת התפרחת האופיינית, המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית בכבד ובטחול,
הריאות והמוח.

פרק הזמן בו מופרש הנגיף מדרכי הנשימה, אך גם מהשתן ומהדמעות נמשך 4
ימים לפני הופעת הפריחה העורית ועוד 4 ימים אחריה. נראה שהמערכת החיסונית של הגוף אינה
מגיבה לנגיף בשבוע הראשון של המחלה.

לאחר תקופת דגירה של 6-19 יום, מתפתחים התסמינים מבשרי המחלה הכוללים
עלייה הדרגתית בטמפרטורת הגוף עד ל-39 מעלות או למעלה מזה, שיעול, נזלת, דלקת
עיניים המתבטאת בילדים בעיניים אדומות ועצומות למחצה הרגישות לאור, ובקשרי לימפה
נפוחים. תסמין נוסף אופייני למחלה הוא הופעה של כתמים לבנים ברירית הלחיים
הפנימיות המכונים "כתמי Koplik" לציון שמו של מגלם לראשונה בשנת 1896. 

יומיים עד ארבעה ימים לאחר הופעת התסמינים הראשונים, מופיעה תגובה
חיסונית תאית בה תאי T helper מפרישים אינטרפרון α, ואינטרלויקין IL-2 המגיבים עם תאים מודבקים
בעור, וכן הפרשת נוגדני IgE מתאי פיטום. תגובה חיסונית זו גורמת לפריחה המופיעה לראשונה
באזורי הראש והצוואר ומתפשטת בהמשך לגוף כולו. פריחה זו נותרת משך 5-6 ימים עד
לדעיכתה באותו סדר בו היא מופיעה.

הרופא הדני Panum  היה הראשון שחקר בעידן
המודרני את היווצרות מגיפת החצבת כאשר בחן את המאפיינים של המגיפה שתועדה ב-1846
באייFaroe
 בין נורווגיה לאיסלנד.

במחצית המאה ה-19 הקשר בין אירופה לאיים אלה היה בעזרת תעבורה ימית,
בספינות שהפליגו בתדירות נמוכה מדנמרק כדי להביא
ציוד ומזון לתושבי האיים, אירוע שהפך ל"יום חג" והיה מתועד באופן מדויק
ברשומות המקומיות.

הגעת אונייה כזו הפכה לאירוע, כאשר אלפי תושבים היו מגיעים לנמל לקבל
את פניה, ומתגודדים שם שעות אחדות. המגיפה של 1846 הביאה להדבקה וחולי בחצבת של לא
פחות מ-6,000 איש מתוך 7,782 תושבי האיים במשך 6 חודשים לאחר הגעת הספינה הדנית,
מתוכם 215 איש נפטרו מהמחלה.

התברר בהמשך, שחלק הארי מתוך אלה שלא יחלו במגיפת 1846, היו אנשים
זקנים

ש-65 שנה קודם לכן שרדו את מגיפת החצבת של 1781 באיים אלה, וחוסנו
כנראה כנגד הנגיף.

הרופא Panum הסיק שהגורם למגיפה הנוכחית, היה ימאי דני נשא הנגיף שלא הופיעו
תסמיני המחלה בצאתו מקופנהגן להפלגה לאייFaroe    כאשר הנגיפים אותם נשא, הדביקו אחדים בגוש הצפוף
של מקבלי פניו בהגיעו לחוף.

העברה "יעילה" זו של נגיפי החצבת הסתייעה בשיעור הגבוה של
תושבים מצוננים של איים אלה בתקופת ספטמבר בה הטמפרטורה כבר נמוכה, ושיעור
המצוננים, משתעלים ומתעטשים גבוה יחסית.  

סיבוכי מחלת החצבת:
במדינות הבלתי מפותחות של העולם השלישי מוערך מספר החולים בחצבת ב-20
עד 30 מיליון מדי שנה. כיוון שבאוכלוסיות חלשות אלו התזונה לקויה וכמוה החסר
בוויטמינים, מגיעים לתמותה שנתית של עד 2 מיליון אייש במחלה זו, כאשר רוב הנפגעים
הם ילדים. באפריקה לדוגמה, שילוב של חצבת וחסר ויטמין A גורם לעיוורון שהוא סיבה
עיקרית לעיוורון בקרב ילדים אפריקאים.

 לעומת זאת, במדינות מפותחות
המצב פחות חמור כאשר כ-20% מהחולים בחצבת יפתחו סיבוכים, שרובם מתרחשים בילדים
מתחת גיל 5 ובמבוגרים מעל גיל 20 שנה.

בין הסיבוכים המוכרים של חצבת ניתן להזכיר דלקות באוזן הפנימית  (6-10%), שלשולים (%7-9), דלקות ריאה (5%), דלקות מוח (0.1%). נשים בהריון שחלו
מפילות באחוזים גבוהים יותר, או יולדות ילודים קטנים יותר. בפגועי מערכת החיסון
המחלה קשה בהרבה ולרוב קטלנית. התמותה מהמחלה מסתכמת בכ-2-1 מקרים ל-1,000 חולים.

מניעת חצבת:
לאחר שהחלו מחסנים כנגד נגיף החצבת בשנת 1963, מספר מקרי התמותה בעולם
המיוחסים למחלת החצבת ירד ב-95% בשנת 1995. יחד עם זאת, בעשור האחרון של המאה ה-20
התפרצויות של מגיפות חצבת התרחשו בעיקר באזורים בהם אנשים לא חוסנו כנגד הנגיף, או
שאנשים קיבלו רק אחת מתוך שני החיסונים הדרושים כיוון שקודם לשנת 1992 היה נהוג
לחסן רק פעם אחת. בשנת 2010 התחייב איגוד הבריאות העולמי (WHA) בכינוס בג'נבה להפחית עד
שנת 2015 את מספר הפטירות הגלובאלי ב-95% ממספר הפטירות שעמד בשנת 2000 על
535,000. החל מסע תקשורתי נמרץ לחסן כנגד הנגיף, מה שהפחית את מספר הפטירות
הגלובאלי מחצבת ל-122,000 בשנת 2012. עדיין אפריקה, דרום-מזרח אסיה והמזרח התיכון,
ממשיכים לחוות מספרים גדלים של תמותה במחלה זו.

בבריטניה, אך גם במדינות אחרות, נרשמה ירידה משמעותית בהתחסנות של
ילדים לחצבת, בראשית העשור הקודם, זאת בעקבות התחושה הציבורית החוששת מחיסון
הילדים, שתרם לה מאמר שהתפרסם בפברואר 1998 בכתב העת המאוד מכובד Lancet, כאשר הרופא והחוקר הבריטי  Andrew Wakefield ו-12 חוקרים שהשתתפו במחקריו, שהציעו אפשרות שהחיסון המשולש (MMR) נגד חצבת, חזרת ואדמת
עלול לגרום לאוטיסטיות ולמחלת מעיים דלקתית בחלק מהילדים המחוסנים.

מאמר זה עורר כצפוי גלי הדף עצומים, ובתקופה של למעלה מ-10 שנים מאז
פורסם, הופיעו 15 מחקרים רציניים ורחבי-היקף שהראו באופן משכנע שחיסון זה אינו
קשור כלל ועיקר לאוטיסטיות.

למען האמת, זו תופעה בהחלט לא מקובלת בעולם המחקר הרפואי, שכה הרבה
משאבים, חוקרים, ומאמצים מחקריים הוקדשו רק על מנת לשלול ממצאים של קבוצת חוקרים
בודדת, אולי על פי העיקרון ש"אבן אחת שטיפש זורק לתוך באר, אפילו מאה חכמים
לא יצליחו להוציא".

אכן מחקרים אלה הגיעו למסקנה חד-משמעית, שמחקרו של Wakefield שהתבסס על מדגם זעיר של
ילדים היה מעוות, ומסקנותיו בבחינת "אחיזת עיניים" הראויה לכל גינוי.

בינואר 2010 ביצע כתב העת Lancet תהליך של ביטול (retraction) של מאמרו של Wakefield, כאשר חלק מ-12 שותפיו של
חוקר זה התחמקו באלגנטיות מאחריותם לפרסום מטעה זה, ו-Wakefield עצמו הוכרז כמי שזייף את
ממצאי המחקר, ויצא בהכרזה חמורה שיש בפרסום זה מעין "הרעלת בארות", ובהתאם
נשלל רישיונו של Wakefield לעסוק ברפואה. אך הנזק כבר נעשה! מאות רבות מאמרים באינטרנט,
באמצעי תקשורת אחרים ועל אקרן הטלוויזיה שדנו בממצאי Wakefield משך למעלה מעשור, יצרו
בתודעת הציבור תחושה של "אין עשן ללא אש".

הדעיכה בשיעורי החיסון נגד חצבת בבריטניה בעקבות "פרשת  Wakefield" הביאה לעליה הדרגתית במקרי התחלואה במדינה זו החל משנת
2000, עד כי שלטונות הבריאות במדינה זו הכריזו על חצבת כמגיפה, בשנת 2013 נרשמו
במדינה זו 2030 מקרים חדשים של חצבת, בהחלט מספר בלתי-מכובד.

במדינות אירופיות אחרות כמו גרמניה, איטליה, רומניה, והולנד, מדיניות
חיסונים לא יעילה הביאו למספר התפרצויות מגפתיות של המחלה .בשנת 2012 נרשמו
במדינות אירופה השונות בסך הכול 8,230 מקרי חצבת, ואולי מעט במפתיע דווקא איסלנד,
קפריסין, סלובקיה ולטביה הן 4 מדינות בהן לכאורה לא נרשמו כלל מקרי מחלה.

מספר המקרים של הדבקה בחצבת במדינות אירופה בשנת 2013. באיסלנד,
סלובקיה, לטביה וקפריסין יש 0 מקרי חצבת לכל מיליון תושבים. לעומת זאת באנגליה,
איטליה סרדיניה, רומניה, גרמניה והולנד נמצאו מעל 20 מקרי חצבת לכל מיליון איש
באוכלוסיה.

אולי כדאי לקנח סדרת מאמרים זו על חצבת, ואנצפליטיס שנגרמת בעטייה,
בסיכום קצר על החשיבות של חיסון התינוקות והילדים על פי המלצות משרד הבריאות,
ורופאי הילדים. בתורת החיסונים קיים המושג של "חיסון עדר" או
"חיסון הקהילה", שבא להדגיש את חשיבות החיסון של כלל התינוקות והילדים
בגילים היעודים. חיסון גורף כזה עשוי למנוע התפרצות חצבת ולהציל חיים.

כאשר אחוז קריטי של קהילה מתחסן כנגד גורם למחלה מדבקת, רובם הגדול של
חברי קהילה זו מוגנים בפני מחלה זו כיוון שיש רק הזדמנות קטנה להתפרצות משמעותית
של המחלה. אפילו אלה בקהילה שאינם אמורים להתחסן כנגד פתוגנים מסוימים, כמו
תינוקות לעתים, או נשים הרות או כאלה עם מערכת חיסון פגומה שחיסון עם תרכיב חי או
מוחלש עלול להעמידם בסכנה, זוכים להגנה מסוימת מפני נגיף החצבת במקרה שלנו, כיוון
שהתפשטות המחלה המדבקת נבלמת כאשר רוב חברי הקהילה מתחסנים או מחוסנים.

בתרשים שלמטה, חלקו העליון מתאר קהילה  שאף לא אחד מחבריה מחוסן ומתחוללת בה התפרצות
של מחלה. בחלק המרכזי מתוארת קהילה בה חלק מאנשיה מחוסנים אך לא מספיק כדי להעניק
חסינות קהילתית יעילה. בחלק התחתון מתוארת קהילה בה מחוסן אחוז קריטי של אנשיה, מה
שמעניק הגנה לרוב חברי הקהילה. העיקרון של חיסון קהילתי מתייחס למגוון של מחלות
מדבקות כגון שפעת, חצבת, חזרת, נגיפי Rota ומחלות ריאה מהדבקה בפניאומוקוקים. 

 בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.