אנצפלופתיה כבדית hepatic encephalopathy: על כניעתו של המוח לכשל הכבד. חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע ,מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מעשה המרכבה של גופנו, או האופן המורכב בו מערכות הגוף פועלות כפסיפס ובהרמוניה בבריאות מלאה, אך כושלות לעתים בתחלואה קשה, תמיד מעורר בנו פליאה מחדש: כיצד מכונה זו פועלת בדרך כלל עשרות שנים ללא דופי, עד שהיא מתחילה לחרוק ?

הגוף בנוי מאבני בניין ראשיים כמו המוח והלב, הכבד והכליות, וכמובן השלד ורקמות החיבור, השרירים העור, מערכת כלי הדם וכל מה שביניהן. אך כאשר אחת מהמערכות האלה קורסת, הדבר מקרין לעתים קרובות על המערכות האחרות, וככל שהכשל קשה ומורכב יותר, על פי "אפקט הדומינו" מערכות גוף אחרות תיפגענה.

כאשר ראובן סובל מאי-ספיקת לב, יש להניח שגם כליותיו פגועות, ולהיפך. כאשר בלוטת התריס הקטנה בצוואר נפגעת, נחוש זאת בפעימות הלב, ובחולשה ובעוד תסמינים הבאים לביטוי באברי מטרה המרוחקים מבלוטת התריס.

כך גם לגבי הכבד, האיבר הכבד ביותר בגופנו לא רק במשקלו הפיזי, אלא גם בחשיבותו כאיבר המטבולי המרכזי בגוף, המייצר את רוב חלבוני הגוף, ובו מתרחשות אינספור ריאקציות ופעילויות המאפשרות לגוף לתפקד. 

אי – ספיקת כבד או כשלון הכבד, מבטאת הידרדרות חמורה בתפקוד הכבד, שעלולה להתפתח מהפרעה מתמשכת כולל דלקת כבד נגיפית (הפאטיטיס), צמקת או שחמת (צירוזיס) בכבד כתוצאה מאלכוהוליזם ממושך, או אף משימוש לא מושכל בתרופות פשוטות לכאורה כאקמוֹל ואצטאמינופן.

הכבד הוא איבר השורד משברים רבים במרוצת החיים, ויש לו יחסית כושר רגנרציה והתאוששות מרשימים, ואי-ספיקת כבד תתרחש רק כאשר חלק גדול שלו נפגע ונהרס מעבר ליכולת להשתקם.

כבד במצב ירוד זה יביא לנסיגה כללית בבריאות המטופל, לעתים קרובות תופיע צהבת, נטייה לדמם מפגיעה בתפקודי קרישה התלויים בכבד, מיימת (ascites), תשישות הולכת וגוברת, עד כדי ליקויים בתפקוד המוחי הידועים כאנצפלופתיה כבדית (להלן אנ"כ).

אנצפלופתיה כבדית (באנגלית: Hepatic encephalopathy) הוא מצב נוירו-פסיכיאטרי (אשר יכול להיות הפיך) כתוצאה מאי ספיקה של הכבד (בין אם אי ספיקה כתוצאה ממחלה כרונית של הכבד, או כתוצאה מאי ספיקה אקוטית).

כאשר יש כשל בתפקוד הכבד בעיקר שחמת הכבד, חומרים טוקסיים אשר באופן רגיל מסולקים על ידי הכבד, מצטברים בדם הזורם ישירות למוח תוך עקיפת מערכת הסינון של הכבד, בגין חיבוריות הנוצרת בין מערכת הוורידים השערית של הכבד (portosystemic shunts) ובין מחזור הדם הכללי. חומרים טוקסיים אלה מפריעים לתפקודם התקין של תאי המוח.

הסימנים הקליניים יכולים להיות בין היתר הכרה מעורפלת, אסטריקסיס (asterixis)- תופעה של רעד בכפות הידיים המכונה גם flapping tremor, וירידה ברמת ההכרה עד לתרדמת, בצקת מוחית, ובסופו של דבר – מוות.

תסמינים

אנצפלופתיה כבדית מביאה לשינוי בהתנהגות וברמת התודעה, בפגיעה אינטלקטואלית, בירידה בערנות ובהכרה (obtundation) וכן בהפרעות בדפוסי השינה. אחד השלבים המוקדמים של אנ"כ מוגדר כ- reversal day-night, מצב בו המטופל מתלונן על כך שהוא נוטה לישון במהלך היום ובלילה נותר ער. בנוסף יכולה להיות בעיה בתפיסה המרחבית (בעיה בהעתקת ציורים פשוטים, בעיה של ציור של קו באמצעות חיבור נקודות). בנוסף לשינויים ברמת ההכרה, אנצפלופתיה כבדית מתבטאת בבדיקה גופנית גם באסטריקסיס- מבקשים מהמטופל להושיט ידיים קדימה, ונוצרות תנודות נפנוף איטיות וקצובות, אם כי תופעה זו יכולה להתרחש גם באי ספיקת כליות.

למרות שאנצפלופתיה כבדית יכולה לשקף החמרה במחלת כבד קיימת, היא גם יכולה לנבוע ממספר גורמים נוספים.

למעשה, כמעט כל בעיה מטבולית יכולה לגרום לאנצפלופתיה כבדית- הגורמים השכיחים יותר הם היפונתרמיה ואלקלוזיס (העלולים להגביר הפיכת אמוניום לאמוניה), או מהיפוקלמיה (כתוצאה משימוש במְשַתן), דהידרציה, היפוגליקמיה, וכן מאי ספיקת כליות שתפחית פינוי של שתנן, אמוניה ותרכבות עתירות חנקן אחרות.

כמו כן, התופעה עלולה להתרחש כתוצאה מלקיחת תרופות משככות ומרגיעות ממשפחת הבנזודיאזפינים, תרופות נרקוטיות, ומשתנים, כאשר גם שתיית אלכוהול (בין אם הוא קשור לבעיית הכבד הראשונית או לא) יש השפעה על התפתחות של אנצפלופתיה כבדית.

גם זיהומים עלולים להחמיר מצבי אנ"כ, ולעתים אנצפלופתיה כבדית נוצרת כתוצאה מחוסר היענות של המטופל למשטר של דיאטה דלת חלבונים. עצירוּת תגביר הפיכת חלבונים במזון המעוכל לאמוניה וזו תיספג בחלקה בקצה התחתון של המעי הדק ותעבור לדם.

דימום לתוך הקיבה או המעי הדק, אשר קורה במקרים של מחלת כבד, יכול לגרום גם לאנצפלופתיה כבדית, שכן כמות גדולה של חלבונים במערכת העיכול יכולה להתפרק על ידי חיידקי מעי לחומרים טוקסיים כגון אמוניה אשר מגיעים למוח.

ניתוחים מסוימים המבוצעים כדי לטפל ביתר לחץ דם פורטלי יכולים להוביל גם הם להתפתחות של אנצפלופתיה – למשל, ניתוחים אשר עוקפים את המערכת הפורטלית (חיבור של הוריד הפורטלי לוריד סיסטמי אחר על ידי יצירת מעקף-shunt) עלולים להביא לכך שדם עשיר באמוניה יזרום ישירות למוח ללא ש"יתנקה" בכבד.

פתופיזיולוגיה: מספר תיאוריות הוצעו להסביר את התפתחות אנ"כ, כאשר המקובלת ביותר היא שחומרים עתירי חנקן שמקורם במעי מגיעים דרך הדם למוח ומשפיעים על תפקודו. מטבע הדברים הנאשם המיידי והעיקרי הוא החומר אמוניה.

האסטרוציט, שהוא התא העצבי המייצר ואחראי לכ-30% מחומר בקליפת המוח (cortex), הוא התא היחיד במוח המסוגל לעשות לגרום לחילוף חומרים של אמוניה, והוא נחשב  לתא האחראי לשינויים המוחיים באנ"כ. תאים אסטרוציטים עוברים שינויים מורפולוגיים באנ"כ, והם מתנפחים בעת כישלון חריף של הכבד.

האסטרוציטים הם תאי glia המחוברים לנוירונים ולכלי דם במוח, ותפקידם לספק חומרי הזנה לנוירונים על ידי ספיגת גלוקוז מהדם. כמו כן, הם מסייעים ביצירת מחסום הדם-מוח.

תפקיד נוסף הוא לספק תמיכה פיזית (בעזרת השלוחות) לנוירונים, ולשמור על ההרכב הכימי של הסביבה החוץ-תאית. אין ספק שבין כל האפשרויות המועלות כאלה התורמות לאנ"כ, עלייה ניכרת ברמת האמוניה בדם היא המקובלת  ביותר. האסטרוציטים פעילים גם בתהליך הדה-טוקסיפיקציה של כימיקאלים אחדים, כולל אמוניה.

דרוג ומיון

בכינוס הגסטרואנטרולוגי העולמי בוינה ב- 1998 הוצע דרוג לאנצפלופתיה כבדית המבוסס על תת קבוצות:

type A: (אקוטי)- זוהי אנצפלופתיה המקושרת עם אי ספיקת כבד חריפה.

type B: או (bypass)- זוהי אנצפלופתיה הנגרמת כתוצאה מ-shunt בין המערכת הפורטלית למערכת הסיסטמית (ללא מחלות כבד פנימיות).

  type C: (צירוזיס, שחמת): זוהי אנצפלופתיה המתרחשת כתוצאה מהחמרה של שחמת הכבד, או של יתר לחץ-דם שערי, או מקרים של שאנטים פורטו-סיסטמיים. סוג זה מתחלק גם לתת-קטגוריות של מפגע מחזורי (אפיזודי), קבוע (פרסיסטנטי) ומינימאלי.

בנוסף לכך, ההערכה של חומרת הסימנים באנציפלופתיה חולקה על פי קריטריונים הידועים כ-West Haven   לחמש דרגות, כאשר:

דרגה 0: החולה בהכרה מלאה, סובל משכחה, בלבול קל, אי שקט ונטייה לרגזנות. ממצאי EEG  תקינים.

דרגה 1: החולה ישנוני או לעתים סובל דווקא מנדודי שינה, מאבד ריכוז. החולה עלול להפגין אאופוריה, או דיכאוניות או נטייה לרגזנות וחוסר שקט. שני שליש מחולים עם צירוזיס עלולים להראות תסמיני דרגה זו. יש בשלב זה סימני רעד, ואפרקסיה (חוסר יכולת לבצע פעולות בדייקנות), חסר בקואורדינציה וכתב יד בלתי ברור. בדיקת EEG מראה אי-סדירות בהופעת גלים תלת-פאזיים בקצב של 5 מחזורים בשנייה. 

דרגה 2: מאופיינת ברדימות (lethargy) ואדישות (apathy): החולה נמצא באי שקט פסיכומוטורי אשר עלול להחמיר את עליית הלחץ התוך גולגולתי, ובמקביל מופיע אסטריקסיס בכפות ידיים, פרע דיבור (דיסארטריה), שיגשון בהליכה (אטקסיה), רפלקסים דלים. ממצאי EEG  כמו בדרגה הקודמת.

דרגה 3: נמנמת עד סמי-סטופור (כמעט קהיון חושים), החולה עדיין מגיב לגירוי וורבלי, וחוסר התמצאות במיקום, בלבול בולט ואיבוד זיכרון. חוסר עכבות והתנהגות לא ראויה. לעתים יש פעילות אפילפטית. אסטריקסיס. סימן בבינסקי חיובי מעיד על פגיעה במסילה הפירמידאלית של מערכת העצבים המרכזית. צפידות שרירים. ממצאי EEG כמו בדרגה הקודמת. 

דרגה 4: תרדמת (coma).

תיאוריית האמוניה:   אמוניה הנחשבת לנוירו-טוקסין, מופרשת ממספר רקמות כולל כליות ושרירים, אם כי ריכוזי אמוניה הגבוהים ביותר הם דווקא בווריד השער של הכבד, כאשר מקורם מחיידקי המעי הגס המפרקים אמינים, חומצות אמינו, פורינים ושתנן (urea), וכן על ידי המטבוליזם של חומצה האמינו גלוטאמין על ידי התאים האנטרוציטים במעי הדק, ליצירת חומצה גלוטמית ואמוניה.

באנשים בריאים, 80-90% של האמוניה הנוצרת, מתפרקת בתהליך של דֶה-טוקסיפיקציה בכבד, בו האמוניה הופכת לשתנן במעגל Krebs.

אך באנשים עם צירוזיס של הכבד, יש פחות מדי תאי כבד (הפאטוציטים) מתפקדים, לכן תהליך הפיכת אמוניה לשתנן מקרטע. בנוסף, בגלל הפגיעה בווריד השער של הכבד, דם המכיל אמוניה מגיע למחזור הדם הסיסטמי במקום להיכנס לכבד.

אך בכישלון חריף או כרוני של הכבד, הפרשת האמוניה מופחתת, וכיוון שמולקולה זו עוברת בקלות את מחסום דם-מוח, היא גורמת לאסטרוציטים להתנפח.

למעשה, כאשר אסטרוציטים מנסים על ידי דה-טוקסיפיקציה למנוע הצטברות אמוניה, הדבר מוביל ליצירת עודף גלוטמין, שהיא הסיבה העיקרית להתנפחות האסטרוציטים.

לאמוניה יש מספר השפעות רעלניות במוח: היא משנה חדירת חומצות אמינו, מים ואלקטרוליטים לתאי עצב (נוירונים) ולאסטרוציטים.

על ידי שיבוש פעולת האסטרוציטים בקליטת גלוקוזה וחומצות אמינו, משתבש תהליך יצירת האנרגיה במוח, ואמוניה יכולה לעכב יצירת פוטנציאל גירוי מעבר לסינפסות שבין השלוחות של תאי העצב.

באופן ישיר יותר נוכחים לדעת מהי חשיבותה של אמוניה בהליך הופעת אנ"כ בעובדה שב-90% מאלה המפתחים אנ"כ,  נמצא רמות אמוניה גבוהות בדם, ובאלה בהם מפחיתה מהירה של רמת אמוניה בדם, חל שיפור בתסמיני אנ"כ.

למרות ממצאים אלה, יש מתאם חלש בין רמות אמוניה בדם הוורידי והעורקי, לבין דרגת החומרה של אנ"כ. הסיבה לכך אינה ברורה, אך עשויה לנבוע על ידי קליטה מוגברת של אמוניה על ידי המוח באנשים עם אנ"כ, בלי שום קשר לאת אמוניה בדם.

טיעון אחד נגד תיאוריית האמוניה, הוא הממצא שבערך 10% מהמטופלים עם אנ"כ, הם בעלי רמות אמוניה תקינות בדם. יתרה מכך, רבים מהמטופלים עם שחמת הכבד (צירוזיס), הם בעלי רמת אמוניה מוגברת בדם, בלי כל ראיות לאנ"כ.

תיאוריית:GABA  או gamma-amino butyric acid הוא הנוירו-טנסמיטור המעכב השכיח ביותר במערכת העצבים המרכזית.

GABA היא נגזרת של חומצה גלוטמית, כאשר רוב הסינפסות המעכבות במוח משתמשות ב-GABA, כאשר חומר זה נקשר לקולטן על קרומי תאי העצב הקדם-סינפטי והבתר-סינפטי.

היקשרות המולקולה לקולטן מביאה לפתיחת תעלות יונים בררניות, תעלות אשלגן או תעלות כלור. יציאת יוני אשלגןטעונים חיובית מהתא, או כניסת יוני כלורטעונים שלילית אל תוך התא, מביאה להגדלת הפרש הפוטנציאלים החשמלי בין התא לבין התמיסה החוץ-תאית, מצב המכונה היפר-פולריזציה. כתוצאה מכך מתרחק מתח הקרום של התא מערך הסף הדרוש לעירור דחף עצבי. כך משמשת GABA כמוליך עצבי מעכב.

GABA מיוצרת על ידי רקמות רבות בגוף, אף בעיקר על ידי מערכת העיכול. במשך 20 שנה הייתה דעה שמצבי אנ"כ, נגרמים כתוצאה ממעילות מוגברת של GABA במוח, אך לאחרונה יש התלבטויות לגבי הפעילות של הקולטנים ל-GABA בצירוזיס וכמובן באנ"כ.

המכלול של קולטני GABA מכיל אתרי קישור ל-GABA אך גם לתרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים והברביטוראטים, כאשר שתי האחרונות נקשרות לקולטן GABAA, וכך הם משיגות פעולה מרגיעה וממתנת של פעילות עצבית גבוהה.

הייתה דעה שטיפול ב-flumazenil, שהוא אנטגוניסט המונע פעולת בנזודיאזפינים על הקולטן שלהם, יכול היה לשפר את התפקוד השכלי במטופלים עם אנ"כ, אך היום ידוע שתרופה זו מסייעת רק לאחוז קטן מאוד של אלה.

יש חוקרים הסבורים שגם נוירו-סטרואידים יכולים לשחק תפקיד חשוב בפתוגנזה של אנ"כ. נוירוסטרואידים דוגמת DHEA המיוצר בבלוטת האדרנל אך גם במוח, נוצרים במוח באופן מוגבר כאשר אמוניה מגיעה למוח שם היא נקשרת לקולטנים על פני האסטרוציטים. כתוצאה מכך קיים תהליך עיכוב כללי של פעילות המוח.

במודלים ניסויים, החדירו לחיות נוירוטוקסינים דוגמת אמוניה או מנגן, ועל ידי כך הגבירו על פני האסטרוציטים את יצירת הקולטן PTBR או peripheral-type benzodiazepine receptor, פעולה המעודדת הפיכת כולסטרול לנוירו-סטרואידים, המשתחררים אז מהאסטרוציטים, ומסוגלים להיקשר לקולטנים שלהם בתוך מכלול הקולטן ל-GABA, וכך להגביר את עיכוב הפעולה נוירוטרנסמיטורית.

יחד עם זאת, בבדיקה שלאחר המוות של מוחותיהם של חולי צירוזיס שמתו בעקבות תרדמת (coma) כתוצאה מאנ"כ א כאלה שמתו ללא אנ"כ, לא נמצאו הבדלים ברמת הנוירוסטרואידים הקשורים לקולטניהם, מה שמפחית כנראה את החשיבות שייחסו לתפקידם של נוירוסטרואידים באנ"כ. 

תיאוריית חומצות אמינו מסועפות BCAA אוbranched-chain amino-acids – העברת איתותים מוחיים (neurotransmission) מווסתת על ידי הריכוז של חומצות אמיניות במערכת העצבים המרכזית. במטופלים עם אי-תפקוד חריף של הכבד, גדולים הריכוזים בדם של חומצות האמינו הארומטיות (טריפטופאן, טירוזין ופניל-אלנין), אך פוחתים הריכוזים שלך חומצות האמינו המסועפות ( לאוצין, איזן-לאוצין וואלין). שתי קבוצות חומצאות אמינו אלה, הארומטיות והמסועפות, משתתפות באותו מנגנון טרנספורט המחדיר אותן למערכת העצבים המרכזית, ועודף חומצות האמינו הארומטיות, עלול להביא להגברת ייצורו של הנוירו-טרנסמיטור octopamine, העלול להביא לרעד בידיים ולתופעות המוכרות באנ"כ.

תיאוריית סרוטונין: גם סרוטונין שהוא כידוע ניורו-טרנסמיטור נפוץ מאוד במערכת העצבים המרכזית, נכרך באנ"כ. שינויים בולטים בסינתזה, במטבוליזם, באגירה ובשחרור של סרוטונין באלה עם אנ"כ, מצביע על ליקויים בעיקר חסר של חומר פעיל זה ברמת הסינפסה. ידוע שסרוטונין מוחי חיוני לוויסות שינה, המקצב היומי הצירקדיאני, והתנועתיות. המטבוליזם של סרוטונין רגיש באופן בררני לרמות מוגברות של אמוניה במוח, מה שמייחס תפקיד חשוב לנוירו-טרנסמיטור זה בתסמינים המוקדמים הנוירו-פסיכיאטריים באנ"כ.

תיאוריית האבץ והמנגן: אבץ משמש במצע של אנזימים במעגל השתנן (urea cycle), וידוע בחולים עם שחמת הכבד סובלים מרמות אבץ נמוכות.

תוספת אבץ מגבירה את פעילות האנזים ornithine transcarbamylase, המגביר את הפרשת יוני אמוניה.

יחד עם זאת קיימת מחלוקת לגבי משמעות תוספת אבץ במטופלים עם אנ"כ.

לגבי מנגן, ידוע שבמטופלים רבים עם שחמת הכבד, יש הצטברות של חומר זה בגנגליונים הבזליים, שהם אשכולות זוגיים של תאי עצב שנמצאים עמוק בתוך המוח ומעורבים בוויסות תנועות רצוניות ברמת התת-מודע. כמו כן ידוע שהצטברות זו של מנגן נעלמת באלה בהם מתבצעת השתלת כבד.

יחד עם אין מתאם בין רמות מנגן מוגברות בפלזמה לבין דרגת החומרה של אנ"כ. למרות ההסתייגות האחרונה, הדמיון בין התסמינים הקליניים של הרעלות מנגן, וההתבטאות האקסטרה-פירמידאלית (היפר-קינטית) באנ"כ, מציעים לפחות שרמה מוגברת של מנגן במוח, עלולה לשחק תפקיד בהתפתחות אנ"כ.

נמשיך ונדון באנצפלופתיה כבדית במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע