אנמיה – על ההתנהלות במקרים של אנמיה על רקע חסר בברזל, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     
לקריאת חלק א' לחץ כאן

התנהלות במקרי חסר חריף או כרוני של ברזל:
ישנן 2 גישות לנהוג בחסר ברזל: הגישה
המניעתית המכוונת לאוכלוסייה הנמצאת בסיכון והגישה הטיפולית הפעילה של מתן ברזל
במקרים מוכחים של אנמיה מחסר ברזל.
ברמה הגלובאלית, קיימת כמובן הגישה לעודד צריכת מזון עתיר בברזל כאיברים פנימיים
של בקר, דגים, ועופות, כמו גם מזון שאינו מהחי כקטניות וירקות ירוקי עלים כפי שממליץ
ה-WHO.
ניתן להגביר את זמינות הברזל בשימוש בתכשירים המעודדים ספיגת-ברזל כולל ויטמין C.
יש לנסות ולהפחית צריכת מעכבי ספיגת ברזל כמו סידן, פיטאטים המצויים בדגנים,
טאנינים המצויים בתה ובקפה. תה יכול להפחית ספיגת ברזל עד 90% (על פי Hurrell וחב' ב-British Journal of Nutrition משנת 1999).
דרך מניעתית אחרת היא לנסות ולחסל את תולעי המעי (Gulani וחב' ב-British Medical Journal משנת 2007).

דרך נוספת היא על ידי העשרת מזון בברזל, ובמיוחד מזון הנצרך באופן
ניכר: בפיליפינים מעשירים אורז בברזל, בצ'ילה מעשירים לחם בברזל ואילו בוונצואלה
מעשירים בו קמח.
תינוקות בגיל שמעל 6 חודשים ולאחר שנגמלו מהנקה, הם זקוקים למקור נוסף של ברזל כדי
לשמור על רמתו התקינה במזון.
WHO
ממליץ לתת לתינוקות בגיל שבין 6 חודשים עד שנתיים העשרה יומית של
12.5 מיליגרם ברזל, בתכשיר ferrous fumarate.
מטה-אנליזה משנת 2013 של De-Regil
וחב' ב-Evidence
Based Child Health,
מצאה שהעשרת מזון בברזל הפחיתה מקרי אנמיה ב-31% ואת המקרים של חסר ברזל ב-51%
בהשוואה לתינוקות מתחת גיל שנתיים מטופלי פלצבו.

אספקת ברזל:
בשנת 2011 WHO  המליץ על מתן יומי של 60 מיליגרם ברזל אלמנטלי,
למניעה של חסר בנערות שנכנסו לשלב המחזור החודשי ובנשים בשלב הפוריות שלהן שכיחות
אנמיה של 20% (Fernandez-Gaxiola ו-De Regil ב-Cochrane database Systemic Review משנת 2011).
המלצות דומות ניתנו לגבי ילדים מתחת לגיל 5 שנים, של מתן ברזל במינון יומי של 2
מיליגרם לכל ק"ג משקל גוף, ואילו לילדים בגילים 5-12 שנה עם מינון יומי של 30
מיליגרם. למתן משלים של ברזל למטרות טיפוליות ישנם מספר תכשירים זמינים דוגמת
ferrous sulphate, ferrous gluconate, ו-ferrous fumarate, כאשר אין לתכשיר אחד יתרון מובהק על
האחרים. 
המינון המקובל הוא 325 מיליגרם התואם ל- 65מיליגרם ברזל אלמנטאלי, 3 פעמים ביום.
אך גם מינון של 200 מיליגרם פעמיים ביום יעיל באותה מידה עם פחות תופעות לוואי. את
ה-ferrous sulphate יש ליטול בין ארוחות,
והמטופלים צריכים להימנע מצריכת מעכבי ספיגת ברזל בעת הטיפול המשלים.
אין צורך ליטול ויטמין C עם הטיפול בתוספי ברזל,
שכן הגברת הספיגה של ברזל הניתן במינונים כפי שצוינו, עלולה לגרום לתופעות לוואי
כמו תחושת אי-נוחות ברום הבטן, בחילה, שלשולים, או עצירות. 

מטה-אנליזה של Moore וחב' שהופיעה ב-BMC Blood Discord משנת 2011, מראה ש-32% מהמטופלים
בנטילה פומית של תכירי ברזל, או כאלה המקבלים אותו בעירוי ורידי של ferric carboxymaltose, סובלים מתופעות לוואי.
מחקרים אחרים מצביעים על עד 70% מהמטופלים עם תוספי ברזל עם תופעות לוואי (Kruske וחב' ב-Journal of Pediatric & Child Health משנת 1999, ו-Cancelo-Hidalgo וחב' ב- Current Medical Research Opinion משנת 2013).

אם תופעות הלוואי בלתי נסבלות, ניתן לקחת את תוספי הברזל עם הארוחות
אלא שאז תקטן ספיגת הברזל ב-40%.
באופן חלופי, ניתן לקחת ברזל במינונים קטנים יותר בין ארוחות או לפני השינה, או
שניתן להחליף ferrous
sulphate
ב-325 מיליגרם של ferrous
gluconate,
המכיל רק 35 מיליגרם של ברזל אלמנטאלי. כתוצאה מטיפולים אלה ספירת הרטיקולוציטים
אמורה לעלות תוך 4 ימים מתחילת הטיפולים, ולהגיע לשיאה תוך 7-20 יום.
רמת המוגלובין מתחילה לעלות בשבוע הטיפולים השני. היסטורית, שיפור של 2
גרם/ד"ל ברמת המוגלובין, נחשבה תגובה ראויה לטיפול בתוספי ברזל. כיוון שגם
ריכוזי פריטין בנסיוב, וכן רמת Zn protoporphyrin נמצאים
במתאם טוב עם רמת המוגלובין, גם הם יכולים לשמש סמנים ליעילות הטיפול (Lin וחב' ב-British Journal of Nutrition משנת 2008). ברזל פומי
יכול להילקח משך 3 חודשים אפילו לאחר שחסר הברזל תוקן, וזאת על מנת להשלים את
מאגריו.  

אם המטופלים אינם מגיבים לטיפולים אלה, יש לאשש את אבחון האנמיה מחסר
ברזל, וייתכן שמדובר בספיגה לקויה בעיקר במקרים של צליאק, בניתוחי קטיעת חלקי
מעי, או בהדבקות עם הליקובקטר פילורי.
ניתן לבחון את האפשרות של ספיגה לקויה על ידי מתן פומי של תכשיר ferrous sulphate נוזלי (50-60 מיליגרם ברזל), ומדידת רמת
ברזל בנסיוב 1-2 שעות לאחר מכן. רמת ברזל בנסיוב של 100 מיקרוגרם/ד"ל
מצביע על ספיגה לקויה. מטה-אנליזה של Zhang
ב-China Medical
Journal
משנת 2012, מצאה שהכחדת הליקובטקר פילורי החישה את השיפור ברמות פריטין, אם כי
יתרון זה לא שרד מעבר ל-3 חודשים מאז הכחדת החיידק.

נבדקה גם האפשרות של שימוש בכֶלאטים (Chelates) או חומרים קושרי ברזל כמו inulin שהוא פולימר טבעי של פרוקטוזה, לבחון האם
הדבר ישפר את ספיגת הברזל במעי (Pitarresi
וחב' ב-European
Journal of Pharmacology & Biopharmacology
משנת 2008). נבדקו גם תכשירים נוספים לשיפור ספיגת הברזל, כגון Fe-bisglycinate או ברזל כלוא בליפוזומים (Pisani וחב' ב-Nephrol Dialysis & Transplantation משנת 2015).

במקרים של בעיות ספיגת ברזל במעי או כאשר הנטילה הפומית של תכשירי
הברזל אינה נסבלת או בלתי-יעילה, ניתן ברזל בעירוי לווריד.
ישנם 6 תכשירים של ברזל במתן עירוי והם: ,Fe-sucrose ferric gluconate ,ferric
carboxymaltose ,Fe-isomaltoside-1000 ,ferumoxytol ו-iron dextran. תכשירים אלה מכילים "גרעין" של
מלח ברזל, המצופה על ידי מעטפה סוכרית. החומר מעובד על ידי המערכת
הרטיקולו-אנדותליאלית, וברזל משתחרר אז מהקומפלקס ואו שהוא נאגר בפריטין או שהוא
מיוצא לפלזמה על ידי ferroportin ונקשר לטרנספרין.
הקינטיקה של השתחררות הברזל מהתכשירים המוזכרים משתנה בהתאם לאופי התכשיר, ואכן
ברזל קשור חזק ביותר ל-dextran וקשור בצורה הרופפת ביותר
ל-gluconate. בהתאם, ברזל-דקסטרן יכול
להינתן בכמויות של 1 גרם או יותר, ואילו המינון המרבי של ברזל גלוקונאט שיכול
להינתן למנה אחת הוא 125 מיליגרם.    

מתן ברזל תוך-ורידי משלים את מאגריו באופן יעיל יותר מאשר מתן ברזל
פומי לנשים לאחר הלידה (Van Wyck וחב' ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2007), והוא יעיל יותר ממתן פומי
במפגעים כגון מחלות מעיים דלקתיות (Kulnigg
וחב' ב-American
Journal of Gastroenterology
משנת 2008) ובמחלת כליות כרונית (Albaramki
וחב' ב-Cochrane
Database Systematic Review
משנת 2012). במחקר FERGIcor שערכו Evstatiev וחב' ואשר פורסם ב-2011 ב-Gastroenterology, השתתפו 485 מטופלים עם מחלת מעי דלקתית
ואנמיה מחסר ברזל. היה זה מחקר רב-מוסדי, מבוקר, אקראי בו השוו יעילות של ferric carboxymaltose לזו של iron sucrose. המחקר הראה שעלייה ברמת המוגלובין של 2
גרם/ד"ל,  הושגה ב-65.8% מהמטופלים עם  ferric carboxymaltose וב-53.6% מבין
המטופלים עם iron
sucrose. 

בשנת 2014 פורסמו המלצות על ההתנהלות ומניעת תגובות של רגישות-יתר
למתן ברזל על כל צורותיו בעירוי ורידי (Rampton וחב' ב-Hematologica).
קיים חשש שמא מתן ברזל תוך-ורידי יגביר ב-33% את העקה החמצונית ואת החשיפה
לזיהומים בהשוואה למתן פומי של ברזל או לעירוי של תוספים שאינם כוללים ברזל (Litton וחב' ב-British Medical   Journal משנת 2013).  

כיוון שמתן ברזל באופן פומי עלול לגרום לתופעות לוואי במערכת העיכול,
נמצאות פורמולציות חדשות בשלבי פיתוח מתקדמים.
בניסוי עם מטופלים עם מחלות מעי דלקתיות, ואנמיה מחסר ברזל, נמצא ש-ferric maltose יעיל יותר מאשר פלצבו בהגברת רמת המוגלובין
12 שבועות מתחילת הטיפול עם תופעות לוואי דומות (Gasche וחב' ב-Inflammation Bowel Disease משנת 2015). יצירת hepcidin מפחיתה אמנם אנמיה מחסר ברזל, אך מגבירה
מצבים דלקתיים.
Hepcidin יכול לשמש כדי להבדיל בין אנמיה מחסר ברזל
לאנמיה ממחלה כרונית. כיוון שמדידת hepcidin
יקרה ואינה זמינה בשגרת המעבדות, הוצע בשנת 2008 ב-Blood Cells  Molecular Disease על ידי Kemna וחב' אלגוריתם לנבא את ריכוזי hepcidin: % הרוויון של טרנספרין מינוס sTfR (מיליגרם/ליטר) פלוס C-reactive protein (מיליגרם/ליטר).

כמו-כן hepcidin עצמו יכול לשמש יעד
טיפולי. דיכוי יצירת חלבון זה עשוי כאמור למנוע את כליאת ברזל בתוך תאי המערכת
הרטיקולו-אנדותליאלית. גישות פרמאקולוגיות שונות נוסו המכוונות כנגד שלבים
רגולטוריים שונים, לווסת את יצירת hepcidin. 

גישות אלה כוללות שימוש בנוגדנים, ב-anticalins
וב-aptamers, המעכבים את המסלולים
המטבוליים BMP/SMAD  ו-IL6/STAT3 הרלוונטיים ליצירה של hepcidin, או שהם משמשים כמייצבים של ferroportin, החלבון המייצא ברזל מתאים לפלזמה (Poli וחב' ב-Front Pharmacology משנת 2014). 
דרך מעניינת לדכא את פעילות hepcidin
תוארה על ידי Bacchetta וחב' ב-Journal of American Society of Nephrology בשנת 2014: חוקרים אלה
במחקר Pilot מצאו שמתן ויטמין D הפחית ב-34% את הריכוזים hepcidin בפלזמה. באותו הקשר ראוי להזכיר מחקר עדכני
נוסף של Van Eijk וחב' תוך שימוש ב-lexaptepid  שהוא L-oligoribonucleotide שפעולתו כנוגדן כנגד
hepcidin, ובכך לנסות להגביר ריכוזי ברזל בדם.  

לסיכום, אנמיה כתוצאה מחסר ברזל היא תרחיש שכיח שמשמעותו הקלינית
עלולה להיות לעתים מרחיקת לכת.
הבירור המוקפד והמבדיל בינו לבין סוגי אנמיה אחרים בהחלט חשוב, וכאשר התברר ככזה,
הטיפולים המונעים והתרופתיים חיוניים ביותר.   

מסלול זרימה של פעולות בהתנהלות עם אנמיה מחסר ברזל.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.