אנמיה – על ההתנהלות במקרים של אנמיה על רקע חסר בברזל, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

לאחרונה התרבו הפניות והשאלות מצד ציבור
קוראי אתר זה שנסובו סביב נושאים כמו פריטין, טרנספרין, מה המשמעות האמיתית של חסר
ברזל, ומה עושים בנידון.

כדאי אם כן לרענן את התובנות בהקשר של אנמיה הנובעת מחסר ברזל, שכן זהו מצב שכיח
הנוגע לספקטרום גילים רחב.
ראשית כדאי לציין שחסר ברזל יכול להופיע ב-2 צורות: האחת, ואולי הבסיסית מבין
השתיים, מתייחסת לחסר מוחלט של ברזל בגוף, כאשר מאגרי הברזל התרוקנו או שהם נמוכים
באופן משמעותי.
התרחיש השני הוא של מצב בו מאגרי הברזל בגוף תקינים, אלא שיש כאן בעיה תפקודית בכך
שהברזל אינו מגיע למח העצם, מה שכמובן פוגע בתהליך יצירת כדוריות הדם האדומות.
יש מקרים בהם מתקיימות 2 הצורות של חסר ברזל, החסר המוחלט והחסר התפקודי.
יש לציין שהחסר התפקודי של ברזל יכול להתרחש במצבים רבים של דלקת כרונית או חריפה,
ואחד הגורמים המשחק תפקיד מרכזי בהומאוסטאזיס של ברזל הוא החלבון hepcidin, שהוא ווסת מרכזי של משק הברזל בגוף.  

התצוגה הקלינית של חסר ברזל:
במטופלים עם אנמיה על רקע חסר ברזל, יכולים
להופיע תסמינים שחלקם משותפים לסוגי אנמיה אחרים, אך חלקם ספציפיים לחסר ברזל.
חלק מהתסמינים האחרונים שכיחים מאוד: חיוורון העור, העפעפיים והציפורניים מופיע
ב-45% מהמקרים, עייפות כללית ב-44%, כאבי ראש ב-63% מהמקרים, וכן תחושה של קוצר
נשימה. חלק גדול מתסמינים מאוד שכיחים אלה נובע מהעובדה שבאנמיה וחסר בהמוגלובין,
חמצון רקמות הגוף מקופח ותופעה זו הידועה כהיפוקסיה גורמת ישירות לחולשה כללית,
תחושת קוצר נשימה, ועלולה לגרום גם לסחרחורת, נטייה להתעלפויות (רק ב-0.3% מהמקרים),
לקצב לב מוחש (טכיקרדיה) ב-9% מהמקרים, לאוושה (murmur) סיסטולית של הלב ב-10% מהמקרים.
במקרים של חסר ברזל חמור קוצר הנשימה יופיע גם במצבי מנוחה, וכן תיתכן תעוקת חזה (angina pectoris) ואי-יציבות המודינאמית  (ב-2% מהמקרים).

תסמינים נוספים האופייניים לחלק מהמקרים של
חסר ברזל הם עור יבש וחסר גמישות כתוצאה מפגיעה בתאי אפיתל, שיער יבש וניזוק עם
נטייה להתקרחות דיפוזית ומתונה (ב-30% מהמקרים), גלוסיטיס אטרופית, שהיא התנפחות
הלשון תוך איבוד הצבע האדמדם והיעלמות חריצי הלשון הנראית חלקה (ב-27% מהמקרים),
תסמונת הרגליים חסרות המנוחה (ב-24% מהמקרים), ופגיעה בתפקוד הנוירו-קוגניטיבי.
במקרים נדירים תופיע קוילוניכיה (koilonychia)
שהיא התפתחות של ציפורניים דקות ופריכות, בעלות צורה קעורה ככפית, וכן בפחות
מ-0.1%
מהמקרים תופיע תסמונתPlummer-Vinson  בה יש קשיי בליעה (דיספגיה),
כתוצאה מחסימה חלקית של הוושט כתוצאה משגשוג של ממברנות ריריות (מה שידוע כ-oesophageal webs).
הנתונים האפידמיולוגיים לגבי התסמונת האחרונה אינם מדויקים בגלל נדירותה, אך נראה
שהיא מופיע ב-90% מהמקרים דווקא בנשים. 
נתון ראוי לציון הוא שתסמונת זו כרוכה בסיכון מוגבר של קרצינומה של תאי
הקשקש (squamous
cell)
בלוע ובוושט המתרחשת ב-3-15% מהלוקים בתסמונת Plummer-Vinson, ואכן תוספי ברזל הם הטיפול המקובל בה.

התסמינים הקליניים במקרים של אנמיה מחוסר
ברזל, תלויים כמובן בדרגת חוסר זה, בגיל, והתחלואות אחרות מהן סובל האדם.
ישנם מקרים בהם אנמיה זו היא ללא כל תסמינים, והיא מאובחנת רק לאחר בדיקות שגרה
במעבדה של רמות המוגלובין וברזל. כמו כן מתגלה לעתים אנמיה של חוסר ברזל, במהלך
בדיקות מעבדה של מבוגרים מעל גיל 65 שנה הסובלים מדעיכה קוגניטיבית, כפי שהתברר בסקירה
סיסטמתית משנת 2013 של Andro וחב' שהתפרסמה ב-European Journal of Neurology.
באותו הקשר מתברר שחסר ברזל בתינוקות לאחר לידתם כרוך אף הוא בעיכוב בהתפתחות
הנוירו-קוגניטיבית, אך לא בהכרח מתן תוספי ברזל לתינוקות אלה משפר את אי-הסדירות
הקוגניטיבית שלהם בגיל 10 (על פי Congdon
וחב' ב-Journal
of Pediatrics
משנת 2012).
עוד נתון מעניין הוא שמאגרי ברזל נמוכים בגוף היו כרוכים באופן משמעותי בביצועים
ירודים יותר בנערות בתחום הקשב, הזיכרון, הגמישות הקוגניטיבית והתכנון כפי שדווחו Blanton וחב' ב-British Journal of Nutrition משנת 2013.
עוד מטה-אנליזה של Falkingham וחב' ב-Nutrition Journal משנת 2010 הצביעה של הגברה של קשב וריכוז
בילדים, מתבגרים ונשים שקבלו ברזל באופן פומי. Sawada וחב' מצאו עלייה משמעותית בתופעות של רוגז
ועייפות בנשים יפאניות עם חסר ברזל ללא אנמיה, בהשוואה לנשים יפאניות ללא חוסר
ברזל.

האפידמיולוגיה של אנמיה מחוסר ברזל:
בשנת 2010, השכיחות של כלל סוגי האנמיה
בעולם עמדה על 32.9%, כלומר למעלה מ-2.2 מיליארד אנשים לקו בה, ומסתבר שחסר ברזל
היא הסיבה השולטת במקרי האנמיה.
ארגון הבריאות העולמי (WHO) מעט שמרני יותר בהערכתו,
וקובע שבין השנים 1993-2005 השיעור העולמי של לוקים באנמיה על כל צורותיה הוא
24.8% באוכלוסייה הכללית, כאשר בין גברים היא מגיעה ל-12.7%, ובין ילדים בגילים
0-5 שנה, היא מרקיעה עד 47.4%.
לעומת זאת, בין נשים שכיחות האנמיה הגיעה באותן שנים ל-30.2%, ובעת הריון אנמיה
מגיעה עד כדי 41.8%.
כמו כן דווח כך שכמעט רבע (23.9%) מאלה מעל גיל 60 שנה סבל מאנמיה. בין השנים
1995-2011 פחתו שיעורי אנמיה בקרב ילדים עד גיל 5 שנים ב-4-5%, כמו גם בנשים לא
הרות והרות, בגילים שבין 15-49 שנה (Stevens
וחב'  ב-Lancet Global Health משנת 2013).

כאמור בין סוגי האנמיה חוסר ברזל היא הסיבה
המרכזית לתרחיש זה, כאשר בארה"ב שכיחות חסר ברזל מוערך במחקרים שונים בין
4.5-18.0% (על פי Mei וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2011).
יש לציין שארה"ב וקנדה הן אמנם 2 המדינות עם שיעורי האנמיה על בסיס חסר ברזל
הנמוכים ביותר בעולם, בעוד שכצפוי המצב בשאר חלקי העולם חמור בהרבה: במרכז אסיה
חסר זה פוגע ב-64.7% באוכלוסייה, בדרום אסיה החסר בברזל גרם לאנמיה ב-54.8%
מהאוכלוסייה, באמריקה הלטינית החסר מגיע ל-62.3% (על פיKassebaum  וחב'
ב-Blood משנת 2014).
הערכות אלה תואמות מחקרים באירופה בקרב אוכלוסיות בצרפת  Terriere)
וחב' ב-Quarterly
Journal of Medicine
משנת 2013) ובגרמניה (Eisele וחב' ב-Annals of Hematology משנת 2013), שם הערכת שיעורי אנמיה על רקע
חסר ברזל עומדת על כ-20%.

פּתו-פיזיולוגיה של חסר ברזל:
ברזל הוא מרכיב חיוני של המוגלובין
בכדוריות הדם האדומות, אך גם של חלבון השריר מיוגלובין, המכילים ביחד בערך 60% מכלל
הברזל בגופנו. ברזל נחוץ לתפקוד של מספר מנגנונים תאיים, כולל תהליכים אנזימטיים,
סינתזה של DNA, ויצירת אנרגיה
במיטוכונדריה. במבוגרים, הגוף מכיל 3-5 גרם ברזל, כאשר 20-25 מיליגרם מכמות זו
נדרשת מדי יום ליצירת תאי דם אדומים ולמטבוליזם התאי (Steinbicker ו-Muckenthaler ב-Nutrients משנת 2013).
כיוון שכמות הברזל המגיעה מדי יום מהמזון היא מוגבלת (1-2 מיליגרם ליום), אנו
זקוקים למקורות נוספים להומואוסטזיס של ברזל, וזאת עושה הגוף ביעילות על ידי שהוא
ממחזר את הברזל המשתחרר מתאי-דם אדומים ומקרופגים כאשר תאים אלה מזדקנים ומתים.
בערך 1-2 מיליגרם ברזל אובדים מדי יום בנשים בדימום וויסתי, ובשני המינים דרך
הזיעה, התקלפות תאי עור, והפרשתו בצואה.
כיוון שלברזל אין מנגנון המווסת את הפרשתו בשתן, צריכתו מהמזון, ספיגתו במעי,
ותהליכי המחזור שלו חייבים להיות מנוהלים באופן משוכלל ויעיל. 

ברזל מגיע מהמזון ב-2 צורות: ברזל הקשור ל-haem
 (ברזל הֶמי) שהוא הברזל
המגיע מהחי (בשר בקר, עוף ודגים), וברזל שאינו-הֶמי המגיע ממזון צמחי (קטניות,
אגוזים וירקות ירוקי-עלים) או אחר.
חיטה וזרעים שונים המכילים ברזל אינם מקור תזונתי טוב של ברזל כיוון שהם מכילים גם
חומרים קושרי-ברזל המעכבים ספיגתו במעי.
הברזל בצורה ההֶמית שלו הוא ברזל דו-ערכי (ferrous או Fe+2)
(על פי McDermid ו-Lönnerdal ב-Advances in Nutrition משנת 2012).
הברזל הלא-הֶמי הוא ברזל תלת-ערכי (ferric
או Fe+3) מעריכים שהברזל ההֶמי
תורם 10-15% מכלל צריכת הברזל במזון של אוכלוסייה צורכת בשר, אך כיוון שהוא נספג
טוב יותר מהברזל הלא-הֶמי, בסך הכול ניתן להעריך שהוא מהווה למעלה מ-40% מכלל
הברזל הנספג במעי (Hurrell ו-Egli ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2010).

כמות הברזל הכוללת בגופנו נקבעת על ידי
מידת ספיגתו במעי, ובסופה של דרכו בגוף, הוא מופרש ממנו דרך הצואה. כאמור, יעילות
הספיגה של ברזל במעי מוגבלת יחסית בתחום שבין 5-20% מכלל הברזל שבמזון. ניתן
להגביר את ספיגת הברזל הלא-הֶמי בהוספה לתפריט של ויטמין C לתפריט, כיוון שוויטמין זה מגביר את ספיגת הברזל.
ייאמר גם שזרחן וסיבים תזונתיים, מעכבים דווקא את ספיגת הברזל במעי.

שחקן מרכזי בהומאוסטזיס של ברזל בגוף, הוא
הפפטיד hepcidin המופרש על ידי הֶפּאטוציטים
בכבד, ותואר לראשונה רק בשנת 2001 בעכברים עתירי-ברזל בגופם (Pigeon וחב' ב-Journal of Biologhical Chemistry משנת 2001).
פרט לכבד, ישנם סוגי תאים אחרים או איברים המסוגלים לייצר hepcidin. מדובר במקרופאגים, אדיפוציטים, כמו גם הלב
והכליות (Bekri וחב' ב-Gastroenterology משנת 2006, ו-Merle וחב' ב-Endocrinology משנת 2007). בפלזמה, hepcidin קשור לאלבומין ולחלבון הגדול  α2-macroglobulin(על
פי Itkonen וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 2012), וניתן להרחקה דרך הכליות.

תפקידו העיקרי של hepcidin לפקח על ביטויו על פני שטח פני תאים של החלבון
FPN1 הידוע גם כ-ferroprtin וגם כ-iron-regulated transporter1, שהוא חלבון
טרנס-ממברנאלי האחראי טרנספורט של ברזל מתוך תאים אל מחוץ לתאים.
כאשר hepcidin נקשר ל-ferroportin
החלבון האחרון מוחדר אל תוך ציטופלזמת התא, ושם הוא נהרס בתוך
הליזוזומים כיוון ש-ferroportin
הוא החלבון היחיד הידוע כחלבון המסוגל ל"ייצא" ברזל אל מחוץ תאים, ברגע
שהוא נהרס תאים כמו מקרופאגים, הפאטוציטים או אנטרוציטים במעי, אינם מסוגלים יותר
ל"ייצא" ברזל מתוכם, הוא מופקע למעשה בתוך התאים.

ביטוי גבוה של hepcidin מפחית אם כך את רמת הברזל בפלזמה, ואילו
ביטוי נמוך שלו מגביר ריכוזי ברזל בפלזמה. הביטוי של hepcidin מוגבר על ידי משוב בו ריכוזי ברזל בפלזמה
ובכבד גבוהים, על ידי מצבי דלקת ועל ידי פעילות גופנית נמרצת (Peeling וחב' ב-PLoS One משנת 2014).
לעומת זאת ביטוי hepcidin מופחת על ידי חסר ברזל,
אריתרופּויאזיס, מצבי היפוקסיה, ואיתותים אנדוקריניים של טסטוסטרון, אסטרוגן,
וגורמי גדילה. בשנת 2014 התגלה הורמון חדש בשם erythroferron, המיוצר על ידי אריתרובלסטים (תאי דם אדומים
בשלבי התהוות), בתגובה לאריתרופויאטין, ופעולת erythroferron היא לדכא את פעולת hepcidin בשעת האריתרופויאזיס  (Kautz וחב' ב-Nature Genetics משנת 2014). 

נמשיך ונדון בנושא אנמיה מחסר ברזל במאמר
ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.