חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

אנצפלופתיה כבדית hepatic encephalopathy: על כניעתו של המוח לכשל הכבד. חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע ,מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


ההתנהלות והטיפולים באנצפלופתיה כבדית (אנ”כ) – אחד העקרונות המרכזיים בטיפול באנ”כ,הוא הזיהוי של הגורם הפתולוגי המחמיר את התסמינים, הפחתה של תוצרים חנקניים שמקורם בחיידקי המעיים, וזיהויים של המטופלים הנזקקים לטיפול ארוך טווח.


הגישה למטופל עם אנ”כ, תלויה בחומרת המצב המנטאלי שלו, וכן באבחנה ללא ספק של המצב המוגדר כאנ”כ. לדוגמה, מטופל עם שחמת כבד ידועה, ותלונות מדי פעם על תחושה של איבוד כושר הריכוז, יכול להיות נבחן באופן הטוב ביותר על ידי מתן לקטולוז או rifaximin עליהם יפורט בהמשך, תוך הזמנתו באופן סדיר אחת לכמה ימים לבדיקת ההשפעה של טיפול זה.


לעומת זאת, מטופל עם אנ”כ הנמצא בתרדמת (coma), זקוק כמובן לגישה טיפולית נמרצת אחרת.


 


המלצות כלליות להתנהלות במקרי אנ”כ כוללות את הנתונים כדלקמן:


1. שלילה של סיבות לא-כבדיות (non-hepatic) שהביאה לשינויים בתפקוד השכלי.


 


2. מדידת רמת האמוניה בדם בהערכה הראשונית של חולה מאושפז עם שחמת הכבד ותפקוד מנטאלי פגוע. מדידת רמת אמוניה פחות שימושית במטופל לא-מאושפז שמצבו יציב.


3. יש לטפל בגורמים העלולים להחמיר את אנ”כ, כגון הפרעות מטבוליות שונות, דימום במערכת העיכול, מצבי דלקת, או עצירוּת.
 


4. יש להימנע ממתן תרופות המדכאות את תפקוד מערכת העצבים המרכזית, בעיקר בנזודיאזפינים כמו ואליום. מטופלים עם אנ”כ, במצב של סערת רוח או התרגשות קיצונית, עדיף שיטופלו להרגעה ב-haloperidol.


5. מטופלים עם אנצפלופתיה חמורה (לדוגמה דרגות 3 או 4) הנמצאים במצב של חשש לאספירציה (שאיפה ריאתית של הפרשות, או אף שרידי מזון או הקאות), עשויים להיזקק באופן פרופילקטי לצנרור (אינטובציה) של הקנה (טרכיאה) להקל על מעבר האוויר, פעולות המתבצעות כמובן ביחידה לטיפול נמרץ.


6. ברור אפשרות של הדבקה חיידקית-יש לבצע תרבית של כל נוזלי הגוף האפשריים. חולים מאושפזים עם אנ”כ הסובלים ממיימת (ascites), צריכים לעבור תהליך של פרצנטזיס (דקירת חלל בגוף מבחוץ באמצעות מחט, בדרך-כלל כדי להוציא נוזל לבדיקה, או כדי לשאוב נוזל עודף), כאשר שיקול דעת צריך להיעשות במתן של אנטיביוטיקה לטווח קצר בחולה אנ”ב בתרדמת, בתלות בתוצאות בדיקת תרבית, בפרט כאשר לא זוהה גורם מיידי אחר לתרדמת.


7. דימום במערכת העיכול במאושפז עם אנ”כ צריך להיות מטופל במהירות מרבית. גם מצבי התייבשות או הפרעת אלקטרוליטים שעלולים להביא לכישלון כליות, וכן מתן תרופות מְשַתנוֹת, עלולים להחמיר את תסמיני אנ”כ. גם מצבים של היפוקלמיה (המעלה את ייצור האמוניה דרך הכליה), היפוגליקמיה וכן בססת (אלקלוזיס) מטבולית, כל אלה גם כן מחמירים את האנ”כ. במטופלים עם אנ”כ הנמצאים במצב תזונתי ירוד, או בכאלה שהם שתייני אלכוהול כרוניים, יש לתת עירוי מיידי של תיאמין לווריד, למניעת נזק עצבי נוסף. אם המטופל המאושפז עם אנ”כ סובל מעצירות, יש לנקוט אמצעים מיידיים לייצר פינוי צואה מהיר.


8. לעתים יש לשקול בחולים אלה ביצוע CT של המוח, או אף אנליזת EEG לשלול התקף אפילפטי או לאשש נוכחות של תצורת גלי מוח תלת-פאזית, איטית אופיינית, באונות המוח הקדמיות הכרוכות במצבי אנ”כ.


 


טיפולים להפחתת יצירת אמוניה במעיים- דיאטה דלת חלבונים-בעבר, אנ”כ הייתה מטופלת בין השאר על ידי הכנסת המטפלים למשטר של דיאטה דלת חלבון על מנת להפחית את יצירת האמוניה על ידי חיידקי מעיים.


אך כתוצאה מהגבלת חלבון במזון, נוצר בדיעבד מצב של החמרת מצב נתון של חסר אנרגיה כתוצאה מדלות החלבון במזון, שכן בגלל שמחלת כבד כרונית מביא את הגוף למצב קטבולי, ואם נוסיף לכך דיאטה דלת חלבון הדבר יחמיר את החסר התזונתי בחלבון, וישבש את מאזן החנקן של הגוף.


יתרה מכך, מאמר ב-Seminars in Liver Disease מ-2003 הראה שהגבלה חמורה של חלבון בדיאטה, אף עלולה להעלות את רמת האמוניה בדם כתוצאה מהפחתת המטבוליזם של אמוניה בשריר. זאת ועוד, צריך לזכור שתזונה דלת חלבון ובכלל תת-תזונה, עלולים לגרום לבעיה קלינית לא פחות חמורה מאשר אנ”כ באותם מטופלים. לכן, באנשים עם אבחנה של שחמת הכבד, כמות החלבון היומית המינימאלית הנדרשת במזון כדי לשמור על מאזן חנקן ראוי היא 0.8 עד 1.0 גרם חלבון לק”ג משקל גוף, וכיום מומלץ שאלה עם אנ”כ יקבלו דיאטה עם הכמות המקובלת של חלבון בכלל האוכלוסייה.


 


אכן, רוב אלה עם אנ”כ כרוני ומתון יפיקו תועלת מדיאטה של 60 עד 80 גרם חלבון ליום. דיאטות המכילות חלבונים צמחיים לכאורה נסבלות יותר על ידי מטופלים אלה מאשר דיאטות עשירות בחלבונים מהחי, במיוחד חלבונים מבשר אדום. זאת אולי בגלל הכמות הגדולה יותר של סיבים במזון צמחי, שהם חומרים משלשלים טבעיים, וכן מזון צמחי מקטין בגוף את רמות חומצות האמיניות הארומטיות, המשמשות קודמנים (precursors) של הנוירו-טרנסמיטורים “השגויים” tyramine ו-octopamine, הנחשבים כמעכבים של הנוירו-טרנסמיטורים בעלי הפעילות הדופאמינית, ובכך מחמירים את תסמיני אנ”כ.


הנטייה כיום היא שמטופלים אלה, יצרכו בשר עוף מבושל היטב, וכן דגים בנוסף למזון צמחי.   


 


טיפול במשלשל לקטולוז לקטולוז (lactulose) הינו דו-סוכר סינטתי הגורם לשלשול אוסמוטי, ובכך מקצר את משך הזמן שבו חיידקים בקיבה ובמעי הופכים פרוטאינים לאמוניה.


בנוסף לכך לקטולוז מחמיץ את רמת ה- pH בלוּמֶן של המעי, וזה מעלה את הסבת אמוניה (NH3) לאמוניום (NH4+)- אשר נספג פחות בקלות בזרם הדם. לקטולוז מתפרק על ידי חיידקי המעיים לחומצה לקטית ולחומצות אורגניות אחרות.


המינון היומי של לקטולוז מכוון להשיג 2 עד 4 יציאות רכות וחומציות של צואה ביום. החמצת המעי על ידי לקטולוז, מעכבת באופן מועדף חיידקים קוליפורמיים המייצרים אמוניה באופן יעיל, ומגדילה בדיעבד את רמת החיידקים הלקטובצילים במעי, המייצרים חומצה לקטית באופן מועדף.


המנה הפומית ההתחלתית היא של 30 מיליליטר פעם או פעמיים ביום, וניתן אף להגדילה אם הטיפול נסבל. יחד עם זאת יש להקטין את המינון במקרים שנגרמים שלשול, התכווצויות מעיים או נפיחות-יתר. ככלל יש להקפיד במינון לקטולוז שכן עודף תכשיר זה עלול לגרום לחסימת מעיים, שלשולים חמורים, הפרעות במאזן האלקטרוליטים בגוף, או מצב של hypovolemia, או תת-נפח של פלזמת הדם.


 


מינונים גבוהים של לקטולוז (30 מיליליטר כל 2-4 שעות), ניתן לטפל בהחדרת אפּית (nasogastric) בחולים מאושפזים עם אנ”כ חמורה. במטופלים שאינם מסוגלים לטיפול פומי בגין קשיי בליעה או אחרים, ניתן לתת לקטולוז באמצעות חוקן, ואז 200 גרם לקטולוז בתמיסת 300 מיליליטר בתוספת 700 מיליליטר מים ניתנים בחוקן כל 4 שעות. לאחר כ-40 שנים של טיפול בלקטולוז כטיפול של הקו-ראשון באלה עם אנ”כ, התפרסמה מֶטָה-אנליזה מקפת שמצביעה על כך שלמרות שנמצאה הטבה בתסמינים בשימוש בחומר זה, קיימות הוכחות מעטות לשימוש מועדף בלקטולוז לטיפול באנצפלופתיה כבדית (למעשה, כל משלשל יכול לגרום לקיצור הזמן שבו חיידקים מפרקים את האמוניה במעי). בניסויים בהם הישוו טיפול בלקטולוז לזה באנטיביוטיקה דוגמת נאומיצין או ריפקסימין, נראה שהטיפול האנטיביוטי היה עדיף. חלופה ללקטולוז הוא מתן פומי של דו-סוכר אחר שאינו נספג במעי ומשרה לשלשול, והכוונה ל-lactitol.


 


טיפולים המיועדים להגביר פינוי אמוניה מהגוף:


1. LOLA או L-ornithine L-aspartate מלח יציב של אורניטין וחומצה אספרטית, כאשר אורניטין מעודד את מעגל ה-urea, המסלול העיקרי הגורם לדה-אמינציה ואיבוד אמוניה. שתי חומצות אמיניות אלה, אורניטין וחומצה אספרטית, משמשות מצע לאנזים glutamate transaminase, לכן תכשיר LOLA יגביר את רמת גלוטמאט, ובאופן עקיף תנוצל אמוניה בהפיכת גלוטמאט לגלוטאמין בעזרת האנזיםglutamine synthetase . ניסויים בחיות הראו שמתן פומי של LOLA הפחית רמת אמוניה בדם, וכן מספר ניסויים קליניים בעיקר באירופה הראו שמתן פומי של LOLA במטופלים עם צירוזיס ואנ”כ הפחית את רמת האמוניה ושיפר את התסמינים הקליניים, כמו לדוגמה שיפור בפעילות EEG.  


2. אבץ- כאמור חסר אבץ שכיח במקרים של שחמת הכבד. גם אם למטופלים אין חסר אבץ בדם, נטילת תוספי אבץ היא בעלת פוטנציאל להפחית את מצב עודף אמוניה, על ידי הגברת פעיות האנזים של מעגל השתנן, ornithine transcarbamylase, ועל ידי כך תגבר יצירת שתנן תוך ניצול מוגבר ואיבוד של אמוניה. יחד עם זאת מתן פומי של אבץ סולפט או של אבץ אצטט במינון יומי של 600 מיליגרם, שיפר את תסמיני אנ”כ ב-2 ניסויים קליניים, אך לא הביא לשינוי ממשי בניסוי שלישי.


3. טיפול במלחים סודיום בנזואט, סודיום פנילבוטיראט או סודיום פנילאצטאט- סודיום בנזואט (שם מותג (Ammonul, מגיב עם גליצין ליצירת חומצה היפּוּרית, וכאשר האחרונה מופרשת בשתן הדבר מביא לאיבוד יוני אמוניה. הטיפול המומלץ הוא של 5 מיליגרם בנטילה פומית פעמיים ביום.


אך טיפול זה מוגבל מטבעו בשל החשש מהעמסת-יצר של מלח, והן בשל טעמו הדוחה, והוא מומלץ רק לאלה עם תסמיני אנצפלופתיה חמורים. סודיום


פנילבוטיראט (שם מותג Buphenyl), הופך בגוף לפניל אצטאט, המגיב עם גלוטאמין ליצירת החומר פניל-אצטיל-גלוטאמין המופרש בשתן ומוריד רמת אמוניה בדם. סודיום פנילאצטאט ניתן בעירוי לווריד. התכשיר Ammonul נמצא כעת בשלב מתקדם של ניסויים קליניים בחולים עם שחמת הכבד, היפר-אמוניה ואנ”כ חמור.  


4. טיפול אנטיביוטי-אנטיביוטיקה ניתנת על מנת להרוג חיידקי מעיים, ובכך להפחית פרוק חלבונים על ידי החיידקים ליצירת אמוניה.


שנים רבות נהוג היה לטפל באמינוגליקוזיד שאינו נספג במעי-נאומיצין, במטרונידאזול (הידוע כפלג’יל), במתן פומי של vancomycin, וכן ב- paronomycin, או מתן פומי של quiniolone. כל אלה נועדו להפחית במעי את מספר החיידקים מייצרי-אמוניה.


נאומיצין ניתן במינון התחלתי של 250 מיליגרם 2-4 פעמים ביום, אך ניתן היה להגיע בטיפול בנאומיצין עד סך של 4 גרם ביום. מקובל שהטיפול בנאומיצין נחשב כטיפול קו-שני, לאחר התחלת הטיפול בלקטולוז. אך כיום נאומיצין אינו מומלץ יותר, בגלל הפוטנציאל לגרום נזקי שמיעה, ונזקים ארוכי טווח לכליות. תופעות לוואי אלה נובעות מכך שאחוז קטן של נאומיצין אמנם כן נספג מהמעי הדק לדם היעילות של מטרונידאזול דומה לזו של נאומיצין, אך שימוש ארוך טווח בחומר אנטיביוטי זה מוגבל, בשל הרגישות של מערכת העיכול, כמו גם בגלל האפשרות של נזק עצבי.


חומר אנטיביוטי אחר, rifaximine, שהוא נגזר בלתי מסיס במעי של rifamycin, נבדק שנים אחדות כאפשרות של חלופה לנאומיצין. באירופה השתמשו ב-rifaximine  כ-18 שנה כטיפול במפגעי מעי שונים, וב-2004 אושר ע”י ה-FDA לטיפול בשלשולים של מטיילים (traveler’s diarrhea).


בשנת 2005 קבלה תרופה זו מעמד של orphan drug, לטיפול באנ”כ. הסבילות והבטיחות שלו טובות מאלה של נאומיצין, וכן גם יעילותו בטווח הקצר והארוך במטופלים עם אנ”כ. ניסויים קליניים אחדים, הראו שריפקסימין בנטילה יומית של 400 מיליגרם 3 פעמים ביום, היה יעיל כלקטולוז או כ-lactilol, בשיפור תסמיני אנ”כ באלה בדרגה I עד III של המחלה.


יחד עם זאת הועלו מספר ספקות לגבי התפקיד של ריפקסימין בטיפול השוטף באנ”כ, בעיקר האם תרופה אחרונה זו עשויה לשפר תסמינים אנצפלופתיים חמורים באותה מהירות כפי שעושה זאת לקטולוז.


חשש אחר הוא שטיפול לטווח ארוך עלול להביא לפיתוח חסינות של חיידקי הבטן כנגד אנטיביוט זה, אם כי עד כה אין עדויות לכך.


 


5. מתן תוסף של חומצות אמיניות מסועפות (BCAA)- כאמור מחלת כבד מתקדמת מאופיינת על ידי עלייה ברמת חומצות האמינו הארומטיות, וירידה ברמת חומצות האמינו המסועפות כגון ואלין, לאוצין ואיזולאוצין. יש דעה רווחת שהשינוי במטבוליזם של חומצות אמיניות מסייע לחלק מהסיבוכים של אנ”כ, הכוללים גם ירידה משמעותית במאזן התזונתי של הגוף. לכן יש כאלה המאמינים שאספקה לגוף של אלה עם אנ”כ של אותן חומצות אמינו מסועפות שרמתן יורדת במחלה זו יכולה לפצות את הגוף, ולשפר את תסמיני המחלה. בשנת 2006 התפרסמו ב-Journal of Nutrition תוצאות ניסוי קליני ב-820 מטופלים שהצביע על כל שטיפול ארוך טווח ב-BCAA, הביא להפחתת הסיבוכים של שחמת הכבד, ולירידה כללית בכישלון הכבד.


6. Acarbose זו כידוע תרופה מודרנית יחסית לטיפול בסוכרת type 2, והיא נבחנה בחולים סוכרתיים עם שחמת הכבד ואנצפלופתיה בדרגות התחלתיות של I ו-II. אמנם מחקר משנת 2005 הראה שמתן acarbose שיפר את התפקוד האינטלקטואלי והפחית את רמות האמוניה, אך עדיין לא ברור האם שיפורים אלה בדרוג האנצפלופתיה נובעים בחלקם בשל השיפור ברמות הסוכר בגוף, וכן לא ברור האם תרופה זו בטיחותית לשימוש במטופלים שאינם סוכרתיים.


 


7. חיידקים פרוביוטיים-ההיגיון מאחורי השימוש בחיידקים פרוביוטיים באנ”כ, נעוץ בשיקול של ניצול יכולת התסיסה של חיידקים אלה ובכך להפחית את רמת המצע לחיידקי מעיים אחרים, כגון אלה המייצרים אמוניה. בשנת 2008 התפרסמו שני מחקרים בארה”ב ובאירופה, שהראו השפעות מעודדות של שימוש בפרוביוטיקה בטיפול באלה עם אנ”כ בשלבים מוקדמים.


 


פרוגנוזה ישנם מקרים בהם הפרוגנוזה של אנצפלופתיה כבדית הינה טובה יחסית כמו בהרעלת אקאמול (אצטמינופן), הפטיטיס A, הריון (לאחר הלידה). אך קיימים מצבים בהם הפרוגנוזה גרועה מאד, כמו לדוגמה בהפטיטיס B, הפטיטיס אוטואימונית, או נטילת תרופות שהשפיעו ספציפית על החולה. לצורך הערכת הפרוגנוזה פותחו מדדים אחדים, ביניהם – קריטריון KING’s college hospital: החולים מחולקים לפי הסיבה לאנ”כ, ובכל קבוצה כאמור נקבע האם הם צריכים לעבור השתלה כבד או לא.


קריטריון Clichy: לחולים עם הפטיטיס B אם אנצפלופתיה בדרגות 3-4 ורמות פקטור 5 נמוכות.


MELD נוסחא שמגדירה את רמת החומרה של מצב החולה- מתייחסת לרמות קריאטינין, בילירובין ו-INR על מנת להעריך את מצב המחלה.


 


אנצפלופתיה כבדית שמטפלים בה בלא עיכובים היא לרוב מצב הפיך, ולמעשה היא ניתנה לריפוי מוחלט, בייחוד עם הגורם לה ניתן לסילוק. אך במקרים בהם מתפתחת תרדמת חמורה בדרך כלל מהפאטיטיס חריפה, 4 מתוך 5 ימותו בה למרות הטיפול הנמרץ.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים